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27 Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada Michael R. Zile y William C. Little IS Generalidades, 557 Terminología, 557 Epidemiología, 557 Evolución natural, 557 Fisiopatología, 560 Características clínicas, 563 Tratamiento, 569 Perspectivas futuras, 571 Bibliografía, 572 Directrices, 574 GENERALIDADES Se puede dividir a los pacientes con insuficiencia cardíaca en aquellos con: 1) insuficiencia cardíaca con una fracción de eyección reducida (ICFEr), y 2) aquellos con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (ICFEc). Todos estos pacientes, independientem ente del estado de la fracción de eyección (valor de la FE), presentan el síndrome clínico de insuficiencia cardíaca. Además, muchas características son similares a lo largo del espectro de la FE, incluyendo una dinámica de lle nado anormal del ventrículo izquierdo (VI), presión diastólica elevada en el VI, disfunción sistólica y diastólica del VI, activación neurohormonal, alteración de la tolerancia al ejercicio, ingresos hospitalarios frecuentes y reducción de la supervivencia.1'4 Los pacientes con ICFEc tienen una tasa de mortalidad a 5 años devastadora (aproximadamente del 60%), una morbilidad costosa (tasa de hospitalización en 6 meses del 50%) y síntomas debilitantes (promedio de máximo consumo de oxígeno miocárdico [MVOJ de 14 ml/g/min).5,6 Se reconocen también diferencias claras entre la ICFEc y la ICFEr. En comparación con aquellos con una FE reducida, los pacientes con una FE conservada tienen mayor edad y más probabilidad de ser mujeres; sin embargo, la ICFEc afecta tanto a mujeres como a hombres en las décadas quinta a novena de la vida.7 El antecedente clínico más frecuente que conduce a ICFEc es la hiper tensión sistólica, que está presente en más del 85% de los pacientes, mientras que la cardiopatía isquémica es mucho menos habitual que en la ICFEr.7 También se reconocen bien diferencias en la estructura y función cardiovascular entre la ICFEc y la ICFEr.4,8'12 Los pacientes con ICFEc tienen un volumen telediastólico del VI normal y normal (o casi normal) FE y volumen telediastólico, y frecuentemente mues tran remodelado concéntrico de la cámara del VI y/o de los miocitos cardíacos. Finalmente, hay también diferencias evidentes en los efectos del tratamiento farmacológico entre los pacientes con ICFEr frente a aquellos con ICFEc. El tratamiento estándar para la insuficiencia cardíaca que se ha mostrado efectivo en la ICFEr no ha demostrado reducir la morbimortalidad asociada a la ICFEc, lo que crea un área sustancial de necesidades no cubiertas.13 En este capítulo se resume nuestra comprensión actual de la informa ción clínica, pronostica, fisiopatológica y terapéutica sobre los pacientes con ICFEc, y se sugiere por dónde es probable que se produzcan futuros avances. TERMINOLOGÍA Se han utilizado diversos términos para describir a los pacientes con lo que actualmente se llama insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (ICFEc). Entre estos térm inos se incluyen insuficiencia cardíaca con FE normal, insuficiencia cardíaca con función sistólica normal, insuficiencia cardíaca diastólica e insuficiencia cardíaca con disfunción diastólica. Las directrices sobre insuficiencia cardíaca, las publicaciones recientes y este capítulo em plean el térm ino ICFEc. La FE media en poblaciones normales depende, en cierto modo, del método que se use para medirla, pero se considera generalmente que debe ser mayor del 60%. El límite inferior de confianza del 95% para la FE es aproximadamente del 55% , mientras que una FE mayor del 50% se utiliza con frecuencia como criterio diagnóstico de ICFEc; se ha aplicado también este término a la insuficiencia cardíaca de algunos pacientes con FE fuera del rango normal. Por ejemplo, algunos ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECCA) han incluido pacientes con FE superiores al 35, 40 y 45% . Por tanto, como el término ICFEc se ha aplicado a este espectro más amplio de pacientes con insuficien cia cardíaca, se utiliza menos habitualmente el término «insuficiencia cardíaca con una FE normal». Aunque resulta claro que los pacientes con una FE por debajo del 50% presentan anomalías en la función sistólica, estudios recientes han demostrado que incluso los pacientes con una FE por encima del 50% pueden presentar disfunción sistólica en el centro de la pared y/o longitudinal. De ahí que el término «insu ficiencia cardíaca con función sistólica normal» no sea una descripción precisa ni siquiera de los pacientes con insuficiencia cardíaca y una FE superior al 50%. Como los pacientes con el síndrome clínico de ICFEc presentan alteraciones de la función diastólica del VI, la función sistólica y las propiedades vasculares, los térm inos «insuficiencia cardíaca dias tólica» e «insuficiencia cardíaca con disfunción diastólica», que centran exclusivamente las alteraciones en la diástole, se usan actualmente con menos frecuencia. El término disfunción diastólica hace referencia a las alteraciones en el llenado ventricular secundarias a la alteración de la distensibilidad, relajación y/o recuperación. Las alteraciones en la función diastólica pueden aparecer en presencia o ausencia del síndrome clínico de insuficiencia cardíaca y con una función sistólica normal o anormal. Mientras que la disfunción diastólica describe un funcionamiento anormal del VI, la ICFEc describe un síndrome clínico de insuficiencia cardíaca. EPIDEMIOLOGÍA Una proporción significativa (más del 50% en algunos estudios) de pacientes a quienes se les diagnostica u hospitaliza con insuficiencia cardíaca presentan ICFEc.14,15 Esta observación es consistente entre los diferentes grupos raciales, regiones geográficas y estudios de base hospitalaria y comunitaria. La prevalencia de la ICFEc aumenta espec tacularmente con la edad, y este síndrome de insuficiencia cardíaca es mucho más frecuente en mujeres que en hombres a cualquier edad (fig. 27-1). La prevalencia de la ICFEc parece estar en aumento, quizá en función del envejecimiento de la población y del creciente reconoci miento de esta entidad clínica. La distribución de la FE en poblaciones no seleccionadas de pacientes con insuficiencia cardíaca es bimodal, con picos centrados en el 35 y el 55% (fig. 27-2). Estos datos subrayan aún más que la ICFEc es una causa im portante del síndrome de la insuficiencia cardíaca. EVOLUCIÓN NATURAL Mortalidad La tasa de supervivencia a 5 años para todos los pacientes con insuficien cia cardíaca, independientemente de la FE, es inferior al 50%. Aunque la supervivencia ha mejorado a lo largo del tiempo para los pacientes con ICFEr, no ha cambiado para los pacientes con ICFEc (fig. 27-3A, B ).14 Algunos estudios epidemiológicos han encontrado que la mortalidad debida a todas las causas para la ICFEc es similar a la de la ICFEr; otros estudios epidemiológicos y ECCA sugieren que la mortalidad por todas las causas es algo menor para la ICFEc que para la ICFEr (v. capítulo 25). Por ejemplo, tres ECCA han incluido a pacientes con ICFEc y a pacientes con ICFEr, lo que ha permitido comparaciones directas y demostrado una 2016. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos 557 El material en línea está disponible en ExpertConsult r = 0,92, P < 0,001 ■ Fracción de eyección ▲ Fracción de eyección conservada reducida r = 0,81, P< 0,001 r = -0,33, P = 0,23 B F IG URA 27-1 Prevalencia y admisiones hospitalarias relacionadas con insuficiencia cardíaca en los pacientes con ICFEc. A. El porcentaje de pacientes con la forma ICFEc de insuficiencia cardíaca aumentó entre 1987 y 2001, lo que demuestra que la prevalencia de la ICFEc continúa en aumento. B. A lo largo de este mismo marco temporal de 15 años, el número de hospitalizaciones relacionadas con insuficiencia cardíaca en los pacientes con ICFEr permaneció estable o mostró una tendencia ligeramente a la baja, mientras que en los pacientescon ICFEc el número aumentó significativamente. (Tomado de Owan TE, Hodge DO, Herges RM, et al: Trends in prevalence and outcomes of heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 355:251, 2006.) menor tasa de mortalidad de la ICFEc frente a la ICFEr.17 Considerados en conjunto, los datos de los estudios epidemiológicos sobre ICFEc encontraron que la mortalidad anual es de aproximadamente un 10%, pero los ECCA de los pacientes con ICFEc sugieren que la mortalidad anual es de aproximadamente un 5%. Esta aparente diferencia puede deberse a la exclusión de los pacientes con comorbilidades de los ECCA. Sin embargo, las tasas de mortalidad encontradas en los pacientes con ICFEc no se deben solamente a comorbilidades. En los ECCA se encon tró que los pacientes con ICFEc que presentan antecedentes y factores comórbidos tales como hipertensión, enfermedad arterial coronaria y diabetes mellitus tenían una tasa de mortalidad dos veces superior a la de los pacientes con hipertensión, enfermedad arterial coronaria o diabetes que no presentaban ICFEc17 (fig. 27-3 C, D). Modo de fa llec im iento La mayoría (>70% ) de los fallecimientos de pacientes con ICFEc son de naturaleza cardiovascular, con un 20% debidos a insuficiencia cardíaca y el 35% por muerte súbita18 (tabla 27-1). Esta distribución de los modos de fallecimiento cardiovascular es similar a la de la ICFEr. La incidencia de muertes no cardiovasculares es significativamente mayor para la ICFEc (30%) que para la ICFEr (15%), lo que refleja la mayor edad y frecuencia de comorbilidades en los pacientes con ICFEc. Morbilidad Entre los pacientes con ICFEc, las tasas de morbilidad resultan compara bles a las de la ICFEr; las tasas de reingreso hospitalario relacionadas con insuficiencia cardíaca son de aproximadamente un 50% a los 6 meses tanto para la ICFEr como para la ICFEc. La carga vital de hospitalizaciones por todas las causas es elevada y casi equivalente para los pacientes con ICFEc y aquellos con ICFEr. Todos los pacientes con insuficiencia cardíaca (tanto ICFEc como ICFEr) presentan muchas comorbilidades que influyen en la morbimortalidad.19 Como en la mortalidad, las tasas de hospitalización por insuficiencia cardíaca en los pacientes con ICFEc no se basan únicamente en la presencia de antecedentes o comorbilidades por sí mismas. Los datos de ECCA han demostrado que las tasas de hos pitalización por insuficiencia cardíaca en los pacientes con ICFEc (que tienen antecedentes clínicos y factores comórbidos, como hipertensión, enfermedad arterial coronaria y diabetes mellitus) son más del doble que las de aquellos pacientes con hipertensión, enfermedad arterial coronaria o diabetes mellitus que no presentan ICFEc (v. fig. 27-3D).17 Las tasas de disminución funcional progresiva tras el ingreso hospitalario por insuficiencia cardíaca también son similares para los pacientes con ICFEc y para aquellos con ICFEr. Además de los ingresos hospitalarios 5.000-1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 FRACCIÓN DE EYECCIÓN DEL VENTRÍCULO IZQUIERDO (%) F IG URA 27-2 Distribución de la FE del ventrículo izquierdo (FEVI) en pacientes hospitalizados con el diagnóstico primario al alta de insuficiencia cardíaca. Son datos de la FE estudiada en 48.612 individuos del registro Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients with Heart Failure (OPTIMIZE-HF) que demuestran una dis tribución bimodal, con picos centrados en el 35 y el 55%. (Tomado de Fonarow GC, Stough WG, Abraham WT, etal: Characteristics, treatments, and outcomes of patients with preserved systolic function hospitalized for heart failure: a report from the OPTIMIZE-HF Registry. J Am Coll Cardiol 50:7687, 2007.) 558 El se vi er . F ot oc op ia r sin au to riz ac ió n es un de lit o. < 0 ,8 ^ 0,4ni ’ Q. m 0 , 2 - , P = 0,005 N.° en riesgo 1987-1991 1992-1996 1997-2001 0 1 2 3 AÑOS 4 5 819 525 424 336 274 220 857 594 481 395 331 273 748 520 447 319 210 114 C (DM) (EAC) (HTN) (ICFEc) 1 0,8 0,6 0,4 - 0,2 Pacientes con fracción de eyección conservada Hospitalización por insuficiencia cardíaca >4(̂ P= 0,36V I I I I 0 1 2 3 4 5 O 20- N.° en riesgo AÑOS m 10* 1987-1991 510 377 313 263 216 117 0 1992-1996 771 537 447 375 314 262 1997-2001 885 629 513 365 230 138 D Accord Action ANBP-2 Life Value ALLHAT I-Preserve CH ARM ED DIG-PEF (DM) (EAC) (HTN) (ICFEc) FIGURA 27-3 Mortalidad y morbilidad en los pacientes con ICFEr o ICFEc en estudios epidemiológicos frente a ECCA. A y B. En los estudios epidemiológicos, la tasa de supervivencia a 5 años para todos los pacientes con insuficiencia cardíaca, independientemente de la FE, es menor del 50%; la supervivencia ha mejorado a lo largo del tiempo para la ICFEr, pero no se ha modificado en la ICFEc. Los ECCA sugieren que la mortalidad es, en cierto modo, inferior en la ICFEc que en la ICFEr. C y D. La mortalidad y la morbilidad en los pacientes con ICFEc no se deben únicamente a las comorbilidades. En los ECCA, entre los pacientes con ICFEc que tienen antecedentes clínicos y factores comórbidos, como hipertensión (HTN), enfermedad arterial coronaria (EAC) y diabetes mellitus (DM), la tasa de mortalidad y la tasa de hospitalizaciones relacionadas con insuficiencia cardíaca son más del doble de aquellas en pacientes con HTN, EAC o DM que no presentan insuficiencia cardíaca congestiva. (AyB, tomado de Owan TE, Hodge DO, Herges RM, etal: Trends in prevalence and outcomes of heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 355:251, 2006. C y D, tomado de Campbell R, Jhund PS, Castagno D, et al: What have we learnt about patients with heart failure and preserved ejection fraction (HF-PEF) from DIG-PEF, CHARM-preserved, and I-Preserve? J Am Coll Cardiol 60:2349, 2012.) TABLA 27-1 Modo de distribución del fallecimiento en ensayos clínicos controlados aleatorizados CATEGORÍA I-Preserve CHARM-P ICFEC N ( % ) PEP-CHF DIG-P ICFER MEDIA % (RANGO) Fármacos Dispositivos Total 881 481 109 231 Muerte súbita 231 (26) 134 (28) NR NR 42 (23-58) 28 (21-34) Insuficiencia cardíaca 125(14) 102 (21) NR 64 (28) 36 (27-56) 45 (34-63) Infarto de miocardio 44(5) 13(3) NR NR 7(2-15) 6(3-15) Accidente cerebrovascular 76 (9) 33 (7) NR NR 5 (3-6) 5 (3-6) Procedimiento cardiovascular 13(1) 13(3) NR NR 2(1-3) 2(1-3) Otras cardíacas 10(1) 35(7) NR NR 7(2-11) 6(3-10) Otras vasculares 32(4) NR NR NR NR NR No cardiovascular 268 (30) 141 (29) 31 (28) 69 (30) 14(4-20) 15(5-17) Desconocida 81 (9) NR NR NR NR NR NR, no registrado. Tomado de Zile MR, Gaasch WH, Anand IS, et al: Mode of death in