protetina tor

Prévia do material em texto

Lucas Matheus Aleixo RA: 133685
Introdução 
O alvo mecanicista da rapamicina ( mTOR ), também conhecido como alvo da rapamicina em mamíferos e proteína 1 associada à proteína 12-rapamicina da proteína FK506 (FRAP1), é uma quinase que em humanos é codificada pelo gene MTOR .  
 mTOR é um membro da família quinase relacionada à fosfatidilinositol 3-quinase das proteínas quinases . A mTOR liga-se a outras proteínas e serve como um componente central de dois complexos proteicos distintos , o complexo mTOR 1 e o complexo mTOR 2 , que regulam diferentes processos celulares. Em particular, como um componente central de ambos os complexos, a mTOR funciona como uma proteína quinase serina / treonina que regula o crescimento celular , proliferação celular , motilidade celular, sobrevivência celular, síntese de proteínas , autofagia e transcrição .  Como componente principal do mTORC2, o mTOR também funciona como uma proteína quinase da tirosina.que promove a ativação de receptores de insulina e receptores do fator 1 de crescimento semelhante à insulina . O mTORC2 também foi implicado no controle e manutenção do citoesqueleto de actina.
O mTOR integra o input das vias upstream , incluindo insulina , fatores de crescimento (como IGF-1 e IGF-2 ) e aminoácidos .  A mTOR também sente os níveis de energia, oxigênio e nutrientes celulares.  A via mTOR é um regulador central do metabolismo e fisiologia dos mamíferos, com papéis importantes na função dos tecidos, incluindo fígado, músculo, tecido adiposo branco e marrom, e no cérebro, e é desregulado em doenças humanas, como como diabetes , obesidade , depressão e certos tipos de câncer .A rapamicina inibe a mTOR associando-se ao seu receptor intracelular FKBP12 . Ocomplexo FKBP12 - rapamicina liga-se diretamente ao domínio de ligação de FKBP12-Rapamicina (FRB) de mTOR, inibindo sua atividade.  
 
Descoberta da mTOR 
 O estudo da TOR teve origem na década de 1960 com uma expedição à Ilha de Páscoa (conhecida pelos habitantes da ilha como Rapa Nui ), com o objetivo de identificar produtos naturais de plantas e solo com potencial terapêutico possível. Em 1972, Suren Sehgal identificou uma pequena molécula, de uma bactéria do solo Streptomyces hygroscopicus, que ele purificou e inicialmente relatou possuir atividade antifúngica potente. Ele apropriadamente nomeou rapamicina, observando sua fonte original e atividade (Sehgal et al., 1975). No entanto, os testes iniciais revelaram que a rapamicina também tinha uma potente atividade anticancerosa imunossupressora e citostática. Infelizmente, a rapamicina não recebeu inicialmente um interesse significativo da indústria farmacêutica até os anos 80, quando a Wyeth-Ayerst apoiou os esforços da Sehgal para investigar melhor o efeito da rapamicina no sistema imunológico. Isso levou à aprovação do FDA como imunossupressor após o transplante renal. No entanto, antes da aprovação do FDA, a rapamicina funcionou completamente desconhecida. 
A descoberta de TOR e mTOR resultou de estudos independentes do produto natural rapamicina por Joseph Heitman, Rao Movva e Michael N. Hall, e por Stuart L. Schreiber , David M. Sabatini e Robert T. Abraham. Em 1993, George Livi e Michael N. Hall clonaram, de forma independente, genes que mediam a toxicidade da rapamicina em fungos, conhecidos como genes TOR / DRR. No entanto, o alvo molecular do complexo FKBP12-rapamicina em mamíferos não era conhecido. Em 1994, Stuart L. Schreiber e David M. Sabatinie Robert T. Abraham, independentemente, descobriram uma proteína que interage diretamente com a FKBP12-rapamicina, que ficou conhecida como mTOR devido à sua homologia com os genes TOR / DRR da levedura.  
