Imunologia de Mucosa

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Imunologia Aplicada À Medicina Luiza Marinho Motta – 2021 
 
 
Imunidade de mucosa 
 
Caso clínico: 71 anos, pneumonia de aspiração, 
antibioticoterapia (cefalosporina, assim como 
clindamicina e penicilina favorecem alteração na 
microbiota) → infecção por Clostridium difficile 
(20% dos pacientes hospitalizados são portadores 
assintomáticos). 
Diagnóstico por teste ELISA para toxinas A e B, 
baixo custo e resultado em 24h. 
Droga de escolha é metronidazol, seguido de 
vancomicina. Em caso de recorrência, 3 ou + 
episódios, é indicado transplante de microbiota 
fecal (TMF). 
o Nasojejunal, nasogástrica, colonoscopia, 
endoscopia, enema. 
 
Sistemas imunes regionais 
Sistema imune de mucosa: 
o Gastrointestinal 
o Broncopulmonar 
o Geniturinário 
Sistema imune cutâneo: pele. 
 
Imunidade do sistema gastrointestinal 
Células epiteliais (justapostas = barreira), lâmina 
própria. 
Lúmen – repleto de microrganismos, espessa 
camada de muco como proteção. 
Imunidade intestinal: proteger contra infecções 
oportunidades, mas permitir existência da 
microbiota. 
 
→ Número equilibrado de células e bactérias no 
organismo. 
→ Metabolização de vitaminas, compostos; 
competição por espaço e nutrientes com bactérias 
patogênicas; inibição direta de vias de sinalização 
pró-inflamatória estimuladas por patógenos e 
necessárias para invasão. Papel protetor no uso de 
antibióticos de amplo espectro (absorção 
influenciada, interferência de outros fármacos). 
RISCO: alteração da permeabilidade ou 
rompimento da barreira – infecção. 
 
Muco – afasta microrganismos presentes no lúmen, 
possui bactérias comensais. 
Peptídeos antibióticos – matam patógenos e 
diminuem sua entrada no epitélio; produzidos pelas 
céls de Paneth. 
IgA transportada para o lúmen – neutraliza 
patógenos, até da microbiota, evitando infecções. 
o Placa de Peyer apresenta estrutura semelhante 
aos linfonodos: folículo, centro germinativos... 
 
Imunidade inata 
Barreira físico-química: céls epiteliais adjacentes 
(tight junctions) e muco. 
Células caliciformes: secreção de muco (mucinas) 
a cada 6-12 h. Tem como estímulos → IL-1, IL-4, 
IL-6, IL-9, IL-13, TNF. 
Células de Paneth: secretam peptídeos 
antimicrobianos, atuam no lúmen fornecendo 
proteção. 
o Defensinas – causa perda da integridade da 
membrana de microrganismos. Ex: HDS. 
o Lectinas – bloqueiam a colonização 
bacteriana da superfície epitelial. Ex: REG 
III. 
 
Células M 
Micropregas na extremidade das placas de peyer. 
Amostragem de antígenos → permitem a passagem 
de partículas, moléculas por meio de vesículas 
endocíticas para que céls possam reconhecer e 
responder. NÃO atuam no processamento. 
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Algumas bactérias, como Salmonela typhimurium 
são citotóxicas para célula M, facilita infecção. 
 
Formação de “bolsões”. 
 
Célula Linfoide Inata 
ILC 3 – secreta IL-17 e IL-22 em resposta à IL-1b 
e IL-23. Estimulam produção de defensinas e 
manutenção da barreira. 
ILC 2 – papel contra helmintos. Secreta IL-5 e IL-
13 em resposta à IL-33 e IL-25 (produzidas por céls 
epiteliais) 
 
Células epiteliais tem muitos receptores inatos 
(TLRs; NLRs tipo NOD) = reconhecimento que 
leva à 
o reorganização das tight junctions, 
aumentando sua força 
o aumento da motilidade intestinal e 
proliferação epitelial 
o estímulo da secreção de defensinas, lectinas 
REG III 
 
Mecanismo regulatório: níveis de expressão e 
compartimentalização TLRs expresso na superfície 
basolateral e TLRs com limiar mais alto para 
ativação de resposta inflamatória. 
*Toll voltado para lâmina própria, comumente 5. 
 
→ Bloqueio da ativação dessa resposta é 
mecanismo de evasão de vários patógenos. 
 
 
Imunidade adaptativa 
MALT: associados à mucosa 
o GALT: intestino 
o BALT: brônquios 
o NALT: nasal-associado 
o SALT: pele 
o VALT: vulvo-vaginal associado 
o CALT: conjuntiva-olho 
 
Imunidade humoral importante – IgA no lúmen. 
Th 17 numerosas (IL-17 e IL-22, manter céls 
unidas); Th 1 e Th 2 também presentes. 
Treg de extrema importância, regulação TGI, 
contato com Ag e microbiota. 
GALT → placas de peyer, estrutura de folículos 
linfoides e centro germinativo. 
 
Linfonodos mesentéricos 
100-150, coletam Ag para resposta imune efetiva 
(apresentação, ativação... BCR) 
Diferenciação LB em plasmócitos (IgA) 
Desenvolvimento LT efetores e reguladores. 
 
 
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Propriedades de homing dos linfócitos intestinais 
Específicos no intestino, migram desde o 
linfonodo. 
α4β7 → MadCam (vênulas lâmina própria 
intestinal) 
CCR9 → CCL25 (céls epiteliais intestinais) 
 
Tecidos mucosos: CCR10 → CCL28 
 
DC fornecem sinais para homing = migração 
Dependente da secreção de ácido retinóico, 
importante papel da vitamina A da dieta. 
RALDH = retinol desidrogenase 
TSLP = linfopoietina stromal tímica 
 
 
 
Imunidade humoral TGI 
Neutralizar microrganismos luminais; 
Mediada principalmente por IgA; 
o Adulto 70 kg secreta 2g / dia. 
 