patients with heart failure and a preserved ejection fraction: Results from the Irbesartan in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction Study (1-Preserve) trial. Circulation 121:1393-2010. Pacientes con fracción de eyección reducida Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada In su fi ci en ci a c a rd ía c a relacionados con la insuficiencia cardíaca, las alteraciones en la tolerancia al ejercicio, M V 02 y la evaluación de la calidad de vida son similares para la ICFEr y la ICFEc. Conversión de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada en la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida La conversión de ICFEc a ICFEr resulta poco frecuente y, generalmente, se asocia con una lesión incidental (como isquemia miocárdica).1'20'22 Por ejemplo, en un estudio, a 1.233 pacientes con insuficiencia cardíaca se les realizaron ecocardiogramas seriados para establecer el curso temporal de los cambios en la FEVI a lo largo de un período de seguimiento de 5 años.21 En promedio, la FEVI disminuyó aproximadamente 0,06 a lo largo de 5 años en el grupo de ICFEc, mientras que aumentó casi 0,07 en el grupo con ICFEr. Estas tasas deben ser interpretadas considerando las siguientes limitaciones: ICFEc e ICFEr fueron divididas basándose en una FE del 50%. Este valor esun punto arbitrario de corte. Claramente los pacientes con FE del 51 % y aquellos con FE del 49% no resultan sustancialmente diferentes y resulta probable que atraviesen el umbral en uno u otro sentido. Además, no se produjo un deterioro uniforme de la FE en los pacientes con ICFEc. Algunos no sufren una disminución de la FE, y una mayoría (>60%) no mostró caída de la FE por debajo del 50%. Otro estudio prospectivo sobre 343 personas con remodelado concéntrico del VI (pero sin insuficiencia cardíaca) encontró que, durante 7 años, solo el 7 % desarrolló un remodelado excéntrico con dilatación del VI y una caída de la FE.22 Por tanto, aunque el tratamiento de la ICFEr puede conseguir la normalización de la FE, una disminución de la FE en la ICFEc parece habitualmente debida a un episodio intercurrente, más frecuentemente una lesión isquémica. FISIOPATOLOGÍA Los mecanismos fisiopatológicos que causan el desarrollo de ICFEc se reflejan en cambios en la relajación y llenado del VI, remodelado estruc tural y alteración de la geometría del VI, y cambios en la distensibilidad vascular y del VI (tabla 27-2). Propiedades d iastó licas norm ales La función diastólica normal (v. cap ítu lo 21) permite al ventrículo llenarse adecuadamente durante el reposo y el ejercicio, sin un aumento anormal de la presión en la aurícula izquierda (AI). Las fases de la diástole son disminución de la presión isovolumétrica y de llenado. La fase de llenado se divide en llenado rápido precoz, diástasis y sístole auricular. El llenado rápido precoz contribuye al 70-80% del llenado del VI en individuos normales. Esta contribución disminuye con la edad y en varios estados patológicos. El llenado diastólico precoz está dirigido por el gradiente de presión de AI a VI, que depende de la interacción compleja de varios factores: relajación miocárdica, recuperación elástica del VI, rigidez diastólica del VI, presiones en la AI, interacción ventricular, restricción pericárdica, propiedades de las venas pulmonares y área del orificio mitral. La diástasis se produce en mitad de la diástole, cuando las presiones de AI y VI suelen ser casi iguales. Contribuye a menos del 5% del llenado del VI, y su duración se acorta con la taquicardia. En individuos normales, la sístole auricular contribuye al 15-25% del llenado diastólico sin elevar la presión media de la AI. Esta contribución depende del intervalo PR, estado inotrópico auricular, precarga auricular, poscarga auricular, tono autónomo y frecuencia cardíaca. Rela jación del ventrícu lo izquierdo La relajación del VI es un proceso activo dependiente de energía, que comienza con la caída de la capacidad generadora de fuerzas, se sigue con la compleción de la fase de eyección de la sístole, y se continúa con la caída de presión isovolumétrica y de la fase de llenado rápido. El llenado depende tanto de la relajación activa como de la recuperación/succión que se produce por la liberación de la energía potencial almacenada durante la sístole por la contracción. Por tanto, la sangre es, de hecho, «introducida» en el ventrículo izquierdo.23 En corazones normales, a lo largo de un rango de frecuencias cardíacas normales, la relajación y recuperación resultan adecuadas para permitir que las presiones en la AI se mantengan normales. Además, la potenciación inducida por las catecolaminas de la relajación y la recuperación durante el ejercicio disminuye las presiones en elVI en la diástole precoz, aumentando, de esta forma, el gradiente de presión de AI a VI sin elevar las presiones en la AI, así como potencia el llenado durante el ejercicio. Por el contrario, en los pacientes con ICFEc, 560 la relajación y recuperación son anormales en reposo y no se potencian TABLA 27-2 Mecanismos/factores que contribuyen a la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada Cardiovasculares Estructura del VI Remodelado concéntrico, hipertrofia del VI Función del VI Disfunción diastólica: relajación anormal, disminución de recuperación, llenado anormal, distensibilidad disminuida, aumento de la presión diastólica Disfunción sistólica: acortamiento anormal de la zona media de la pared y del eje largo, disminución de la torsión Carga hemodinámica Aumento de la poscarga y de la carga de llenado Heterogeneidad Disinergia, asincronía Estructura y función de la aurícula izquierda Aumento de volumen y de la rigidez de la Al; disminución de la función de reserva de la Al, de la función pasiva de conducto y de la función de bomba activa Isquemia Enfermedad subendocárdica y microvascular, alteración de la reserva de flujo coronaria, pulmonary periférica Anomalías de la frecuencia y el ritmo Incompetencia cronotrópica, fibrilación auricular, taquicardia supraventricular Disfunción vascular Rigidez arterial, disfunción endotelial Miocitos cardíacos Homeostasis anormal del calcio ( t calcio diastólico o i índice de recuperación del calcio -»relajación alterada o incompleta) Canales sarcolémicos del calcio (intercambiador de Na+/Ca2+ y bomba de calcio) Abundancia y función de la Ca2+-ATPasa del retículo sarcoplásmico (SERCA) Proteínas que modifican la actividad de SERCA: abundancia y estado de fosforilación de fosfolambán, calmodulina, calsecuestrina Canales de liberación del calcio del retículo sarcoplásmico Energía (4- ATP o t ADP enlentece la liberación de los puentes cruzados de actina-miosina) índice ADP/ATP, concentración de ADP y P¡, función de enlace de fosfocreatina Proteínas que regulan la formación de puentes cruzados y la sensibilidad al calcio Troponina C: ligadura al calcio Troponina I: estado de fosforilación Proteínas citoesqueléticas Microtúbulos (aumento de densidad) -> t rigidez diastólica Isoformas de titina (T isoforma no distensible y estado de fosforilación) -> t rigidez diastólica Matriz extracelular Estructura, geometría y contenido de colágeno, índice del colágeno l/lll Homeostasis del colágeno, síntesis, procesamiento postsintético, degradación de los enlaces cruzados postraslacionales Proteínas de la membrana basal Proteínas y péptidos bioactivos: MMP/TIMP, SPARC, TGF-0 Estructura, función y fenotipo de fibroblastos Transdiferenciación de miofibroblastos Extracardíacos Fuerzas extrínsecas (interacción VD-VI y constricción pericárdica) Músculos periféricos y disfunción ergorrefleja Hipertensión pulmonar (secundaria a hipertensión pulmonar venosa crónica) Activación neurohormonal Comorbilidades (disfunción renal, anemia, enfermedad pulmonar crónica) SPARC, proteína secretada ácida y rica en cisteína (osteonectina). durante la elevación de la frecuencia cardíaca o el ejercicio. Como resul tado de ello, solo se puede mantener el llenado elevando la presión de la AI; se tiene que «empujar» la sangre al ventrículo izquierdo. Disminución de la presión isovolumétrica. Se ha descrito cuantitati vamente el curso temporal de la disminución de la presión isovolumétrica por el índice pico de caída de la presión (dP/dtmln) y la constante temporal x El se vi er . Fo to co pi ar sin au to riz ac ió n es un de lit o. (tau) de la caída exponencial de la presión ¡sovolumétrica del VI. Cada uno de ellos requiere que se mida la presión en VI a través de un catéter con un micromanómetro en la punta. dP/dtmin. mide la tasa de disminución de la presión en un punto dado en el tiempo, está fuertemente influida por la presión en el VI en el momento del cierre de la válvula aórtica y, por tanto, como todos los índices de la función diastólica, es dependiente de la poscarga. Los pacientes con ICFEc presentan una dP/dtmln. mayor, lo que significa que está reducido el índice de relajación. La constante temporal x describe el índice de disminución de la presión en el VI a través de la relajación ¡sovolumétrica. Los datos de presión (P) y tiempo (t) durante el período entre el final de la sístole (cierre de la válvula aórtica) y elcomienzo del llenado ventricular (apertura de la válvula mitral) se ajustan a una ecuación exponencial como la siguiente: presión en VI = P0e_t/X, donde P0 es la presión en el VI al final de la eyección y t es la constante temporal exponencial. Cuanto mayor sea el valor de x, más tarda en disminuir la presión en el VI y más alterada está la relajación. Un valor de x normal es menos de 40 ms para la mayoría de grupos de edad, lo que sugiere que la relajación es casi completa para 3,5 x x (menos de 140 ms). El tiempo de relajación isovolumétrico (TRIV) también puede ser estimado por técnicas de eco, como el tiempo entre el cierre de la válvula aórtica y la apertura de la válvula mitral. Aunque menos preciso que x, el TRIV resulta útil como evaluación no invasiva de las propiedades diastólicas. Sin embargo, el TRIV no solo depende del índice de relajación del VI, sino también de la presión aórtica en el momento del cierre de la válvula aórtica y de la presión en la Al en el momento de apertura de la válvula mitral. Por tanto, el TRIV puede aumentar por una elevación de la presión aórtica o disminuir por un aumento de la presión en la Al. El curso temporal de la caída de la presión en el VI durante la relajación ¡sovolumétrica también se puede caracterizar mediante la medición no invasiva por Doppler de la velocidad del chorro de regurgitación a través de la válvula mitral. En este método se utiliza la ecuación de Bernoulli modificada para estimar aproximadamente la presión del VI durante la relajación ¡sovolumétrica, lo que permite el cálculo del índice máximo de caída de la presión en el VI y de la constante temporal exponencial. Recuperación y llenado del ventrículo izquierdo. Durante la sístole se almacena energía potencial en los elementos elásticos de los miocitos cardíacos y en la matriz extracelular (MEC).23 Los elementos elásticos se com primen y torsionan durante la contracción sistólica. Durante la relajación, esta energía potencial se libera a medida que los elementos elásticos se recuperan y vuelven a su longitud y orientación habituales. La recuperación hace que la presión caiga rápidamente durante la relajación ¡sovolumétrica. Es más, durante los primeros 30 a 40 ms posteriores a la apertura de la válvula mitral, la relajación de la tensión en la pared del VI es normalmente lo suficientemente rápida como para hacer que la presión en el VI continúe disminuyendo a pesar de un aumento en el volumen del VI. Esta caída de la presión en el VI ocasiona un gradiente de presión diastólico precoz desde la Al que se extiende hasta el ápex del VI (fig . e27 -1 A ). Esto acelera la salida de la sangre de la Al y produce un llenado diastólico precoz rápido que se propaga rápidamente hasta el ápex. Como el gradiente diastólico de presión intraventricular lleva la sangre hada el ápex, se puede considerar una medida de la succión del VI. Se encuentra reducido tanto en modelos experimentales como en los pacientes con isquemia, miocardiopatía hiper trófica24 e insuficiencia cardíaca, incluyendo ICFEc.25' 27 Se puede medir el gradiente de presión intraventricular de forma no invasiva a partir del mapa de velocidad espacial-temporal diastólico obtenido utilizando ecocardio grafía apical en modo M y color. Como el ápex del VI permanece fijo durante el ciclo cardíaco, la velocidad del anillo mitral proporciona una medida del índice de alargamiento del eje longitudinal.28 En condiciones normales, el pico de velocidad anular mitral en diástole precoz (e') aparece de forma coincidente o antes de la E mitral (v. fig. e27-1A, B).29,30 Esta es una manifestación de la expansión simétrica del ventrículo izquierdo en la diástole precoz a medida que la san gre se desplaza rápidamente hacia el ápex del VI en respuesta al gradiente de presión progresivo entre la aurícula izquierda y el ápex del VI. Además, la recuperación rápida del anillo y la válvula mitrales hacia la aurícula izquierda al inicio de la diástole recoloca sangre desde la aurícula izquierda hacia el ventrículo izquierdo. Bajo circunstancias normales, Eye ' responden a los cambios del gradiente de presión entre Al y VI. Por ejemplo, tanto E como e' aumentan normalmente en respuesta a una mayor carga de volumen y al ejercicio.30' 32 Determinantes de la relajación del ventrículo izquierdo La relajación del VI se encuentra bajo el control de múltiples factores que incluyen la carga hemodinámica (carga diastólica precoz y pos- carga), la inactivación de las miofibrillas (v. la exposición posterior sobre determinantes celulares), y la uniformidad de la distribución de la carga y © de la inactivación en el espacio y el tiempo (asincronía, disinergia, Treppé). Cada uno de estos determinantes puede afectar a los índices de relajación diastólica, recuperación y llenado. Carga hemodinámica Tanto la caída de la presión isovolumétrica como el llenado precoz se ven afectados por la poscarga (estrés sistólico delVI). Un incremento del estrés sistólico del VI produce un retraso y un enlentecimiento en el índice de caída de la presión y del llenado precoz. Los aumentos de la carga sis tólica pueden tener efectos diferentes en función de cuándo se produzca la carga durante la sístole. Los incrementos telesistólicos de la presión en elVI aceleran el comienzo de la relajación delVI, pero dicha relajación se