A rapamicina interrompe a atividade fúngica na fase G1 do ciclo celular. Nos mamíferos, ele suprime o sistema imunitário por bloqueio da fase G1 para a transição de fase S em T-linfócitos . Assim, é usado como imunossupressor após o transplante de órgãos. O interesse pela rapamicina foi renovado após a descoberta do produto natural imunossupressor estruturalmente relacionado FK506 em 1987. Em 1989-90, determinou-se que o FK506 e a rapamicina inibem as vias de sinalização dos receptores de células T (TCR) e receptores de IL-2 , respectivamente. Os dois produtos naturais foram utilizados para descobrir as proteínas de ligação a FK506 e rapamicina, incluindo FKBP12, e para fornecer evidências de que FKBP12-FK506 e FKBP12-rapamicina podem agir através de mecanismos de ganho de função que visam distintas funções celulares. Essas investigações incluíram estudos importantes de Francis Dumont e Nolan Sigal, da Merck, que contribuíram para mostrar que o FK506 e a rapamicina se comportam como antagonistas recíprocos.  Esses estudos implicaram a FKBP12 como possível alvo da rapamicina, mas sugeriram que o complexo poderia interagir com outro elemento da cascata mecanicista.  
Em 1991, a calcineurina foi identificada como alvo do FKBP12-FK506.  O da FKBP12-rapamicina permaneceu misterioso até que estudos genéticos e moleculares em leveduras estabeleceram FKBP12 como alvo da rapamicina, e implicaram TOR1 e TOR2 como alvos da FKBP12-rapamicina em 1991 e 1993,  seguido por estudos em 1994, quando vários grupos, trabalhando independentemente, descobriram a mTOR quinase como seu alvo direto em tecidos de mamíferos.  A análise de sequência de mTOR revelou que ela é o ortólogo direto de proteínas codificadas pelo alvo de levedura dos genes rapamicina 1 e 2 (TOR1 e TOR2 ), que Joseph Heitman, Rao Movva e Michael N. corredoridentificaram em agosto de 1991 e maio de 1993. Independentemente, George Livi e colegas relataram mais tarde os mesmos genes, que eles chamaram de resistência à rapamicina dominante 1 e 2 (DRR1 e DRR2) , em estudos publicados em outubro de 1993. 
A proteína agora chamada mTOR foi originalmente denominada FRAP por Stuart L. Schreiber e RAFT1 por David M. Sabatini; FRAP1 foi usado como seu símbolo oficial em humanos. Por causa desses nomes diferentes, mTOR, que foram usados pela primeira vez por Robert T. Abraham,  foi cada vez mais adotado pela comunidade de cientistas trabalhando na via mTOR para se referir à proteína e em homenagem à descoberta original da proteína TOR em levedura que foi nomeada TOR, o alvo da rapamicina, por Joe Heitman, Rao Movva e Mike. Corredor. A TOR foi originalmente descoberta no Biozentrum e na Sandoz Pharmaceuticals em 1991 na Basileia, Suíça, e o nome TOR presta ainda mais atenção a esta descoberta, já que TOR significa porta ou portão em alemão, e a cidade de Basel foi cercada por uma parede pontuada portões para a cidade, incluindo o icônico Spalentor. Da mesma forma, com as descobertas subseqüentes, o TOR do peixe-zebra foi denominado zTOR, o TOR da Arabidopsis thaliana foi denominado AtTOR e o TOR da Drosophila foi denominado dTOR. Em 2009, o nome do gene FRAP1 foi oficialmente alterado pelo Comitê de Nomenclatura Genética HUGO (HGNC) para mTOR, que representa o alvo mecanicista da rapamicina. 
A descoberta do TOR e a subsequente identificação de mTOR abriram as portas para o estudo molecular e fisiológico do que hoje é chamado de via mTOR e teve um efeito catalítico no crescimento do campo da biologia química, onde pequenas moléculas são usadas como sondas de biologia. 