→ Troca de isotipo para IgA no intestino 
Placa de Peyer: ativação LB, CD40 / CD40L, 
interação LT com LB, resposta timo-dependente, 
produção de IgA na lâmina própria passa para 
lúmen. 
Timo-independente: DC produz citocinas que 
estimulam LB que já teve 1º sinal (2º para ativação) 
é capaz de ter troca de isotipo e produzir IgA na 
lâmina própria. 
Transporte ao longo de céls epiteliais → receptor 
poli-Ig, passa sem nenhum processamento 
(transcitose). Clivagem proteolítica ao final, resta 
componente secretório para estabilização. 
 
Produção inadequada de IgA torna indivíduo mais 
suscetível a infecções relacionadas à mucosa. IgM 
pode se ligar a esse receptor e compensar um 
pouco. 
*Imunidade passiva pelo leite materno, importante 
para proteção. 
Aleitamento exclusivo até 6m, continuado até 2 
anos (6m - 1ano principal fonte de nutrientes ainda 
é leite materno). Benefícios para a mãe e bebê até 
na vida adulta (< risco de câncer de mama e 
diabetes). 
→ Estudos apontam papel do fígado, com o 
aleitamento até 2 anos pode se preocupar com papel 
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imune, produtor de céls. Com introdução alimentar 
ocupa-se com a metabolização de nutrientes, 
função alterada quando precoce. 
 
Imunidade celular 
Linfócitos intraepiteliais por toda lâmina própria, 
submucosa, placas de peyer e outras estruturas 
GALT. Maioria CD8 e alguns LT γδ (IELs). 
Lâmina própria – CD4. 
Placas de Peyer – CD4 (Tfh, Treg). 
 
 
Apresentação e ativação LT no GALT: 
DC apresenta e processa Ag, captação ou entrada 
do Ag por dano na superfície. 
Microambiente de IL-6 e IL-23 leva à 
diferenciação em Th 17, importante na mucosa. 
Pode também ser induzida célula Treg. 
 
 
Th 17 
Em caso de inflamação ou infecção (quebra 
homeostase) há mais IL-6 e IL-1β e diferentes 
respostas. Th 17, 22 (citocina que produz muito IL-
22) ou 1. 
Importante papel ILC 3. 
 
 
Th 2 
Mesmas citocinas que ILC 2, indução. Produção de 
microambiente favorável. 
 
 
Treg 
Indução relacionada ao ácido retinóico e TGFβ. 
 
 
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Tolerância de mucosa 
Exposição oral ou nasal a Ag levava a não 
responsividade sistêmica à proteína. Visto em 
camundongos a partir da alimentação. 
Papel fisiológico→ prevenção de respostas 
potencialmente prejudiciais a proteínas alimentares 
e bactérias comensais. Possível mecanismo na 
prevenção de patologias. 
 
Anergia = perda de responsividade. 
Aplicação clínica variável, problemas práticos para 
grande quantidade de Ag e preocupação com 
segurança → Difícil definição de dose (baixo para 
um é alto para outro). 
 
Microbioma intestinal 
Bactérias comensais, vírus, fungos e protozoários. 
Influenciam no sistema imune e são influenciados 
por idade, dieta e doenças. 
Importante para proliferação e reparo da barreira 
epitelial, competição com patógenos, controle da 
resposta inflamatória, estímulo à produção de 
mucinas e peptídeos antimicrobianos. 
Induzem expressão de BAFF, APRIL e ácido 
retinóico (influenciam produção IgA). 
o Relacionados com diversas patologias. 
o Antibióticos podem causas desbiose. 
 
Transplante de microbiota fecal: Restabelecimento 
da microbiota, alta porcentagem de cura em relação 
a terapias tradicionais. 
Restruturação do perfil microbiano e menor 
alergias em camundongos, exposição a água de 
casas onde havia cachorro. 
Doenças relacionadas com resposta imune de 
mucosa desregulada 
o Doenças inflamatórias intestinais (IBD): 
Doença de Crohn, Colite Ulcerativa. 
o Enteropatias alimentares: Doença celíaca, 
Intolerância a proteína do leite. 
o Alergias 
o Doenças crônicas – infecções persistentes: 
Helicobacter pylori (gastrite, úlceras, linfomas 
MALT), M. tuberculosis (pulmão). 
 
Hipótese da higiene 
Contato com diferentes tipos de patógenos tinham 
restruturação da microbiota e indução de resposta 
Th 1 (tendência natural é Th 2). Maior propensão a 
alergias em ambientes mais limpos. 
Microbiota mais rica é protetiva (estudo de tribo 
Hatza x população italiana em consumo de 
industrializados). Menor incidência de Doença de 
Crohn. 
 
 
 
 
 
 
Fatores genéticos envolvidos, “Pedra de calçada” 
em Crohn. 
Inata → alteração na produção de defensinas. 
Adaptativa → Th 17 e Th 1 anormais. 
Supressão de Treg inadequada. 
 
o Doença celíaca 
Dieta livre de glúten (gliadina + glutenina). 
Ac anti-gliadina (IgA e IgG). 
Autoanticorpos anti-transglutaminase (IgA e IgG). 
HLA-DQ2 e HLA-DQ8 maior propensão. 
 
 REFERÊNCIA: Imunologia Celular e Molecular - ABBAS