produce a un menor ritmo (x aumentada). Los aumentos telesistólicos de la presión en el VI aparecen con el envejecimiento por la mayor rigidez vascular relacionada con la edad, lo que altera el momento de aparición de la onda de presión reflejada en el árbol vascular, de forma que dicha onda reflejada llega en la sístole tardía en vez de en la diástole. En la práctica clínica, un aumento agudo de la presión sanguínea en reposo o durante el ejercicio alterará la eyección, enlentecerá la caída de presión, prolongará el tiempo hasta la relajación completa y reducirá la recuperación. Estos cambios de la relajación disminuyen el gradiente entre AI y VI, reducen el llenado precoz y dan lugar a un aumento de la presión diastólica del VI y de la AI. Además, la carga presente en el momento de apertura de la válvula mitral (gradiente entre AI y VI, p. ej., carga diastólica precoz) afecta al llenado precoz delVI. Heterogeneidad Sincronía (momento de la relajación de los diferentes segmentos mio cárdicos) y sinergia (extensión hasta la cual se relajan los segmentos miocárdicos) potenciarán la relajación del VI, mientras que asincronía o disinergia (p. ej., las producidas por infarto, isquemia, asimetría o hipertrofia, o alteraciones de la conducción) alterarán la relajación global del VI. La asincronía, valorada mediante una variedad de medidas ecocardiográficas, puede aparecer en pacientes con ICFEc, en particular en aquellos con un bloqueo de rama izquierda (BRI) o con estimulación del ventrículo derecho (VD). Está actualmente en investigación si el tratamiento dirigido a la resincronización (p. ej., tratamientos de resin cronización cardíacos [TRC]) producirá o no mejoría clínica en los pacientes con ICFEc. Mecanismos celulares La inactivación de las miofibrillas hace referencia a los muchos procesos celulares (v. capítulo 21) que influyen finalmente en el proceso por el cual el ventrículo izquierdo, sus miocitos cardíacos constituyentes y los sarcómeros individuales recuperan su longitud telediastólica normal con mínimos puentes cruzados y baja generación de fuerzas. Rara alcanzar este estado de completa relajación se requiere: 1) el secuestro del calcio en el retículo sarcoplásmico, seguido de la extrusión del calcio hacia el espacio extracelular; 2) disponibilidad de suficiente de ATP; 3) funcionamiento normal de los miofilamentos, y 4) imas propiedades elásticas normales de los miocitos cardíacos y de la MEC. En un suplemento en línea de este capítulo se presenta material adi cional sobre este tema, «Cellular Mechanisms of Myocardial Relaxation». Prevalenciay pronóstico de la relajación anormal Hay alteración de relajación en la ICFEc, lo que contribuye al desa rrollo de una elevación de la presión en la AI en reposo. El índice de relajación se ve alterado adicionalmente durante el ejercicio y el estrés hemodinámico. Cualquier factor que acorte el período de llenado dias tólico (contracción prolongada o un intervalo PR largo) potenciará el efecto de alteración de la relajación sobre las presiones diastólicas del VI durante su llenado y afectará, por tanto, a la presión media necesaria en la AI para llenar el ventrículo izquierdo. Sigue siendo un área de investigación activa si se pueden desarrollar tratamientos para potenciar directa y específicamente la relajación, y si tales tratamientos aliviarán los síntomas. Rigidez, adaptab ilidad y d istensib ilidad d iastó licas del ventrícu lo izquierdo Métodos de medida Pueden describirse las características pasivas del ventrículo izquierdo durante la sístole a través de la relación presión-volumen diastólica 561 Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (RPVD) pasiva.23 De manera óptima, esta relación debe construirse a través de puntos que se obtienen una vez que la relajación es completa y a ritmos de llenado lentos, de forma que no hay efectos de viscosidad. En ^ la práctica, esto se puede realizar de forma aproximada utilizando puntos ,< obtenidos al final de la diástole, cuando se asume que la relajación es § completa, corrigiendo los datos de presión afectados por una relajación incompleta, o utilizando datos de latidos con carga variable al final de < la diástole. La RPVD resultante es no lineal y se puede aproximar a una función exponencial. Se define la rigidez del VI como el índice entre la ¡Ü presión diastólica del VI y el volumen diastólico delVI (dP/dV del VI) para E cualquier volumen diastólico dado del VI. La adaptabilidad (compliance) ^ es lo recíproco de la rigidez (dV/dP del VI). Como la RPVD se presenta — aproximadamente como exponencial, la rigidez aumentará a medida que se llene el ventrículo izquierdo a mayores volúmenes diastólicos; a medida que se llena el ventrículo izquierdo, se vuelve, por tanto, más rígido. Se define la distensibilidad diastólica como la presión telediastólica requerida para distender el ventrículo izquierdo hasta el volumen telediastólico. Los pacientes con ICFEc tienen reducida la distensibilidad, lo que se indica por un volumen telediastólico normal o reducido y una presión telediastólica elevada.2,33 Como la RPVD se aproxima a una función exponencial, se pue den describir su posición y forma por las constantes de una ecuación tales como la siguiente: P = a X epv, donde a y (3 representan las «constantes de rigidez». Debe señalarse que (3 no indica rigidez, sino que, en vez de ello, describe la rapidez con la que aumenta la rigidez con los aumentos de volumen ((3 = [dP/dV]/V). Las «constantes de rigidez» derivadas de esta forma pueden ser utilizadas para comparar propiedades diastólicas pasivas en pacientes o grupos de pacientes diferentes. El índice presión frente a volumen telediastólicos (distensibilidad operativa instantánea) también puede utilizarse para comparar pacientes o grupos de pacientes. Los pacientes con ICFEc presentan RPVD anormales con p elevada y distensibilidad anormal (fig. 27-4). Los pacientes con insuficiencia cardíaca y una presión diastólica delVI aumentada pueden dividirse en cuatro grupos definidos por los patrones de RPVD, según se muestra en la figura 27-5. La RPVD en los pacientes con ICFEr se caracteriza típicamente por la curva gráfica D de la figura, en la que el remodelado excéntrico da lugar a un desplazamiento de la RPVD hacia la derecha, lo que representa un aumento de la distensibilidad. Debe señalarse que, aunque el ventrículo es más distensible, el volumen telediastólico del VI en estos pacientes es típicamente muy grande, y que la rigidez telediastólica en la zona de funcionamiento es elevada. La RPVD en los pacientes con ICFEc se puede caracterizar por las curvas gráficas A a C. En la figura 27-5C, la constricción pericárdica produce un / ICFEr / Y 0 50 100 150 200 250 300 VOLUMEN DIASTÓLICO DELVI (mi) FIGURA 27-4 Diferencia en la distensibilidad de la cámara diastólica en los pacientes con ICFEc (en rojo) frente a ICFEr (en negro) frente a sujetos control de referencia (en verde) equiparados para edad y sexo. En comparación con la de los sujetos control, la relación presión-volumen diastólica en los pacientes con ICFEc está desplazada hacia arriba y a la izquierda, de forma que, para cualquier volumen del VI dado, la presión es mayor en la ICFEc, lo que indica una reducción de la distensibilidad (aumento de la rigidez). Por el contrario, en los pacientes con ICFEc, la relación presión-volumen dias tólica está desplazada hacia la derecha, lo que indica una distensibilidad aumentada. (Tomado de Zile MR, Baicu CF, Gaasch WH: Diastolic heart failure— abnormalities in active relaxation and passive stiffness of the left ventricle. N Engl J Med 350:1953, 2004; y Aurigemma GP, Zile MR, Gaasch WH: Contractile behavior in the left ventricle in diastolic heart failure: With emphasis on regional systolic function. Circulation 113:296, 2006.) desplazamiento ascendente paralelo de la RPVD. En los pacientes con ICFEc, cuando la relajación está muy prolongada y la diástole está acor tada (v. fig. 27-5A), la presión diastólica del VI disminuye a lo largo de la diástole, pero permanece elevada. En el patrón más prevalente de a ICFEc (v. fig. 27-5B), la RPVD se desplaza en sentido superior y hacia la izquierda, lo que indica reducción de la distensibilidad, mientras que la presión en el VI está aumentada para cualquier volumen del VI. Determinantes de la relación presión-volumen en el ventrículo izquierdo Dos de los determinantes asociados con un desplazamiento hacia arriba y a la izquierda de la RPVD en los pacientes con ICFEc son la presencia de remodelado concéntrico e hipertrofia del VI y los miocitos cardíacos, y los cambios en las propiedades materiales del propio músculo miocár dico (p. ej., rigidez miocárdica). Se puede establecer la rigidez diastólica del miocardio evaluando la relación entre el estrés y la fuerza diastóli ca miocárdica en el VI. La relación estrés-fuerza representa la resistencia del miocardio ante el estiramiento (aumento de la longitud) cuando se ve sometido a un estrés (fuerza de distensión). El cálculo del estrés requiere la utilización de un modelo geométrico del VI, mientras que el cálculo de la fuerza requiere asumir un volumen sin estrés del VI, el cual no se puede medir directamente en la circulación intacta. Además de estas poten ciales limitaciones teóricas, estos cálculos requieren medidas precisas a través de un amplio rango de presiones, volúmenes, dimensiones y grosores parietales del VI. Estas dificultades a la hora de establecer las relaciones de estrés-fuerza miocárdicas han limitado su aplicación clínica, pero siguen siendo importantes como esfuerzos de investigación básica y traslacional. La RPVD del VI se ve afectada por factores que influyen en la MEC cardíaca, como el colágeno fibrilar, la estructura celular y procesos a nivel de los miocitos cardíacos, como los de la homeostasis del calcio y energéticos (expuestos anteriormente), y las proteínas de miofilamentos y citoesqueléticas, como la titina y los microtúbulos.34"36 O ■o a> "5 O'N O 3 z A +-• c <D > Q> C 0) c o Relajación anormal Restricción pericárdica I \ £ P Volumen del ventrículo izquierdo FIGURA 27-5 Mecanismos que producen un aumento de la presión diastólica en el VI. Entre los pacientes con insuficiencia cardíaca y un aumento de la presión diastólica del VI se pueden diferenciar cuatro patrones de RPVD. La RPVD en los pacientes con ICFEc puede caracterizarse por las curvas gráficas A a C. En el patrón más prevalente de la ICFEc, representado por lacurva B, la RPVD está desplazada hacia arriba y a la izquierda, lo que indica menor distensibilidad, mientras que la presión en el VI está aumentada para cualquier volumen del VI. En los pacientes con ICFEc, cuando la relajación está muy prolongada y la diástole acortada, como se muestra en la curva A, la presión diastólica del VI cae a lo largo de la diástole, pero permanece aumentada. En la curva C, la cons tricción pericárdica produce un desplazamiento ascendente en paralelo de la RPVD. La RPVD en los pacientes con ICFEr se caracteriza típicamente por la curva D, en la que el remodelado excéntrico produce un desplazamiento de la RPVD hacia la derecha, lo que representa un aumento de la distensibilidad. Debe tenerse presente que, aunque el ven trículo es más distensible, el volumen telediastólico en estos pacientes es típicamente muy grande y la rigidez telediastólica en la zona de funcionamiento es elevada. (Tomado de Carroll JD, Lang RM, Neumann AL, etal: The differential effects of positive inotropic and vasodilator therapy on diastolic properties in patients with congestive cardiomyopathy. Circulation 74:815, 1986.) El se vi er . F ot oc op ia r sin au to riz ac ió n es un de lit o. Matriz extracelular La MEC está constituida por proteínas fibrilares que incluyen colágenos de tipo I y de tipo III, elastina y proteoglucanos; proteínas de la m em brana basal, como colágeno de tipo IV, laminina y fibronectina; y un gran número de péptidos y proteínas bioactivos, como metaloproteinasas de matriz (MMP), inhibidores tisulares de metaloproteinasas (TIMP), proteínas de señalización como el factor (3 de transformación del creci miento (TGF-fJ), y citocinas (v. también capítulo 22). La red colágena miocárdica está compuesta por fibras endomisiales, que rodean a mioci tos individuales y capilares; fibras perimisiales, que se entremezclan con los haces musculares; y fibras epimisiales, que constituyen una matriz adyacente a las superficies epicárdica y endocárdica. La estructura de la MEC es dinámica y está regulada por mediadores físicos, neurohormo- nales e inflamatorios. Estos modulan las cuatro etapas de la hom eos tasis del colágeno: síntesis de colágeno, procesamiento postsintético, entrecruzamiento postraslacional y degradación (v. capítulo 22) .37~40 El contenido fibrilar de colágeno en la MEC está aumentado en los pacientes con ICFEc (fig. 27-6). Estudios experimentales han demos trado que la degradación aguda de las fibras de colágeno por perfusión de colagenasa o activación de las MMP produce una disminución de la rigidez del VI. Modelos animales han demostrado que intervenciones asociadas con aumento o disminución de fibrosis miocárdica se asocian con aumento o disminución de la rigidez del VI. Hay fuertes evidencias, por tanto, de que la MEC puede contribuir a la alteración de la relaja ción al modificar la carga o la uniformidad regionales, lo que apoya la potencial estrategia terapéutica de prevenir o reducir la fibrosis para el tratamiento de la ICFEc. Proteínas miofilamentosas y extramiof¡lamentosas La enorme proteína miocárdica titina alarga las líneas Z y sirve como un muelle molecular que resiste la distensión, contribuyendo de esta forma a la rigidez delVI (v. capítulo 21) .Varios factores, que incluyen los cambios en la isoforma de la titina (a una isoforma N2B menos distensible) y el estado de fosforilación de la titina, afectan a la rigidez diastólica. Tales alteraciones de la titina se encuentran presentes en la ICFEc y contribuyen a un aumento de la rigidez diastólica delVI.41,42 La interacción de la titina con otras moléculas de señalización y con los canales iónicos también puede contribuir a la rigidez diastólica. El papel de las alteraciones de la titina y de las interacciones de la titina con la MEC en los pacientes con ICFEc constituye una importante área de investigación. Además de la titina, otras proteínas estructuras de los miocitos cardíacos y cambios en su estado de fosforilación pueden afectar a la rigidez