A mTOR
mTOR é uma proteína quínase evolutivamente conservada que fosforila o sítio serina/treonina de seus alvos e tem sua ação inibida por rapamicina, um macrolídeo proveniente de uma bactéria chamada Streptomyces hygroscopicus A extremidade C terminal de mTOR contém um domínio quínase catalítico que por sua vez contém pequenas regiões que são locais de fosforegulação chamados domínios regulatórios negativos (NRD) ou domínios repressores. (Xiangyu, 2009). No interior destas regiões, a fosforilação da treonina 2446, serina 2448 e serina 2481 estão vinculadas a altos níveis de atividade de mTOR (Jacinto, 2008). Próximo a este domínio está o domínio de ligação a rapamicina de FKBP12 (FRB), que é onde se dá a interação inibitória entre rapamicina e mTOR, em que a ligaçãode rapamicina à proteína de ligação FK506 (FKBP12) interrompe a interação chave para o funcionamento de mTOR, que controla a tradução pela formação de um complexo sinalizador (Guertin e Sabatini, 2005).
A proteína mTOR é formada de dois complexos protéicos denominados complexo 1 da mTOR (mTORC1) e complexo 2 da mTOR (mTORC2). O mTORC1 modula a tradução em resposta a nutrientes, hormônios e fatores de crescimento e é composto pela proteína regulatória associada a TOR (Raptor), pela Proteína GTPase subunidade β (mLST8) e pela Proteína de interação que contém o domínio mTOR (Deptor) (Hoeffer e Klann, 2010). Alguns componentes de mTORC1 também estão presentes em mTORC2, como mLST8 e Deptor. Outras proteínas como a proteína associada a TOR insensível a rapamicina (Rictor), proteína de interação da proteína quínase de mamíferos ativada por estresse (mSIN1) e a proteína rica em prolina (Protor) são encontradas apenas em mTORC2 (Frias et al. 2006).
Os complexos mTORC1 e mTORC2 fosforilam substratos diferentes e regulam funções celulares distintas. mTORC2 fosforila AKT, SGK1 e PKC (membros da família de proteínas quínase AGC), as quais controlam a sobrevivência celular e a organização do citoesqueleto (Garcia Martinez et al. 2008). Por outro lado, mTORC1 estimula o crescimento e proliferação celular pelo aumento da fase de iniciação da tradução, e isto é mediado por dois alvos: a proteína de ligação a eIF4E e a S6 quínase (Hay e Sonenberg, 2004).
Acredita-se que S6k controla a tradução pela modulação de seus alvos: fator de iniciação eucariótico 4B (eIF4B) e proteína de morte celular programada 4 (PDCD4) (Ma e Blenis, 2009). A família das 4E-BPs é formada por moléculas repressoras da tradução que incluem: 4E-BP1, 4E-BP2 e 4E-BP3. Essas proteínas suprimem a tradução de um conjunto de transcritos chamados " mRNAs sensíveis a eIF4E " por competir com o fator de iniciação eucariótico 4G (eIF4G) pela ligação a fator de iniciação eucariótico 4E (eIF4E), e assim, evitam a formação do complexo de iniciação eIF4F (Woo et al. 2007).
Devido a complexidade da 5`UTRs, mRNAs sensíveis a eIF4E são traduzidos com menos eficiência que outros. Quando ativado, mTORC1 fosforila os sítios treonina 37 e treonina 46 de 4E-BP1, o que por sua vez atua como um evento iniciador, essencial para a fosforilação dos sítios serina 65 e treonina 70, que levam a liberação de eIF4E e subsequente formação do complexo eIF4E. mTORC1 também modula indiretamente a síntese de proteínas pela ativação de TIF-IA e consequente estimulação da transcrição do RNA ribossomal e biogênese ribossomal (Mayer et al. 2004), bem como pela fosforilação de eIF4G (Raught et al. 2000). A proteína mTOR é ativada pela ativação do receptor N- metil-D-aspartato (NMDA-R) por glutamato; receptor do ácido amino 3-hidroxi-5- metil-4-isoxalatopropionico (AMPA-R) por glutamato; receptor Tirosina quinase (TrK) pelo fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e receptores glutamatérgicos metabolotrópicos (mGluRs) (Slipczuk et al. 2009). Todos estes receptores são importantes para indução e persistência de LTP e LTD e mTOR atua como um alvo destes receptores e algumas vias de sinalização como quinase dependente de fosfoinositideo 1 (PDK1), quinase fosfatidilinositol 3 (PI3K), Akt e proteína do complexo tuberose esclerose 1 e 2 (Tsc1/2) (Banko et al. 2005; Slipczuk et al. 2009).