diastólica. Entre ellos se incluyen cambios en las proteínas que se ligan a la miosina, los microtúbulos y otros. Prevalencia y pronóstico de una distensibilidad diastólica reducida La medición de la RPVD en grandes series de pacientes con ICFEc, en particular en ECCA, no resulta práctica. Sin embargo, varios estudios que utilizan tanto medidas invasivas como estimaciones no invasivas de la rigidez del VI han demostrado que la rigidez diastólica del VI está aumentada en los pacientes con ICFEc en comparación con cohor tes de controles ajustadas para la edad y en pacientes con hipertrofia hipertensiva delVI, pero sin insuficiencia cardíaca.2,33,43,44 La prevalencia exacta en estudios epidemiológicos o fisiopatológicos no ha sido com pletamente definida, pero los estudios hasta la fecha sugieren que la prevalencia de una rigidez diastólica aumentada es alta en la ICFEc. Varios estudios que utilizan monitores hemodinámicos implantables han mostrado que las presiones diastólicas aumentadas en el VI (o sus equivalentes en la presión diastólica en la arteria pulmonar, presiones en la aurícula izquierda) en los pacientes con ICFEc predicen un aumento de la frecuencia de posteriores episodios de insuficiencia cardíaca aguda descompensada. Criterios d iagn óstico s El diagnóstico de ICFEc requiere que el paciente presente signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, una FE superior al 50% y evidencia objetiva de disfunción cardíaca45 (fig. 27-7). Las manifestaciones clínicas de la insuficiencia cardíaca son similares independientemente de la FE. Entre ellas se incluyen disminución de la tolerancia al ejercicio, disnea de esfuerzos, ortopnea, disnea paroxística nocturna, edemas periféricos y congestión pulm onar aparente en las radiografías de CA RA CTER ÍST ICAS CL ÍN ICA S FIGURA 27-6 Cambios en la estructura del miocito cardíaco (A-C) y del colágeno fibrilar de la matriz extracelular (D-F) en la ICFEc (encuadrados en rojo) frente a la ICFEr (encuadrados en negro) frente a hallazgos de un grupo control de referencia (encuadrados en verde). La ICFEc se asocia a remodelado concéntrico de los miocitos cardíacos con aumento de su diámetro, pero sin cambios en la longitud, y a aumento del contenido, grosor y cantidad de colágeno fibrilar. Por el contrario, la ICFEr se asocia a un remodelado excéntrico de los miocitos cardíacos con aumento de su longitud, pero sin cambios en la anchura y la degradación del colágeno fibrilar, y con estructura y recambio anormales. Las flechas indican el colágeno fibrilar. (Tomado de Aurigemma GP, Zile MR, Gaasch WH: Contractile behavior in the left ventricle in diastolic heart failure: With emphasis on regional © systolic function. Circulation 113:296, 2006.) 563 Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada In su fi ci en ci a c a rd ía c a Criterios diagnósticos Directrices de la E SC Evidencia clínica de insuficiencia cardíaca • Presentación clínica clara de IC o • Criterios Framingham o • Criterios Boston Pruebas de laboratorio • Plasma BNP, NT-pro-BNP o • Radiografía de tórax o • Pruebas cardiopulmonares de ejercicio i FEVI «conservada» > (50%), VTD VI normal I Evidencia adicional de apoyo • HVI concéntrica o remodelado concéntrico • Crecimiento de la aurícula izquierda (sin fibrilación auricular) • Evidencia por eco-Doppler o cateterismo de disfunción diastólica Exclusiones • Enfermedad no miocárdica FIGURA 27-7 Criterios diagnósticos para la ICFEc tomados de las directrices de la Heart Failure Society of America (HFSA) (izquierda) y la European Society of Cardiology (ESC) (derecha). IVAI, índice de volumen de la aurícula izquierda; MVI, masa del ven trículo izquierdo (índice para mujeres/hombres); PECP, presión de enclavamiento capilar pulmonar; PTDVI, presión telediastólica del ventrículo izquierdo; VTD, volumen teledias tólico. (Tomado de J Card Fail 16:475, 2010. ExecutiveSummary; J Card Fail 16:e 1, 2010. Complete Guideline; y McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, et al: ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 33:1787, 2012.) tórax (v. tam bién capítulo 23). Aunque se presupone que un impulso apical del VI desplazado y un pulso alternante están presentes solo en la ICFEr, ninguna característica clínica (síntomas, signos o radiografías torácicas) puede ser utilizada para diferenciar con fiabilidad entre ICFEc e ICFEr. Se requiere, por tanto, la determinación de la FE (habitualmente por ecocardiografía) en los pacientes a los que se está evaluando por in suficiencia cardíaca. Más aún, los síntomas y signos habituales en la insuficiencia cardíaca pueden deberse a otras causas no relacionadas con la insuficiencia cardíaca. Por ejemplo, la intolerancia y la disnea con el ejercicio pueden deberse a obesidad, patología pulmonar, anemia o mala condición física. Los edemas pueden deberse a obesidad o insuficiencia venosa. Por estas razones resulta necesaria la demostración objetiva de disfunción cardiovascular y/o remodelado para confirmar el diagnóstico de insuficiencia cardíaca. Una FE reducida aporta esta evidencia en los pacientes con ICFEr, pero en los pacientes con ICFEc la FE no es anormal (p. ej., FE > 50%) y el volumen telediastólico no está aumentado, de forma que se requiere una elevación del marcador biológico péptido natriurético de tipo B (BNP) (o de su proforma N- terminal), una función diastólica anormal del VI (evaluada de forma no invasiva o por medición directa de la presión diastólica del VI), o un aumento del volumen de la AI para el diagnóstico de ICFEc. Finalmente, el diagnóstico de ICFEc precisa descartar otras causas no cardíacas de los síntomas y signos. Marcadores biológicos. Los marcadores biológicos mejor caracte rizados en los pacientes con ICFEc son los péptidos natriuréticos, BNP y N-terminal del pro-BNP (NT-pro-BNP). Los niveles circulantes de estas proteínas se encuentran elevados en los pacientes con ICFEc en compa ración con los de aquellas personas sin insuficiencia cardíaca, pero son inferiores a los de los pacientes con ICFEr (v. también capítulo 23). En los pacientes con ICFEc, el incremento del BNP está directamente relacionado con la presión de llenado diastólico del VI y con el estrés telediastólico en la pared. Para cualquier presión de llenado diastólico del VI dada en los pacientes con ICFEc, los niveles de BNP son inferiores en pacientes obesos y más altos en mujeres, personas de edad avanzada y pacientes con patología pulmonar concomitante (enfermedad obstructiva crónica, hipertensión pulmonar y embolia pulmonar) y con disfunción renal. 564 Como los pacientes con ICFEc tienen una cavidad del VI más pequeña y BNP >100 pg/ml NT-pro-BNP > 800 VTD VI < 97 ml/m2 PECP > 12 mmHg PTDVI >16 mmHg t > 48 ms (3 > 0,27 E/e’ > 15 IVAI > 40 ml/m2 MVI >122/149 ̂ 712 unas paredes del VI más gruesas, el estrés telediastólico en la pared es mucho menor que en la ICFEr, incluso en el contexto de presiones sis tólica y diastólica elevadas, lo que supone, por tanto, un menor estímulo para la producción del BNP. En promedio, los pacientes con ICFEc que presentan una descompensación aguda tienen valores de BNP de 100 a 500 pg/ml, frente a los 500 a 1.500 pg/ml de los pacientes con ICFEr. Se ha sugerido que los valores de partición estándar de 100 pg/ml para el BNP y de 800 pg/ml para el NT-pro-BNP apoyan el diagnóstico de ICFEc. Tanto los valores basales como los cambios desde el nivel basal predicen episodios cardiovasculares en los pacientes con ICFEc (fig. e27-2A, b ).4647 La elevación del BNP también índica un mayor riesgo de episodios pos teriores, incluso en personas asíntomáticas. Las mediciones frecuentes de BNP y NT-pro-BNP pueden resultar útiles para el manejo clínico de la ICFEc. Se están desarrollando otros marcadores biológicos que ayuden al diagnóstico y el tratamiento de la ICFEc (v. capítulo 23). Características dem ográ ficas La incidencia de ICFEc aumenta con la edad y esta entidad es más pre- valente entre mujeres. Estas características demográficas pueden diferir en poblaciones concretas. Por ejemplo, los afroamericanos pueden desa rrollar ICFEc a una edad más temprana. Esta predilección puede ser una consecuencia de comorbilidades más graves, incluyendo hipertensión, obesidad y diabetes. Los antecedentes y las comorbilidades son diferentes en la ICFEr frente a la ICFEc. Hay antecedentes de hipertensión en la mayoría de pacientes con ICFEc (80-90%), y el trastorno se puede haber desarrollado más tarde en la vida. Se aprecia obesidad en el 30-50% , diabetes en el 20-30% y fibrilación auricular hasta en el 20-30% de los pacientes. La prevalencia de patología renal es alta y puede ser pro gresiva. La prevalencia de enfermedad arterial coronaria es del 20-40%. La presencia de cada una de estas comorbilidades predice una mayor morbimortalidad.48 Las medicaciones utilizadas por los pacientes con ICFEc y con ICFEr son similares e incluyen diuréticos, digoxina, inhibi dores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA), antagonistas de los receptores de la angiotensina (ARA), agentes 3 -bloqueantes, agentes bloqueadores de los canales del calcio y varios otros vasodilatadores y fármacos antihipertensivos y antiarrítmicos. Aunque estos fármacos no se prescriben como parte del abordaje terapéutico basado en las direc trices, su objetivo son las condiciones comórbidas y el estado congestivo presente en la ICFEc. Condic iones com órb idas Tanto los pacientes con ICFEc como aquellos con ICFEr frecuentemente presentan comorbilidades importantes. Algunas de estas condiciones patológicas son enfermedades previas que contribuyen a los cambios estructurales y funcionales subyacentes a la fisiopatología de la ICFEc y/o precipitan el desarrollo de una descompensación aguda, con lo que contribuyen a la morbimortalidad.48 La frecuencia y gravedad de estas comorbilidades parece mayor en la ICFEc, debido, al menos en parte, a la mayor edad de los pacientes. Como ningún abordaje terapéutico específico de la ICFEc ha demostrado reducir la morbimortalidad, las sugerencias terapéuticas se han centrado en los estados comórbidos. Aunque la comorbilidad desempeña un papel esencial tanto en la ICFEr como en la ICFEc, algunos investigadores han planteado la cuestión de si la ICFEc representa una auténtica insuficiencia cardíaca o solo es una colección de comorbilidades. Varios estudios recientes han aportado datos que apoyan la conclusión de que la ICFEc es un síndrome clínico único importante de insuficiencia cardíaca.1 Por ejemplo, se analizó en un estudio reciente el papel de la comorbilidad en 386 pacientes con ICFEc.49 Muchos de estos pacien tes presentaban hipertensión, obesidad, diabetes, anemia y disfunción renal. Sin embargo, incluso tras la equiparación para edad, sexo, tamaño corporal y comorbilidades, los pacientes con ICFEc como grupo mos traban una masa del VI mayor, mayor grado de disfunción sistólica y diastólica, mayor agrandamiento de la AI y un aumento de la rigidez arterial. Estas observaciones indican que las condiciones comórbidas contribuyen al desarrollo de las alteraciones cardiovasculares de la ICFEc, pero que dichas alteraciones son mayores de las que cabría esperar a causa de esas comorbilidades.1 Además, otro análisis reciente de los datos de ECCA indica que el pronóstico de la ICFEc es mucho peor de lo que cabría esperar por una condición comórbida concreta aislada. Por tanto, resulta esperable que el tratamiento de las comorbilidades (en especial, de la hipertensión) retrase o evite el desarrollo de una ICFEc, pero puede no ser untratamiento adecuado para la ICFEc ya desarrollada. Por tanto, El se vi er . F ot oc op ia r sin au to riz ac ió n es un de lit o. aunque las comorbilidades son frecuentes e importantes, la ICFEc es más que una colección de tales alteraciones. Envejecimiento. La incidencia de ICFEc aumenta con la edad, proba blemente como consecuencia del incremento de las comorbilidades en los pacientes de edad avanzada y de los efectos adversos del envejecimiento normal sobre el sistema cardiovascular. La función diastólica del VI se vuelve anormal con el envejecimiento normal. Esta disminución se hace evidente en forma de ritmos más lentos de relajación del VI, cambios en el patrón de llenado del VI y reducción de la velocidad anular diastólica precoz, que lentamente progresan con la edad. Se usan, por tanto, correcciones según la edad de los valores normales para estos parámetros. Además, la rigidez arterial, sistólica del VI y diastólica del VI aumentan con el envejecimiento. Cambios estructurales cardíacos con el envejecimiento (p. ej., aumento de tamaño de los miocitos cardíacos, aumento de la apoptosis con dis minución del número de miocitos cardíacos, alteración de la regulación del factor de crecimiento y depósito focal de colágeno) y cambios funcionales a nivel celular que incluyen una amputación de la respuesta (3-adrenérgica y del acoplamiento excitación-contracción, y alteración de las proteínas que participan en el manejo del calcio también pueden contribuir a la disfunción diastólica con el envejecimiento normal.12 Hay evidencias que sugieren que un entrenamiento de resistencia prolongado y mantenido puede enlentecer o prevenir algunos de los cambios relacionados con la edad. Sexo. El sexo femenino es un potente factor de riesgo para la ICFEc.50 Las razonas de la predominancia femenina en la ICFEc no están totalmente aclaradas, pero las mujeres presentan una mayor rigidez arterial y del VI sis tólica y diastólica en comparación con los hombres, y dicha rigidez arterial y ventricular aumenta de forma más espectacular con la edad en las mujeres. Las mujeres tienen una estatura menor que los hombres, lo que puede potenciar el impacto de las ondas arteriales reflejadas sobre la presión sis tólica. Finalmente, estas diferencias también se pueden deber a los efectos de las hormonas reproductoras sobre la estructura y función del VI, y sobre la respuesta a las alteraciones de la carga.51 Hipertensión. La hipertensión (v. también capítulos 43 y 44) es la patología cardíaca más habitualmente asociada en los pacientes con ICFEc. Una presión sanguínea sistólica crónicamente elevada es un estí mulo importante para el remodelado estructural cardíaco y los cambios funcionales. La patología cardíaca hipertensiva resultante se caracteriza por remodelado concéntrico o hipertrofia franca del VI, lo que aumenta la rigidez sistólica arterial y ventricular, altera la relajación y aumenta la rigidez diastólica -todos ellos factores asociados a la patogenia de la ICFEc-. En presencia de patología cardíaca hipertensiva, la isquemia produce aumentos exagerados de las presiones de llenado, por lo que la cardiopatía hiperten siva e isquémica con frecuencia aparecen en combinación en los pacientes con ICFEc. La evaluación de los factores que median en la transición hacia la ICFEc en las personas con una cardiopatía hipertensiva es un área de investigación activa. Enfermedad arterial coronaria. La prevalencia publicada de enferme dad arterial coronaria (v. también capítulo 54) o de isquemia miocárdica en los pacientes con ICFEc varía ampliamente. Aunque se sabe que la isquemia aguda produce disfunción diastólica, el papel de la enfermedad arterial coronaria y de la isquemia en su contribución a la disfunción dias tólica crónica y a los síntomas de los pacientes con ICFEc sigue siendo especulativo. A pesar de las incertidumbres sobre el papel de la isquemia sobre la fisiopatología de la ICFEc y de la falta de datos que documenten que la revascularización mejora el pronóstico de los pacientes con ICFEc, las directrices de tratamiento de la insuficiencia cardíaca recomiendan la revascularización en aquellos pacientes con ICFEc en quienes «se cree que la isquemia contribuye a la disfunción diastólica».52,53 Fibrilación auricular y otras alteraciones del ritmo cardíaco. Se reconoce la fibrilación auricular (v. también capítulo 38) como un pre cipitante frecuente de la descompensación aguda de los pacientes con ICFEc. Esto se debe tanto a la pérdida de la contracción auricular como a la taquicardia resultante. Mientras que la fibrilación auricular puede producir una descompensación aguda de la insuficiencia cardíaca en pacientes con disfunción diastólica, la disfunción diastólica (incluso en ausencia de insuficiencia cardíaca) ocasiona agrandamiento de la aurícula izquierda y aumenta el riesgo de fibrilación auricular. Envejecimiento, disfunción dias tólica, fibrilación auricular e ICFEc son, por tanto, condiciones relacionadas. Obesidad. La obesidad se asocia con un mayor riesgo de insuficiencia car díaca independientemente de la FE. En general, los pacientes con ICFEc son más frecuentemente obesos que los pacientes con ICFEr, y la prevalencia de disfunción diastólica está aumentada en las personas obesas. El aumento de la adiposidad no solo supone una carga hemodinámica adversa para el cora zón, sino que también es una fuente de un gran número de péptidos y mediadores no peptídicos biológicamente activos, muchos de ellos ligados a inflamación crónica. El incremento del índice de masa corporal (IMC) es un factor de riesgo para hipertensión, diabetes mellitus, enfermedad arterial coronaria y fibrilación auricular, todas las cuales se asocian con ICFEc. Los estudios mediante Doppler tisular o la medición invasiva de la presión en el VI han indicado una asociación entre disfunción diastólica, presiones de llenado elevados y obesidad, incluso en ausencia del diagnóstico de insufi ciencia cardíaca.54 Una pérdida de peso importante por restricción calórica o cirugía bariátrica se asocia a una mejoría en la función diastólica del VI.55 Diabetes mellitus. La diabetes (v. también capítulo 61) es un potente factor de riesgo de insuficiencia cardíaca, y la prevalencia de la diabetes es similar entre los pacientes con ICFEr y aquellos con ICFEc, lo que sugiere que la diabetes contribuye a la fisiopatología de ambas formas de insuficiencia cardíaca. La diabetes predispone a enfermedad arterial coronaria, dis función renal e hipertensión. Además, se han descrito efectos directos de la diabetes y de la hiperglucemia sobre la estructura y función miocárdicas. Los cambios morfológicos en el corazón diabético incluyen hipertrofia de miocitos, aumento de la matriz extracelular (fibrosis) y microangiopatía intramiocárdica. Los cambios funcionales incluyen alteración de la vasodila- tación dependiente del endotelio e independiente del endotelio, alteración de la relajación del VI, aumento de la rigidez diastólica pasiva y disfun ción contráctil. Los mecanismos que contribuyen a los cambios estructurales y funcionales vasculares coronarios y miocárdicos incluyen trastornos meta bólicos, activación de mediadores proinflamatorios y profibróticos, neuro patía autónoma cardíaca y aumentos en los productos finales de glucación avanzada (AGE), los cuales promueven un aumento de la acumulación de colágeno y la rigidez. La acumulación de AGE puede desempeñar un papel en el aumento de la rigidez cardiovascular relacionada con la edad. Parece que un mejor control de la glucosa sanguínea se asocia con una mejoría en la función diastólica del VI determinada mediante mediciones no invasivas.44 Nefropatía crónica. Está bien establecido el impacto crítico de la fun ción renal sobre la morbimortalidad en la insuficiencia cardíaca.56 No hay diferencias claras en la disfunción renal entre los pacientes con ICFEr y aquellos con ICFEc.14,57 Aún más,la incidencia del empeoramiento de la función renal durante el tratamiento de la insuficiencia cardíaca es similar en los pacientes con ICFEr y en aquellos con ICFEc. Aunque la prevalencia de enfermedad vascular renal en la insuficiencia cardíaca no está adecuadamen te delimitada, se debe considerar la evaluación de las arterias renales en los pacientes que presentan una tríada de hipertensión, disfunción renal e ICFEc. Apnea del sueño. La apnea obstructiva del sueño (v. también capí tulo 75) es frecuente en los pacientes con ICFEc, puede contribuir a la severidad de los síntomas y probablemente promueva la progresión de la insuficiencia cardíaca. La apnea central del sueño puede aparecer en asociación con ICFEc severa. Hipertensión pulmonar. La mayoría de pacientes con ICFEc presenta, al menos, algún grado de hipertensión pulmonar, con presiones sistólicas en la arteria pulmonar habitualmente superiores a 40 mmHg.58 Esto es consecuencia, al menos en parte, de las presiones de llenado del VI elevadas, con la resultante elevación de la presión venosa pulmonar.26 Además, la resistencia vascular pulmonar puede estar aumentada por vasoconstricción arterial pulmonar reactiva. Este proceso reactivo puede resultar más evidente durante el ejercicio. En algunos pacientes, la hipertensión venosa pulmonar crónica causa remodelado vascular pulmonar (vasculopatía pulmonar con gestiva), lo que lleva a una hipertensión pulmonar irreversible. La presencia de presiones elevadas en la arteria pulmonar tiene implicaciones pronósticas y se asocia a unas tasas mayores de morbimortalidad. Causas más infrecuentes de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada Hay que tener siempre presentes la miocardiopatía hipertrófica (v. capí tulo 66), las miocardiopatías infiltrativas, como la amiloidosis (v. capítu lo 65), la patología valvular (v. capítulo 63) y la pericarditis constrictiva (v. capítulo 71) en los pacientes con ICFEc. Sin embargo, estas entidades patológicas suponen una minoría de casos de ICFEc. La presentación clínica y la apariencia ecocardiográfica en las personas de edad avanzada con ICFEc pueden ser idénticas a aquellas en pacientes previamente etiquetados de sufrir una miocardiopatía restrictiva. Una consideración importante en los pacientes con una neoplasia maligna tratada previa mente con irradiación mediastínica es la cardiopatía inducida por la radiación (v. capítulo 69). La radiación puede producir lesiones pericár- dicas y miocárdicas concomitantes, y resulta frecuente una insuficiencia cardíaca persistente tras una pericardiectomía a causa del daño miocárdico concomitante. La patología valvular concomitante y la enfermedad arterial coronaria precoz también son frecuentes en los pacientes con irradiación mediastínica previa y pueden contribuir a la fisiopatología de la ICFEc en pacientes con cardiopatía inducida por la radiación. Insu ficiencia cardíaca aguda descom pensada en pacientes con ICFEc (v. tam bién cap ítu lo 24) La insuficiencia cardíaca con descompensación aguda (ICDA) es el resultado frecuente de pacientes con insuficiencia cardíaca y puede requerir tratamiento urgente hospitalario, en el servicio de urgencias 5g5 Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada o en el contexto de pacientes ambulantes. Una mayoría de pacientes hospitalizados por ICDA presenta insuficiencia cardíaca preexistente; al menos el 50% de estos pacientes tiene ICFEc. Los reingresos hos- ^ pitalarios son frecuentes, pero muchos pacientes con ICFEc pueden < encontrarse mínimamente sintomáticos entre los episodios de ICDA. En § la gran mayoría, la ICDA se debe a la congestión pulmonar que acompaña ^ a los aumentos de la presión de llenado diastólica delVI59 (fig. 27-8A). < Tanto la presión de llenado diastólica basal delVI como los cambios en la presión de llenado son predictores sensibles de futuros episodios de ICDA ü¿ (fig. 27-8B). La ICDA en pacientes con ICFEc puede deberse a una presión E de llenado aumentada con o sin cambios significativos en el volumen 5? diastólico del VI.611 Además, el aumento de la presión y el volumen dias- — tólico del VI puede deberse a incrementos en el aumento de volumen intravascular total o a desplazamientos del volumen intravascular debidos a vasoconstricción esplácnica. Los mecanismos responsables de estos cambios incluyen empeoramiento de la disfunción diastólica, aumento de la activación neurohormonal y comorbilidades mal controladas. En pacientes con ICFEc, la hipertensión arterial, isquemia miocárdica y dia betes mellitus pueden actuar sobre anomalías estructurales y funcionales preexistentes para causar un deterioro de la función diastólica del VI y precipitar una ICDA. Las arritmias auriculares pueden dar lugar a una pérdida de la función auricular y estimular aumentos compensatorios de la presión de llenado diastólica de cara a mantener el llenado delVI y el gasto cardíaco. Una función diastólica del VI disminuida y un funcionamiento anormal de la AI pueden ocasionar una activación neurohormonal, la cual desempeña un papel importante en la ICDA al producir un aumento de la retención de sodio y agua, aumento del retomo venoso, incremento del tono esplácnico y vasoconstricción arterial. Incluso tras la recuperación de un estado de volumen normal y la supresión de la actividad neurohormonal, ICFEc Insuficiencia cardíaca —i 20 Bi F IG U RA 27-8 A. Los pacientes con ICFEc presentan una mayor presión diastólica del VI (expresada aquí como PDAe) incluso cuando sus médicos los consideran con buena compensación y experimentan mayores incrementos de la presión con el desarrollo de ICDA que requieren ingreso hospitalario. B. Tanto la presión diastólica de llenado basal del VI como los cambios en la presión de llenado son predictores sensibles de futuros episodios de ICDA. (A, tomado de Zile MR, Bennett TD, StJohn Sutton M, etal: Transition from chronic compensated to acute decompensated heart failure: Pathophysiological insights obtained from continuous monitoring of intracardiac pressures. Circulation 118:14331, 2008; B, tornado de Stevenson LW, Zile M, Bennett TD, et al: Chronic ambu- 5 6 6 latory intracardiac pressures and future heart failure events. Circ Heart Fail 3:580, 2010.) con descompensación aguda -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 1 0 TIEMPO (días) * = mediana diaria 24 h 10 Episodio relacionado con insuficiencia cardíaca Cambios en la presión diastólica desde el nivel ba 1,2 1 UJ « y O 2 <t <2“ o o.z<t o.aJW O '= Q(/>< LljOo o 9 P = 0,042 P=0,001 -9.o < 0 ,fr 0,4- 0,2 a IV la situación comórbida desencadenante puede permanecer e influir en el curso clínico posterior. Este proceso constante puede contribuir a la elevada tasa de reingresos hospitalarios no relacionados con insuficiencia cardíaca tras un episodio de insuficiencia cardíaca.19,61 Evaluación clín ica de la estructura y función card iovascu lares La evaluación de la estructura y función del VI es un paso esencial en la evaluación clínica de los pacientes con sospecha de ICFEc de cara a esta blecer el diagnóstico, determinar el pronóstico y monitorizar la eficacia del tratamiento.28 Además, cambios en la estructura y función contribuyen a los mecanismos fisiopatológicos que subyacen al desarrollo de la ICFEc. Aunque la ecocardiografía continúe siendo la técnica de imagen clínica no invasiva más ampliamente utilizada, la valoración puede apoyarse o poten ciarse con otras técnicas de imagen, como la resonancia magnética (RM) y la tomografia computarizada (TC). Como en el caso de los pacientes con ICFEr, las características estructurales y funcionales de los pacientes con ICFEc presentan rasgos que todos (o casi todos) los pacientes com parten y otras que muestran cierta variabilidad en cuanto a prevalencia. Estructura del ventrículo izquierdo Volumen del ventrículo izquierdo La mayoría (>90% ) de los pacientes con ICFEc presentandimensio nes, área y volumen de la cámara del CI normales; hasta un 5% de los pacientes presentan un leve aumento del volumen del VI por encima del valor superior de partición normal de 75 ml/m2.10,62,63 Además, en muchos pacientes con ICFEc, los volúmenes del VI son pequeños, lo que contribuye a la limitación del volumen sistólico y del gasto cardíaco en respuesta al ejercicio. Un volumen delVI inferior a 75 ml/m2 es uno de los criterios diagnósticos para ICFEc basados en las directrices. Masa del ventrículo izquierdo La m asa del VI está aumentada y alcanza criterios de hipertrofia del VI en aproximadamente el 30-50% de los pacientes con ICFEc.8 Hay algunas evidencias que sugieren que la prevalencia de hipertrofia del VI puede ser mayor entre los pacientes afroamericanos y entre las mujeres con ICFEc.64,65 Cuando está presente, la hipertrofia del VI se asocia a un pronóstico significativamente peor. Incluso en aquellos pacientes que no cumplen criterios de hipertrofia del VI se puede haber desarrollado un remodelado estructural, apreciable como remodelado concéntrico e hipertrofia de los miocitos cardíacos (v. fig. 27-6). Geometría del ventrículo izquierdo El índice entre masa y volumen (MTV) del VI, o entre el espesor de la pared y las dimensiones internas delVI (espesor relativo de la pared [ERP]), des cribe la geometría del ventrículo izquierdo.9 Cuando la masa o el espesor están aumentados en relación con (o son desproporcionados en relación con) el volumen o las dimensiones, a los cambios resultantes se los deno mina remodelado concéntrico. El remodelado