VIA DE SINALIZAÇÃO DE mTOR E MEMÓRIA
A primeira evidencia que relacionou a via de sinalização de mTOR a plasticidade sináptica surgiu de estudos usando rapamicina em Aplysia californica (Casidio et al. 1999; Khan et al. 2001). Além de atuar na fase de iniciação da tradução, a rapamicina também bloqueia a fosforilação do fator de elongação eucariótico 2 (eEF2) na fase de elongação inibindo facilitação de longa duração (LTF) (Carroll et al. 2004). Através destes primeiros achados, percebeu-se que esta via de sinalização é essencial para formação de alterações duradouras na plasticidade sináptica em invertebrados. Tang e colaboradores (2002) demonstraram pela primeira vez que a inibição de mTOR por rapamicina bloqueia LTP em cultura de células hipocampais, argumentando que mTOR estaria envolvida com a maquinaria de tradução (Tang et al. 2002).
Em neurônios, a rapamicina bloqueia a expressão de componentes chave para a maquinaria da tradução, como 4E-BP e eIF4E, e mTOR regula a síntese de diversas proteínas envolvidas na plasticidade sináptica e formação da memória, incluindo Arc, CaMKII e Homer2 (Dash et al. 2006). Muitas dessas proteínas são sintetizadas localmente nos dendritos pela ativação da via de mTOR, sugerindo que a rapamicina tenha um efeito seletivo na tradução nos dendritos (Tang et al. 2002). De fato, foi reportado que LTP induzida por estimulo tetânico em dendritos da região CA1 do hipocampo, pode ser bloqueado por rapamicina. Adicionalmente, a ativação de NMDA leva a plasticidade sináptica dependente de síntese protéica através da ativação da via de mTOR nos dendritos na região CA1 do hipocampo dorsal (Tang et al. 2002). Estudos sugerem que por este mecanismo mTOR está envolvida na formação da memória de longa duração, uma vez que a rapamicina bloqueia parcialmente LTM (Blundell et al. 2008).
Camundongos knockout sem o regulador negativo de mTOR, TSC2 ou os alvos de mTOR, S6K e 4E-BP apresentam plasticidade sináptica alterada e déficit de memória (Banko et al. 2005). Contudo, mesmo com alguns resultados sólidos e bem estruturados acerca do papel de mTOR na formação da memória (Blundell et al. 2008; Gafford et al. 2011), ainda existem resultados controversos. Por exemplo, somente com a administração de uma dose alta de rapamicina (150mg/kg) é possível prejudicar a memória de longa duração contextual em camundongos. Além disso, evidencias recentes sugerem que rapamicina não bloqueia L-LTP no giro dentadoe a tradução também pode ser mantida mesmo na presença de rapamicina (Ma e Blenis, 2009). Os fenótipos gerados em camundongos knockout com a ausência de TSC2, FKBP12 são contraditórios em relação a plasticidade neural e memória (Hoeffer et al. 2008). Por fim, camundongos sem S6K exibem L-LTP, o que sugere que S6K não controla a tradução mediada por mTOR, necessária para que haja L-LTP. (Antion et al. 2008). Mesmo que camundongos sem 4E- BP2, outro alvo de mTOR, apresentem déficit na formação da memória de longa duração, foi visto que mTORC1 é incapaz de fosforilar 4E-BP2 em cérebro de adultos (Bidinosti et al. 2010). Este fato sugere que a síntese de proteínas controlada por mTORC1 no cérebro não dependa de 4E-BP2 (Stoica et al. 2010).
mTOR é ativada por uma grande variedade de sinais sinápticos e leva a alterações dependentes de tradução na força sináptica e LTM. mTORC1 funciona com um grande integrador de sinais sinápticos regulando a tradução. Em humanos, o único estudo que realizado até o presente momento mostrou que o bloqueio de mTORC1 melhora a cognição (Lang et al. 2009). Esses resultados mostram que o papel de mTOR na consolidação da memória está longe de ser completamente esclarecido. Dado que a via de sinalização de mTOR está envolvida em varias doenças neurodegenerativas (Bishop, 2010) e sua inibição está relacionada com o aumento da longevidade (Harrison et al. 2009), é crucial que a participação de mTOR na consolidação e reconsolidação da memória seja elucidada.