concéntrico puede producirse incluso en ausencia de una hipertrofia franca delVI en aproximadamente un 20-30% de los pacientes con ICFEc, y se asocia a un 25-35% de mayor riesgo de episodios de insuficiencia cardíaca. Función del ventrículo izquierdo Propiedades diastólicas Los pacientes con ICFEc pueden presentar alteraciones en todos los aspectos de la función diastólica. Entre estas se pueden incluir una relajación retardada y lenta, disminución de la recuperación, llenado precoz lento e incompleto, aumento del llenado durante la contracción auricular y disminución de la distensibilidad. Los métodos necesarios para cuantificar individualmente estas propiedades y los mecanismos que hacen que sean anormales fueron descritos anteriormente en la sección sobre fisiopatología. Sin embargo, se pueden utilizar técnicas ecocardiográficas para evaluar estas propiedades de forma combinatoria de cara a caracterizar el grado de función diastólica como 0 (normal), 1 (relajación anormal), 2 (seudonormalizada), 3a (restrictiva reversible) o 3b (restrictiva irreversible)28 (fig. 27-9). Esta escala de gradación basada en ecocardiografía y Doppler es el método clínico más habitual para la evaluación de la severidad de la disfunción diastólica. El grado 1 de disfunción diastólica se caracteriza por la presencia de una leve disfunción diastólica con una relajación lenta del VI. El gradiente de presión diastólico precoz entre el ventrículo izquierdo y la aurícula izquierda El se vi er . F ot oc op ia r sin au to riz ac ió n es un de lit o. Disfunción diastólica creciente Relajación Seudo- Normal alterada normalizada Restrictiva (grado 1) (grado 2) (grado 3) Velocidad de flujo en válvula mitral (Doppler) Velocidad anular mitral (Doppler tisular) FIGURA 27-9 Evaluación de la función diastólica basada en la dinámica de llenado del ventrículo izquierdo determinada por medición con Doppler de la velocidad de flujo en la válvula mitral y por medición con Doppler tisular de la velocidad del anillo mitral. Normalmente, la velocidad del flujo mitral diastólica precoz (E) y la velocidad del anillo mitral (e') son bruscas y se producen casi simultáneamente. Con una disfunción diastólica leve (patrón de alteración de la relajación -grado 1-) la velocidad mitral E está reducida y es menor que la velocidad del flujo mitral diastólica tardía (A). El tiempo de deceleración (TD) de E está aumentado. Con una disfunción diastólica más grave (grados 2 y 3), la E está aumentada y el TD está reducido. En estos patrones, e' está reducida y relativamente retrasada respecto a la E mitral. (Tomado de Little WC, Oh JK: Echocardiographic evaluation of diastolic function can be used to guide clinical care. Circulation 120:802, 2009.) que acelera el flujo transmitral hacia el interior del ventrículo izquierdo está disminuido, porque no hay aumento de la presión en la Al, y la presión diastólica precoz en el VI es mayor debido a la relajación anormal.28 Esto ocasiona una disminución tanto de la velocidad E de flujo transmitral precoz como de la velocidad tisular precoz, e', y un aumento de la importancia de la velocidad de flujo mitral diastólico tardío (A), la velocidad transmitral debida a la contracción auricular, lo que produce un índice E/A menor de 1. La relajación retrasada da lugar a una prolongación del tiempo de dece leración (TD) de la onda E y puede asociarse a un pico mesodiastólico de flujo mitral (onda L).66 La contribución al llenado del VI producido por la contracción auricular está aumentada. Se ha denominado a este patrón de llenado patrón de relajación alterada o de disfunción diastólica de grado I.67 En la mayoría de pacientes con un patrón de relajación alterada, la presión media en la Al no está elevada a pesar de un aumento de la presión teledias tólica del VI, que está mantenida por una contracción auricular vigorosa. El grado 2 de disfundón diastólica aparece cuando el empeoramiento progresivo de la disfunción diastólica se asocia a un incremento de la presión en la Al y hay recuperación del gradiente de presión diastólico precoz a pesar del aumento de las presiones diastólicas precoces del VI. Estos cam bios ocasionan el retorno de la onda E a su rango normal (patrón de flujo mitral entrante seudonormal). El desplazamiento del ventrículo izquierdo hacia una zona más pendiente de la curva presión-volumen produce un acortamiento del TD. Con una relajación más lenta, la e' está retrasada y tiene lugar después de E. Esto indica que el ventrículo izquierdo no se está expandiendo de forma simétrica en la diástole, sino que la propagación del llenado al ápex y la expansión longitudinal tienen lugar lentamente una vez que el ventrículo izquierdo está lleno por el movimiento de la sangre desde la aurícula izquierda hacia el tracto de entrada del VI. En presencia de una relajación lenta, la e' no se produce durante el tiempo del gradiente de presión entre Al y VI, de forma que la e' se ve reducida y se vuelve casi independiente de la presión de la Al.29 Tanto la e' anular mitral baja como el retraso en la e' en relación con E se correlacionan con una contante temporal aumentada de la caída de presión ¡sovolumétrica.29 Por tanto, el patrón de flujo mitral entrante seudonormal se distingue del normal por una e' reducida y retrasada, y por un aumento del índice E/e. El grado 3 de disfunción diastólica aparece cuando una disfunción dias tólica severa produce una relajación muy enlentecida y una presión elevada en la Al; la E se incrementa aún más, el TD se hace muy corto y la e' se ve aún más reducida y retrasada, lo que produce una marcada elevación de E/e'.30 Con una disfunción diastólica severa, la velocidad anular dias tólica tardía (a') también puede verse reducida y la velocidad del flujo anterógrado sistólico venoso pulmonar también se reduce, por debajo de la velocidad del flujo anterógrado diastólico. En el grado 3, si una maniobra de Valsalva produce una reducción de la velocidad de la onda E, la condición se denomina reversible; si la maniobra de Valsalva no cambia, la E se designa como irreversible. E S T IM A C I Ó N N O I N V A S I V A D E L A P R E S IÓ N D I A S T Ó L I C A D E L L E - © N A D O D E L V E N T R Í C U L O I Z Q U IE R D O . El conocimiento de la presión diastólica del VI en los pacientes con ICFEcconocida o sospechada es importante para establecer el diagnóstico, predecir el pronóstico y dirigir el tratamiento. Sin embargo, como las mediciones directas de la presión diastólica son invasivas y no adecuadas para medidas repetidas, se han desarrollado mediciones no invasivas con ecografía y Dop pler, las cuales se aplican en clínica. Las mediciones utilizadas en el sistema de gradación diastólica también se pueden emplear para estimar las presiones de llenado diastólico del VI y para seguir la progresión de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. Los patrones de llenado seudonormalizado y restrictivo indican la presencia tanto de disfunción diastólica como de presión elevada en la AI.30 Por el contrario, el patrón de relajación alterada indica disfunción diastólica sin una elevación marcada de la presión de la AI. Medidas adicionales por ecografía Doppler que pueden reflejar las presiones de llenado diastólicas incluyen la estimación del pico de presión sistólico delVD (PPSVD) a partir de la velocidad de regurgitación tricuspídea y del volumen de la AI.26 La causa más frecuente de aumento de la presión sistólica en la arteria pulmonar en la ICFEc es una elevación de la presión en la AI, y los parámetros ecocardio- gráficos que m ejor se correlacionan con el PPSVD son TD y E/e'.58 El grado de disfunción diastólica y el PPSVD estiman la presión diastólica instantánea. Los cambios en el volumen de la AI reflejan los cambios a largo plazo en las presiones de llenado del VI.2,58,65 El volumen de la AI es dependiente del producto de la presión diastólica y el tiempo, de forma que, cuanto más se prolonguen las presio nes y más altas se encuentren, mayor será el volumen de la AI. Un grado de disfunción diastólica anormal, el aumento del PPSVD y el aumento de volumen de la AI son muy prevalentes en los pacientes con ICFEc y tienen un valor pronóstico significativo (fig. 27-10). Todas las medidas anteriores resultan útiles a la hora de identificar los pacientes con o sin elevaciones de la presión de la AI. Sin embargo, el parámetro más habitualmente utilizado y de más fácil interpretación para estimar la presión en la AI es el índice E/e'.28 Se ha encontrado que E/e' se correlaciona con las presiones de enclavamiento capilares pulmonares (PECP) en un amplio rango de pacientes estudiados en múltiples departamentos.67,68 Se ha encontrado que un E/e' mayor de 15 indica elevación de la PECP, mientras que un E/e' menor de 8 se asocia con una presión normal en la AI (v. fig. 27-4).67 El valor de corte del E/e' de 15 para reconocer la presión en la AI como elevada se obtuvo utilizando la velocidad e ' de la zona medial del anillo mitral. Como la velocidad e' de la parte lateral del anillo suele ser mayor que la velocidad e' medial, hay que ajustar el valor de corte a 12 si se emplea la velocidad de la parte lateral del anillo. Se ha recomendado un promedio de las velocidades anulares medial y lateral.67 En algunas situaciones, sin embargo, el E/e' puede no proporcionar una evaluación precisa de la PECP. Los contextos clínicos en los que la aplicación del E/e' puede resultar imprecisa se describen en un suplemento en línea de este capítulo, «Limi tations in Use of E/e'».28 P R E V A L E N C I A Y P R O N Ó S T I C O D E L A D IS F U N C IÓ N D I A S T Ó L I C A E N L A IC F E C . La distribución de la frecuencia del grado de disfunción diastólica, el aumento del PPSVD y el volumen de la AD varía de acuerdo con las características de la población estudiada, es decir, el nivel de com pensación hemodinámica del paciente y de severidad de la enfermedad; resulta infrecuente, sin embargo, un perfil de función diastólica realmente normal en los pacientes con ICFEc.69 Por ejemplo, se encontró un grado de disfunción diastólica anómalo en el 60-70% de los pacientes incluidos en los estudios I-Preserve y CHARM; hubo crecimiento de la AI en el 66%, y se encontró disfunción diastólica de grado II a IV o crecimiento de la AI en el 85%. Los hallazgos ecocardiográficos relacionados con la función diastólica proporcionan importante información pronostica en una amplia variedad de poblaciones de pacientes. Un patrón de llenado normal en personas de vida comunitaria indica un pronóstico excelente.70 Por el contrario, un patrón de llenado anormal junto con alteraciones en el patrón de llenado del VI (alteración de la relajación frente a llenado seudonormalizado y restringido) en progresivo empeoramiento indica personas con un riesgo crecientemente progresivo de mortalidad posterior. El estadio de disfunción diastólica se correlaciona con la alteración de la capacidad de realizar ejercicio en los pacientes sin isquemia miocárdica, mientras 567 Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada que no lo hace con la FE del VI.71 En pacientes con insuficiencia cardíaca, el estadio de disfunción diastólica es un predictor de mortalidad más potente que la FE.72 Un TD corto indica un aumento de la rigidez de operación del VI, es una característica del patrón de llenado restrictivo y conlleva un peor pronóstico en los pacientes con antecedente de infarto de miocardio, HIPERTROFIA DEL VENTRICULO IZQUIERDO Objetivo final primario *= P <0,001 frente a sin HVI, sin remodelado concéntrico Objetivo final de insuficiencia cardíaca *= P = 0,03 frente a sin HVI, sin remodelado concéntrico — HVI Remodelado concéntrico — Sin HVI, sin remodelado concéntrico Años tras la aleatorización Años tras la aleatorización FIGURA 27-10 Significación pronostica de las alteraciones en la estructura y la función cardíacas en los pacientes con ICFEc. El crecimiento de la aurícula izquierda (A), el grado de disfunción diastólica (B) y la hipertrofia del VI (C) aumentan el riesgo de los objetivos finales primario y de insuficiencia cardíaca en el estudio I-Preserve. HVI, hiper trofia del VI. (Tomado deZile MR, Gottdiener JS, HetzelSJ: Prevalence and significance of alterations in cardiac structure and function in patients with heart failure and a preserved ejection fraction. Circulation 124:2491, 2011.) personas con miocardiopatía dilatada, receptores de trasplantes cardíacos y pacientes con miocardiopatías hipertrófica o restrictiva.67 Los patrones de llenado seudonormalizado y restrictivo se asocian a un aumento de cuatro veces del riesgo de fallecimiento en los pacientes con insuficiencia cardíaca y enfermedad arterial coronaria.73 De manera similar, un E/e' elevado indica un mal pronóstico en una amplia variedad de pacientes.67 Finalmente, en los pacientes con ICFEc, una función diastólica anormal medida como grado de disfunción diastólica o de crecimiento de la AI también predice un marcado aumento de los episodios de morbilimor- talidad (v. fig. 27-10). Propiedades sistólicas Las propiedades sistólicas globales de la cámara del VI son normales en reposo en los pacientes con ICFEc. Por definición, los pacientes con ICFEc tienen una FE normal (o casi normal). Además, los pacientes con ICFEc presentan dP/dtmáx., volumen sistólico, trabajo de latido y trabajo de latido reclutable precarga normales. Es más, los índices de contractilidad de la cámara como la elasticidad telesistólica del VI están, de hecho, aumentados en la ICFEc, de manera equiparable al aumento de la elasticidad arterial, de forma que se mantiene el acoplamiento entre estas propiedades.74,75 Por el contrario, en la ICFEr, la elasticidad sistólica del VI está reducida, mientras que la elasticidad arterial se encuentra aumentada, de forma que se altera el acoplamiento ventricular-vascular. D e hecho, la presencia de una FE normal indica que el acoplamiento del ventrículo izquierdo y el sistema arterial es casi óptimo de cara a convertir la energía de la contracción en trabajo de latido.76 Por tanto, la vasodilatación arterial mejora el funcionamiento sistólico del VI en la ICFEr, pero no en la ICFEc.77 Como los índices de elasticidadtelesistólicos están alterados por remodelado, los cambios crónicos en la contractilidad de la cámara deben normalizarse para el índice masa/volumen teledias tólico del VI. Con este ajuste, las medidas de elasticidad en los pacientes con ICFEc son normales en estado de reposo. Aunque el