Já foi mostrado que mTOR na região CA1 do hipocampo dorsal participa da consolidação da tarefa de esquiva inibitória em ratos (Bekinschtein et al 2007) e na consolidação e reconsolidação de reconhecimento de objetos (Myskiw et al. 2008). Foi sugerido recentemente que mTOR hipocampal também desempenha um papel na reconsolidação de medo condicionado em ratos . Da mesma forma, já foi mostrado que mTOR na amígdala basolateral está envolvida na consolidação da tarefa de cued fear conditioning e contextual fear conditioning (Parsons et al. 2006a) e que a infusão de rapamicina sistêmica em camundongos prejudica a reconsolidação desta segunda tarefa (Blundell et al. 2008). Contudo, o papel de mTOR amigdalar naconsolidação e reconsolidação da tarefa de esquiva inibitória e reconhecimento de objetos ainda não foi reportado.
Na tarefa de EI, existem dois componentes principais, o aversivo, representado pelo choque, que requer a participação da amígdala e o componente contextual, representado pela caixa de esquiva inibitória, que requer a participação do hipocampo (Roesler et al. 2003b). Por outro lado, na tarefa de RO, o componente aversivo é mais discreto, contudo, a exposição do animal a um contexto ou objeto novo gera um certo grau de estresse (Roozendaal et al. 2008). Por causa disso, a amígdala modula a consolidação desta memória (Roozendaal et al. 2008), enquanto o hipocampo está associado a noção espacial e ao contexto.
Câncer
A ativação excessiva da sinalização de mTOR contribui significativamente para o início e desenvolvimento de tumores, e a atividade da mTOR mostrou-se desregulada em muitos tipos de câncer, incluindo mama, próstata, pulmão, melanoma, bexiga, cérebro e carcinomas renais.  Os motivos para ativação constitutiva são vários. Entre os mais comuns estão as mutações no gene PTEN supressor de tumor . A fosfatase PTEN afeta negativamente a sinalização mTOR através da interferência no efeito da PI3K , um efetor a montante da mTOR. Além disso, a atividade da mTOR é desregulada em muitos cânceres como resultado do aumento da atividade da PI3K ou da Akt .  Da mesma forma, a superexpressão de efetores de mTOR a jusante 4E-BP1, S6K e eIF4E leva a um mau prognóstico do câncer.  Além disso, mutações em proteínas TSC que inibem a atividade de mTOR podem levar a uma condição denominada complexo de esclerose tuberosa , que apresenta lesões benignas e aumenta o risco de carcinoma de células renais .  
O aumento da atividade de mTOR foi mostrado para impulsionar a progressão do ciclo celular e aumentar a proliferação celular principalmente graças ao seu efeito na síntese de proteínas. Além disso, o mTOR ativo suporta o crescimento do tumor indiretamente, inibindo a autofagia . [ Funções de mTOR constitutivamente ativadas no suprimento de células de carcinoma com oxigênio e nutrientes, aumentando a tradução de HIF1A e apoiando a angiogênese .  O mTOR também ajuda em outra adaptação metabólica de células cancerosas para suportar sua taxa de crescimento aumentada - ativação do metabolismo glicolítico . Akt2 , um substrato de mTOR, especificamente de mTORC2, regula positivamente a expressão da enzima glicolítica PKM2 , contribuindo assim para o efeito de Warburg .  
Síntese proteica e crescimento celular 
A ativação de mTORC1 é necessária para a síntese de proteína muscular miofibrilar e hipertrofia do músculo esquelético em humanos em resposta tanto ao exercício físico quanto à ingestão de certos aminoácidos ou derivados de aminoácidos.  A inativação persistente da sinalização de mTORC1 no músculo esquelético facilita a perda de massa e força muscular durante a perda muscular na velhice, caquexia do câncer e atrofia muscular causada pela inatividade física .  A ativação de mTORC2 parece mediar o crescimento de neuritos em camundongos diferenciadoscélulas neuro2a .  A ativação intermitente do mTOR nos neurônios pré-frontais pelo β-hidroxi β-metilbutirato inibe o declínio cognitivo relacionado à idade associado à poda dendrítica em animais, o que também é um fenômeno observado em humanos.  
Lesão lisossomal inibe mTOR e induz a autofagia 
O mTOR C1 ativo é posicionado nos lisossomos . A mTOR é inibida  quando a membrana lisossomal é danificada por vários agentes exógenos ou endógenos, como bactérias invasoras , produtos químicos permeáveis ​​à membrana produzindo produtos osmoticamente ativos (esse tipo de lesão pode ser modelado usando precursores dipeptídicos permeáveis ​​à membrana que polimerizam nos lisossomos) , amilóides agregados de proteína (ver acima secção sobre a doença de Alzheimer ) e orgânicos ou inorgânicos citoplasmáticos inclusões incluindo urato cristais e sílica cristalina .  O processo de inativação de mTOR após lisossômica / endomembrana é mediado pelo complexo proteico denominado GALTOR. [121] No coração de GALTOR  está a galectina-8 , um membro da superfamília de ligação β-galactósida de lectinas citosólicas denominada galectinas , que reconhece a lesão da membrana lisossomal por ligação aos glicanos expostos no lado lumenal da endomembrana delimitadora. Após danos na membrana, a galectina-8 , que normalmente se associa à mTOR sob condições homeostáticas, não interage mais com mTOR, mas agora se liga a SLC38A9 , RRAGA / RRAGB e LAMTOR1, Inibindo Ragulator (complexo LAMTOR1-5) de troca de nucleótidos de guanina função-  TdR é um regulador negativo de autofagia em geral, melhor estudado durante a resposta à fome,  que é uma resposta metabólica. Durante a lesão lisossomal, entretanto, a inibição da mTOR ativa a resposta da autofagia em sua função de controle de qualidade, levando ao processo denominado lisofagia  que remove os lisossomas danificados. Nesta fase, outra galectina , a galectina-3 , interage com o TRIM16 para guiar a autofagia seletiva dos lisossomos danificados. TRIM16 reúne ULK1 e componentes principais (Beclin 1 e ATG16L1 ) de outros complexos ( Beclin 1 - VPS34 - ATG14 e ATG16L1 - ATG5 - ATG12 ) iniciando autofagia , muitos deles sob controle negativo de mTOR diretamente, como o complexo ULK1-ATG13, ou indiretamente, como componentes da classe III PI3K (Beclin 1, ATG14 e VPS34), pois dependem da ativação de fosforilações pela ULK1quando não é inibido por mTOR. Estes autofagia -Condução componentes fisicamente e funcionalmente ligar-se uns com os outros integrando todos os processos necessários para a formação autophagosomal: (i) o ULK1 - ATG13 - FIP200 / RB1CC1 associados complexos com o LC3B / GABARAP máquinas conjugação através de interacções directas entre FIP200 / RB1CC1 e ATG16L1  (ii) O complexo ULK1 - ATG13 - FIP200 / RB1CC1 está associado ao Beclin 1 - VPS34 - ATG14atrav de interaces directas entre ATG13 's horma domínio e ATG14 ,  (iii) ATG16L1 interage com WIPI2 , que se liga a PI3P , o produto enzimático da classe III de PI3K beclin 1 - VPS34 - ATG14 . [134] Assim, a inativação de mTOR, iniciada por GALTOR  sobre o dano lisossomal, mais uma ativação simultânea via galectina-9 (que também reconhece a quebra da membrana lisossomal) da AMPK  que fosforila diretamente e ativa os componentes principais ( ULK1,  Beclin 1  ) dos sistemas de autofagia listados acima e inativa ainda mais o mTORC1,  permite indução forte de autofagia e remoção autofágica de lisossomos danificados. Adicionalmente, vários tipos de eventos de ubiquitinação paralelos e complementares aos processos dirigidos pela galectina: A ubiquitinação de TRIM16-ULK1-Beclin-1 estabiliza estes complexos para promover a activação da autofagia como descrito acima.  ATG16L1 tem uma afinidade de ligação intrínseca pela ubiquitina  ); Considerando que a ubiquinação por uma ubiquitina ligase dotada de FBXO27 específica de glicoproteína de várias proteínas de membrana lisossomal glicosilada exposta a danos, tais comoLAMP1 , LAMP2 , GNS / N-acetilglucosamina-6-sulfatase , TSPAN6 / tetraspanina-6 , PSAP / prosaposina e TMEM192 / proteína transmembrana 192 podem contribuir para a execução da lisofagia por meio de receptores autofágicos como p62 / SQSTM1 , que é recrutado durante a lisofagia,  ou outros para serem determinadas funções.