funcionamiento global sistólico delVI es normal en la ICFEc, los índices de la función contráctil miocárdica, como el acortamiento de la zona media de la pared, pueden verse reducidos.78 Este efecto parece com pensado por el remodelado concéntrico o la hipertrofia. Además, muchos pacientes con ICFEc presentan disminución de la velocidad, la fuerza y el índice de fuerza de acortamiento longitudinal del VI, y reducción de la torsión apical sistólica. La potenciación del acortamiento circunferencial compensa el impacto de estas alteraciones regionales sobre la función de eyección del VI. Aunque estas alteraciones del funcionamiento regional se producen durante la sístole, su mayor impacto puede tener lugar en la diástole. El menor acortamiento y torsión del eje largo disminuyen la recuperación diastólica de los elementos elásticos comprimidos durante la eyección, lo que reduce, por tanto, la capacidad del ventrículo izquierdo de funcionar como una bomba de succión, de forma que el llenado del VI se hace más dependiente de la presión en la AI. Estas alteraciones sistólicas regionales producen, por tanto, un aumento significativo de las presiones de llenado venoso pulmonar, y síntomas de congestión y de sobrecarga de volumen. Durante el ejercicio, los pacientes con ICFEc tienen una menor capaci dad de aumentar los índices de actuación sistólica de la cámara, función y contractilidad del VI. Se presenta material adicional sobre las pruebas de tolerancia al ejercicio en estos pacientes en un suplemento en línea de este capítulo, <Assessment of Exercise Capacity in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction». Esta disminución de la adaptabilidad a las demandas del ejercicio se puede deber a alteraciones en la función diastólica, incompetencia cronotrópica, disminución de la respuesta a la estimulación simpática y del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), o a u n incre mento exagerado de la poscarga. Por ejemplo, una disminución de la distensibilidad diastólica evita que el ventrículo izquierdo reclute fuerzas de Starling en los pacientes con ICFEc; por tanto, una función diastólica anormal limita el aumento de las propiedades sistólicas. Además, como la cardiopatía hipertensiva es frecuente en la ICFEc, muchos pacientes con ICFEc tienen una tolerancia limitada al ejercicio debido al aumento exagerado de la presión sanguínea que acompaña al ejercicio; esta pos carga aumentada prolonga la relajación y disminuye la distensibilidad diastólica. Finalmente, como las elasticidades sistólica y arterial está aumentadas en la ICFEc, los aumentos inducidos por el ejercicio de la estimulación por el SRAA y simpática son incapaces de aumentar las propiedades sistólicas lo suficiente como para mantener un volumen sistólico adecuado.79 woo < _i D s D O < cn o o o en Años tras la aleatorización Años tras la aleatorización CRECIMIENTO DE LA AURICULA IZQUIERDA Objetivo final primario ' = P = 0,0001 Objetivo final de insuficiencia cardíaca *= P = 0,00003 — Área Al aumentada — Área Al normal DISFUNCION DIASTOLICA DEL VENTRICULO IZQUIERDO (/> 50- O 40 30 g 20 Objetivo final primario P = 0,09 frente a grado 0-1 Objetivo final de insuficiencia cardíaca ■ P = 0,2 frente a grado 0-1 — Grado 3 — Grado 2 — Grado 0-1 1 2 3 4 5 6 tras la aleatorización 5 6 tras la aleatorización El se vi er . F ot oc op ia r sin au to riz ac ió n es un de lit o. TRATAMIENTO Se han llevado a cabo un gran número de ECCA prospectivos en los pacientes con ICFEr, cuyos hallazgos se utilizan para dirigir tratamientos basados en la evidencia. Por el contrario, se carece de tales evidencias para los pacientes con ICFEc: «Ningún tratamiento ha demostrado hasta ahora de forma convincente reducir la morbimortalidad en los pacientes con ICFEc».80 Los tratamientos que han mostrado beneficios para la ICFEr, incluyendo los regímenes farmacológicos de inhibidores de la ECA, ARA, agentes (3-bloqueantes o agentes bloqueantes de la aldosterona, así como la colocación de desfibriladores implantables y la resincronización cardíaca, no han demostrado ningún beneficio claro en la ICFEc, o no hay datos disponibles de ECA para la ICFEc. No obstante, el abordaje clínico práctico que se presenta en esta sección reducirá los síntomas, evitará descompensaciones agudas y mejorará la tolerancia al ejercicio. Resumen de los ensayos clín icos contro lados aleatorizados Cuatro grandes ECCA han incluido pacientes con ICFEc (con criterios de inclusión para una FE en un rango de > 35 a >50% ), con el tiempo hasta el primer ingreso hospitalario o el fallecimiento como objetivo final primario. Cada uno de estos ECCA tuvo un resultado neutro (fig. 27-11). El ensayo Digitalis Investigators Group (DIG) incluyó una cohorte separada de 988 pacientes con ICFEc (FE > 45%) en situación ambulatoria y ritmo sinusal normal. En este grupo de ICFEc, la digoxina no alteró el objetivo final primario de la insuficiencia cardíaca -hospitalización relacionada o mortalidad cardiovascular-, pero redujo el número de tales hospitalizaciones.81 Sin embargo, los ingresos hospitalarios cardiovas culares totales no se redujeron por un índice aumentado de ingresos a causa de angina inestable, lo que eliminó completamente el beneficio de las menores hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca.82 El programa de ensayos clínicos Candesartan in Heart Failure: Assess ment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM) evaluó el ARA candesartán en pacientes con insuficiencia cardíaca. En el brazo CHARM Preserved,83 los pacientes con insuficiencia cardíaca y una FE por encima del 40% fueron asignados al azar para recibir candesartán o placebo ade más del tratamiento estándar. Menos pacientes del grupo con candesartán que los del grupo con placebo alcanzaron el objetivo final primario de muerte cardiovascular u hospitalización relacionada con insuficiencia cardíaca, un hallazgo que alcanzó significación estadística solo tras realizar ajustes para pequeñas diferencias en las características basales. Aún más, no hubo impacto sobre la mortalidad. En el ensayo clínico Perindopril in Elderly People with Chronic Heart Failure (PEP-CHF), pacientes de más de 70 años de edad con ICFEc (FE > 0,45) con evidencia ecocardiográfica de disfunción diastólica fueron < Oz < W o o § < LL Q O Z JjC C C/)<< cc o — O S O Q. Z z O U J o < o D U E < < => NQ Í/) □ CC£= < < c r I ° 2 O X MESES N.° de pacientes en riesgo Placebo 496 408 366 240 A Digoxina 492 440 387 248 N.° de pacientes en riesgo 84 Candesartán 1.514 1.458 1.377 833 182 98 B Placebo 1.509 1.441 1.359 824 195 ü¡ 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Q MESES DESDE LA ALEATORIZACIÓN N.° de pacientes en riesgo Irbesartán 2.0671.9291.8121.7301.6401.5691.5131.291 1.088 816 497 C Placebo 2.061 1.921 1.8081.7151.6181.5391.4661.2461.051 776 446 Tiempo hasta el primer episodio de fallecimiento o de hospitalización no planeada en relación con insuficiencia cardíaca I O LU Q 0 (¡3 ZQ. •O LLJ O Z CC3 2 § 40 - 30 20 10 N.° de pacientes en riesgo Perindopril 424 374 Placebo 426 356 184 186 FIGURA 27-11 Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier para el objetivo final primario del subestudio de pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección normal (ICFEn) del ensayo Digitalis Investigators Group (DIG) (A), el ensayo Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Morbidity and Mortality (CHARM)-preserved (B), el ensayo Irbesartan in Patients with Heart Failure and Preserved Ejection Fraction (I-Preserve) (C) y el ensayo Perindopril in Elderly People with Chronic Heart Failure (PEP-CHF)(D). Véase el texto para la exposición. HR, cociente de probabilidades; IC, intervalo de confianza; ICC, insuficiencia cardíaca crónica. (A, tomado de Ahmed A, Rich MW, Fleg JL, etal: Effects of digoxin on morbidity and mortality in diastolic heart failure: The ancillary digitalis investigation group trial. Circulation 114:397, 2006; B, tomado de Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, et al: Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: The CHARM-preserved trial. Lancet 362:777, 2003; C, tomado de Massie BM, Carson PE, McMurray JJ, et al: Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction. N Engl J Med 359:2456, 2008; D, tomado de Cleland JG, Tendera M, Adamus J, et al: The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study. Eur Heart J 27:2338, 2006.) 2 años HR (IC 95%) = 0,71 (0,52-0,98); P = 0,034 Placebo TIEMPO (años) OO h tf l l i ó 0 - 0 LU LU “ _ l O CC < ° 2 £ 5 9 50 40 30 20 HR, 0,89 (IC 95%, 0,77-1,03); P = 0,118 HR ajustado, 0,86; P = 0,051 Placebo (HR, 0,92; IC 95%, 0,7-1,21; P = 0,545) Placebo Perindopril 1 2 TIEMPO (años) Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada In s u f ic ie n c ia c a r d ía c a asignados aleatoriamente para recibir perindopril (un inhibidor de la ECA) o placebo.84 El objetivo final primario era un compuesto de mortalidad por todas las causas y hospitalización no planificada relacionada con la insuficiencia cardíaca. Tanto la incorporación como los índices de episo dios fueren inferiores a lo anticipado, y se señaló para ambos grupos una alta tasa de cese del tratamiento ciego, con un cruce hada el uso abierto de inhibidores de la ECA. Estos factores limitaron la potencia del estudio, el cual no demostró reducción significativa del objetivo final primario. Se observaron algunas tendencias hacia el beneficio, principalmente producidas por una reducción de las hospitalizaciones relacionadas con insuficiencia cardíaca, en un análisis post hoc de los resultados a 1 año, cuando los indices de tratamientos cruzados eran menores. El estudio Irbesartan in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction Study (I-Preserve) analizó el ARA irbesartán en 4.128 pacientes de al menos 60 años de edad e insuficienda cardíaca de las clases n, III o IV de la New York Heart Association (NYHA), con una FE por encima del 45%.85 El objetivo final primario fue el fallecimiento por cualquier causa o la hospitalización por causa cardiovascular (insuficienda cardíaca, infarto de miocardio, angina inestable, arritmia o accidente cerebrovascular). Los objetivos secundarios incluyeron muerte por insuficiencia cardíaca u hospitalización por insuficiencia cardíaca, fallecimiento por cualquier causa y por causas cardiovasculares, y alteración de la calidad de vida. El irbesartán no tuvo efecto sobre ninguno de los objetivos preespedficados. El ensayo clínico Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors with Heart Failure (SENIORS) valoró el efecto del agente bloqueante Pj-selectivo nebivolol en pacientes con insuficiencia cardíaca sin requisitos en cuanto a FE.86 El nebivolol tiene también propiedades vasodilatadoras, que se cree que están rela cionadas con sus efectos sobre la liberación de óxido nítrico. Se apreció una reducdón modesta, pero significativa, en el objetivo final primario de mortalidad por todas las causas o de hospitalizadones cardiovasculares, motivado principalmente por la repercusión sobre los ingresos hospita larios. El análisis de subgrupos preespedficados de pacientes con FE por encima frente a aquellos por debajo del 35% no detectó tendencias hacia menores beneficios en aquellos con FE mayores. Desafortunadamente, se incluyeron muy pocos padentes con FE por encima del 50% en el ensayo. No resulta posible, por tanto, extraer conclusiones sobre el benefido de los agentes p-bloqueantes en la ICFEc a partir de este estudio. Sin embargo, el análisis de un gran estudio observacional no encontró beneficio en cuanto a mortalidad del tratamiento con un agente p-bloqueante tras la hospitalización por insuficiencia cardíaca en pacientes con una FE por encima del 40%.87 Por el contrario, en los pacientes con una FE por debajo del 40% se encontró un daro benefido para la mortalidad, concordante con los resultados de ensayos clínicos aleatorizados sobre los agentes P-bloqueantes en la ICFEr. Estudios en fase II de nuevos tratamientos farmacológicos para la ICFEc Se están desarrollando y estudiando varios abordajes nuevos en el trata miento farmacológico de la ICFEc en ensayos clínicos en fase II y fase III. Entre ellos se incluyen el tratamiento con el antagonista de la aldosterona espironolactona; el receptor de la angiotensina e inhibidor de la neprilisina (RAIN) LCZ696; y el inhibidor de la PDE-5 sildenafilo. Una comparación prospectiva de RAIN frente a ARA en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (PARAMOUNT) fue un ensayo multicéntrico de fase II, aleatorizado, con grupo paralelo, doble ciego, en pacientes con ICFEc (FE > 45%) de las clases II o III de la NYHA y un nivel de NT-pro-BNP mayor de 400 pg/ml.88 El LCZ696 es un receptor de la angiotensina e inhibidor de la neprilisina.88 Se asignó una cohorte de 149 padentes para recibir tratamiento con LCZ696 (200 mg dos veces al día) y otros 152 pacientes recibieron valsartán (160 mg dos veces al día) durante 36 semanas. El objetivo final primario fue un cambio en el NT-pro-BNP desde el nivel basal a 12 semanas. A las 12 semanas, el LCZ696 redujo significativamente el NT-pro-BNP en aproximadamente un 15% en comparación con el valsartán (sin cambios significativos; para la diferencia en respuesta, P = 0,005). A las 36 semanas, el LCZ696 redujo significativa mente el volumen de la Al aproximadamente en un 5% en comparación con el valsartán (sin cambios significativos; para la diferencia en respuesta, P = 0,003). El LCZ696 mejoró la clase funcional de la NYHA frente al valsartán (P = 0,05). El LCZ696 se toleraba bien, con efectos adversos similares a los del valsartán. La posible traducción de estos hallazgos en pronósticos mejorados necesita una valoración en un ensayo clínico aleatorizado extenso. Los efectos del inhibidor de la fosfodiesterasa 5 sildenafilo (50 mg tres veces al día) fueron valorados en 44 pacientes con ICFEc (signos y síntomas 570 de insuficiencia cardíaca, disfunción diastólica, FE del 50% o mayor, y presión sistólica en la arteria pulmonar mayor de 40 mmHg) frente a placebo en un estudio de un único centro.89 A los 6 y 12 meses, el tratamiento con sildenafilo produjo una disminución en la presión media en la arteria pulmonar, mejoró la función del VD, redujo el contenido acuoso del pulmón, mejoró la conducción alveolocapilar de gases y redujo en un 16% la presión en cuña pulmonar. Sin embargo, en el ensayo clínico RELAX, donde se es tudió el sildenafilo en un grupo más extenso de