Referências Bibliográficas
Bekinschtein P, Katche C, Slipczuk LN, Igaz LM, Cammarota M, Izquierdo I, Medina JH. (2007) mTOR signaling in the hippocampus is necessary for memory formation. Neurobiology of Learning and Memory, 87(2): 303-307.
Blundell J, Kouser M, Powell CM. (2008) Systemic Inhibition of Mammalian Target of Rapamycin Inhibits Fear Memory Reconsolidation Neurobiology Learning and Memory, 90(1): 28–35.
Casadio A, Martin KC, Giustetto M, Zhu H, Chen M, Bartsch D, Bailey CH, Kandel ER. (1999) A transient, neuron-wide form of CREBmediated long-term facilitation can be stabilized at specific synapses by local protein synthesis. Cell, 99: 221–237.
Dash PK, OrsiSA, Moore AN. (2006) Spatial memory formation and memoryenhancing effect of glucose involves activation of the tuberous sclerosis complex—mammalian target of rapamycin pathway. The Journal of Neuroscience, 26: 8048–8056.
Frias MA, Thoreen CC, Jaffe JD, Schroder W, Sculley T, Carr SA, Sabatini DM. (2006) mSin1 is necessary for Akt/PKB phosphorylation, and its isoforms define three distinct mTORC2s. Current Biology, 16: 1865–1870.
Garcia-Martinez JM, Alessi DR. (2008) mTOR complex 2 (mTORC2) controls hydrophobic motif phosphorylation and activation of serum- and glucocorticoidinduced protein kinase 1 (SGK1). Biochemical Journal, 416: 375–
385.
Guertin DA, Sabatini, DM. (2005) An expanding role for mTOR in cancer. Trends Molecular Medicine, 11: 353–361.
Hay N, Sonenberg N. (2004) Upstream and downstream of mTOR Genes & Development, 18(16): 1926-1945.
Hoeffer CA, Tang W, Wong H, Santillan A, Patterson RJ, Martinez LA, Tejada- Simon MV, Paylor R, Hamilton SL, Klann E. (2008) Removal of FKBP12 enhances mTOR-Raptor interactions, LTP, memory, and perseverative/repetitive behavior. Neuron, 60: 832–845.
Jacinto E. (2008) What controls TOR? IUBMB Life. 60, 483–496.
Ma XM, Blenis J. (2009) Molecular mechanisms of mTOR-mediated translational control. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 10: 307–318.
Roozendaal B, Castello NA, Vedana G, Barsegyan A, McGaugh JL. (2008) Noradrenergic Activation of the Basolateral Amygdala Modulates Consolidation of Object Recognition Memory. Neurobiology of Learning Memory, 90(3): 576– 579.
Xiangyu L, Zhenyu Y. (2009) Recent Patents and Patent Applications Relating to mTOR Pathway. Recent Patents on DNA & Gene Sequences, 3: 44-52