padentes con ICFEc sin el requisito de que tuvieran hipertensión pulmonar, no se observó mejoría en la tolerancia al ejercicio o en la función diastólica.90 Los efectos de la espironolactona sobre los resultados clínicos y la fun ción y estructura del VI han sido evaluados de forma retrospectiva y en un pequeño estudio prospectivo. Hasta la fecha se ha demostrado que la espironolactona mejora los índices de la función diastólica, pero no los resultados clínicos. Un gran ECCA (TOPCAT [ClinicalTrials.gov identificación: NCT00094302]) ha completado la fase de reclutamiento y está próximo a su finalización. Tratam iento de la insu fic iencia cardíaca con fracción de eyección conservada El tratamiento clínico práctico de la ICFEc tiene tres componentes prin cipales. El primer aspecto del tratamiento es la reducción y prevención de la congestión venosa pulmonar y periférica. Estos objetivosse pueden lograr con líquidos y restricción del sodio, uso prudente de diuréticos y nitratos, aplicación selectiva de modulación neurohormonal y unos cuidados adecuados adaptados basándose en la monitorización remota. El segundo componente es un tratamiento agresivo de los antecedentes y las comorbilidades. Las estrategias incluyen el control de la presión sanguínea en reposo y la modificación de la respuesta de la presión sanguínea ante el ejercicio, el control de la glucosa, el tratamiento y prevención de la isquemia, y el mantenimiento de una función renal adecuada. El tercer componente del tratamiento es la optimización del estado funcional car díaco -para evitar taquicardia o bradicardia excesivas, acoplar la frecuenda cardíaca a las necesidades metabólicas, mantener o recuperar el ritmo sinusal normal y controlar el índice de respuesta ventricular durante las arritmias auriculares-. T r a ta m ie n to n o f a r m a c o ló g ic o Las medidas generales que se pueden utilizar en el tratamiento de los pacientes con ICFEc incluyen atención a la dieta y hábitos vitales, evi tar o revertir la obesidad, incrementar el ejercicio, cumplimiento de las estrategias del tratamiento, monitorización diaria del peso, educación del paciente y seguimiento clínico estrecho utilizando facilidades para el tratamiento domiciliario. La restricción de sodio a menos de 2 g/día puede resultar efectiva. Hay que evitar una ingesta excesiva de volumen de líquidos, equilibrándola con relación a la función renal (v. más ade lante). Si la restricción de sodio y líquidos conjuntamente con el uso de diuréticos consigue una disminución en la filtración glomerular (FG), el estado óptimo de volumen se puede caracterizar por cierta cantidad de permisión de edema periférico. Pequeños estudios aleatorizados han demostrado que el entrena m iento de ejercicios en pacientes con ICFEc m ejora la tolerancia al ejercicio, aunque sus efectos sobre los índices de función diastólica han sido variables.91'94 T r a ta m ie n to d e la s c o m o r b i l id a d e s Los pacientes con ICFEc tienen, con frecuencia, importantes antecedentes clínicos y comorbilidades que pueden contribuir al desarrollo de la ICFEc, afectar su gravedad clínica y precipitar la descompensadón. De acuerdo con ello, el tratamiento de la patología comórbida es un elemento impor tante del tratamiento de los pacientes con ICFEc. Las comorbilidades más importantes y frecuentes incluyen hipertensión arterial, obesidad, diabetes, nefropatía crónica, apnea obstructiva del sueño y anemia. La mayoría de los pacientes (>85% ) con ICFEc presenta hipertensión actual o previa. La hipertensión no tratada es un potente factor de riesgo para el desarrollo de insuficiencia cardíaca. El tratamiento de la hiper tensión sistólica en pacientes de edad avanzada (quienes presentan el máximo riesgo de desarrollo de ICFEc) se asoda con una reducción mayor del 50% de la frecuenda de insuficiencia cardíaca.91 El tratamiento basado en la evidencia de la ICFEc incluye, por tanto, el control de la hiperten sión sistólica. El objetivo del tratamiento es conseguir una presión arterial sistólica por debajo de 140 mmHg y una presión diastólica inferior a 90 mmHg. Debido a la rigidez arterial presente en muchos pacientes, espedalmente con edades avanzadas, puede resultar difícil de conseguir El se vi er . F ot oc op ia r sin au to riz ac ió n es un de lit o. el control adecuado de la presión sanguínea. Estos pacientes también son propensos al desarrollo de hipotensión ortostática. El tratamiento adecuado de los pacientes con cardiopatía hipertensiva incluye no solo el control de la presión sanguínea, sino también la prevención de la hiper trofia del VI o medidas para inducir la regresión de dicha hipertrofia, lo que llevará a reducir la morbimortalidad, mejorará la tolerancia al ejercicio y mejorará la función diastólica.95 La diabetes y la apnea obstructiva del sueño son habituales en la ICFEc y se asocian a peores pronósticos. Los datos disponibles sugieren que el tratamiento de la diabetes y de la apnea del sueño mejora la función diastólica y el estado clínico de los pacientes con ICFEc. Por tanto, el uso de tratamientos demostrados para estas entidades patológicas es un componente importante del tratamiento de los pacientes con ICFEc. La obesidad es muy prevalente entre los pacientes con ICFEc. Por ejemplo, el gran registro ADHERE encontró que más de la mitad de los pacientes pesan más de 78 kg, y una cuarta parte pesa más de 96,6 kg. Se trata de un hallazgo impactante, porque la mayoría de los pacientes son mujeres de edad avanzada.96 La misma obesidad altera la tolerancia al ejercicio y, además, contribuye al desarrollo de hipertensión, diabetes y apnea del sueño. El IMC es un importante predictor pronóstico en los pacientes con ICFEc.92 La pérdida de peso tras cirugía bariátrica o reducción calórica mejora los índices de función diastólica. Por tanto, la pérdida de peso mediante dieta o cirugía bariátrica puede representar una estrategia terapéutica importante para los pacientes obesos con ICFEc. La nefropatía crónica acompaña frecuentemente a la ICFEc y contribuye a sus descompensaciones. La FG es un predictor importante del pronós tico en los pacientes con ICFEc, donde la disminución progresiva de la FG estimada predice un aumento de la tasa de episodios. Finalmente, la anemia es frecuente en la ICFEc y se asocia a un peor pronóstico. Estrategias farmacológicas y basadas en dispositivos En los ECCA prospectivos se han valorado la eficacia de digital, inhibido res de la ECA, ARA y agentes p-bloqueantes en los pacientes con ICFEc; cada uno de estos estudios no encontró un beneficio claro de dichos tratamientos. Un punto importante en este contexto es que estos estudios incluyeron pacientes con hipertensión relativamente bien controlada. No se debe interpretar, por tanto, que los resultados de los ECCA indican que los inhibidores de la ECA, los ARA y los agentes p-bloqueantes no tienen un papel importante a la hora de controlar la hipertensión sistólica en los pacientes con o en riesgo de ICFEc. De hecho, un gran estudio observado- nal encontró un beneficio en la mortalidad asociada al uso de inhibidores de la ECA y de ARA en los pacientes hospitalizados con ICFEc, muchos de los cuales presentaban hipertensión no controlada.9' El antagonismo del SRAA es, por tanto, un componente importante del tratamiento de los pacientes con ICFEc, en particular para el tratamiento de la hipertensión, evitar o revertir la hipertrofia del VI y preservar la función renal en los pacientes con diabetes. Se están desarrollando varias estrategias terapéuticas basadas en nuevos dispositivos, las cuales ofrecen resultados prometedores para el tratamiento de la ICFEc. Entre ellas se incluyen los sistemas de monito rización remota que ayudan a adaptar el tratamiento y los sistemas que modulan la activación neurohormonal. Los sistemas de monitorización remota incluyen monitores hemodinámicos implantables, monitores no invasivos (para determinar las medidas del estado de volumen, la frecuencia cardíaca, el ritmo, el tono simpático y la actividad) y marcadores biológicos. Los sistemas de modulación neurohormonal incluyen aquellos basados en la desnervación de la arteria renal y vagal, barorreceptores carotídeos y estimulación espinal. Sistemas de monitorización remota como ayuda a la adaptación del tratamiento En el ensayo clínico Chronicle Offers Management to Patients with Advan ced Signs and Symptoms of Heart Failure (Compass-HF), se estudió a 70 pacientes con ICFEc (con FE > 50%) mediante un monitor hemodiná mico implantable (MHI) que medía la presión diastólica estimada en la arteria pulmonar (PDAPe), una medida que, en ausencia de patología vas cular pulmonar, se aproxima a la PECP. Este estudio demostró que: 1) los pacientes con ICFEc presentaban presiones de llenadosignificativamente aumentadas incluso aunque sus médicos consideraran que se encon traban en un estado compensado, 2) estas presiones se elevaban aún más cuando se descompensaban, y 3) tanto las presiones de base como © los cambios desde dichas presiones de base predecían el pronóstico.98'100 Los investigadores formularon la hipótesis de que la modificación del tratamiento basándose en los datos obtenidos por monitorización remota con un MHI disminuiría la presión de base, evitaría los aumentos de presión y disminuiría los episodios de insuficiencia cardíaca en la ICFEc. Se contrastó esta hipótesis en el ensayo clínico CardioMEMS Heart Sensor Allows Monitoring of Pressure to Improve Outcomes in NYHA class III Heart Failure Patients (CHAMPION). La mitad de los 152 pacientes incluidos con ICFEc fueron tratados utilizando la información de un MHI sobre presión arterial diastólica pulmonar; la otra mitad recibió tratamiento médico estándar sin información sobre los datos del MHI. Aquellos del grupo de tratamiento activo demostraron un descenso del 152% en las presiones diastólica y sistólica en la arteria pulmonar y una reducción del 52% de los episodios relacionados con insuficiencia cardíaca (ambos con P <0,0001 y control). Esta hipótesis está siendo sometida a más investigación en el ensayo clínico Left Atrial Pressure Monitoring to Optimize Heart Failure Therapy (LAPTOP-HF), el cual utiliza un MHI para medir la presión en la aurícula derecha y también incorpora el concepto de autotratamiento del paciente dirigido por el médico. Además de los sistemas de MHI, se están desarrollando y probando sistemas no invasivos que miden índices de resistencia, variabilidad de la frecuencia cardíaca, ritmo y actividad. Finalmente, se están evaluando las mediciones repetidas de marcadores biológicos, tanto en laboratorio como a nivel domiciliario. Entre ellos se incluyen el uso del BNP (estudios HABIT-I y II) y la galectina (estudio REGAL-HF).101'104 Modulación neurohormonal El tratamiento agresivo y eficaz de la hipertensión es un componente esencial del tratamiento de la ICFEc. Sin embargo, muchos pacientes con ICFEc no tienen un control adecuado de la presión sanguínea y algunos presentan hipertensión refractaria a fármacos. El tratamiento completo de la ICFEc incluye la prevención del desarrollo de hipertrofia del VI o la inducción de su regresión. Este remodelado estructural y las alteraciones asociadas en la función diastólica presagian un mayor riesgo de episodios de morbimortalidad.13,105 El tratamiento que conduce a una regresión de la hipertrofia del VI se asocia con una reducción de la tasa de estos epi- sodios.2,8,9,74 Sin embargo, el éxito a la hora de revertir la hipertrofia delVI mediante los regímenes farmacológicos existentes no ha sido ni uniforme ni completo, en particular en los pacientes con hipertensión refractaria resistente a fármacos. Las anomalías en el sistema nervioso autónomo parecen contribuir a la resistencia tanto al tratamiento como a la inducción del remodelado estructural.75 El papel desempeñado por el desequilibrio autónomo en los pacientes con ICFEc sirve para subrayar la importancia del desarrollo de una serie de nuevas estrategias terapéuticas que se dirijan hacia la modulación autónoma.106,107 Los estudios iniciales en pacientes con hipertensión refractaria (una proporción de aquellos con ICFEc) tratados con desnervación de la arteria renal (DAR) o mediante dis positivos implantables para tratamiento de activación de barorreceptores (TAB), o estimulación vagal, han demostrado que estas estrategias reducen la presión sanguínea y causan regresión de la hipertrofia del VI y mejoría de la función diastólica. Los mecanismos responsables de estos efectos incluyen tanto una reducción de la poscarga delVI como un cambio en la propia modulación autónoma. El TAB y otras estrategias de modulación autónoma ofrecen resultados prometedores para el tratamiento de los pacientes con cardiopatía hipertensiva, incluidos aquellos con ICFEc. PERSPECTIVAS FUTURAS Las directrices basadas en la evidencia para el tratamiento de los pacientes sintomáticos con ICFEr incluyen el uso de múltiples fármacos y dispositi vos. Por tanto, los pacientes con ICFEr (FE < 30%) y estado clase III de la NYHA pueden estar recibiendo tratamiento con agentes p-bloqueantes, inhibidores de la ECA o un ARA, antagonistas de aldosterona, digital, diuréticos, TRC o un desfibrilador automático implantable (DAI). Cada uno de estos tratamientos se dirige a varios mecanismos fisiopatológicos subyacentes diferentes que se ha demostrado que se encuentran opera tivos en el desarrollo o progresión de la ICFEr. Hasta la fecha, cuando se han aplicado tratamientos con agentes p-bloqueantes, inhibidores de la ECA, ARA y digital en la ICFEc, los resultados no han tenido éxito. Estos hechos deben obligar al desarrollo de nuevas y eficaces estrategias terapéuticas para la ICFEc de la siguiente manera. En primer lugar, la dife rencia en el pronóstico en los ECCA, donde se utilizan los mismos agentes en la ICFEr frente a la ICFEc, proporciona evidencia de las importantes y fundamentales diferencias entre estos dos síndromes de insuficiencia 571 Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada In su fi ci en ci a c a rd ía c a cardíaca. Estas diferencias incluyen diferentes objetivos fisiopatológicos subyacentes de cara al tratamiento. Un tratamiento nuevo y efectivo de la ICFEc debe dirigirse frente a estos mecanismos fisiopatológicos, incluidos tratamientos que alteren la estructura miocárdica, celular/extracelular y molecular, y la función del VI. Por ejemplo, los tratamientos que res tauran la homeostasis del calcio, cambian el estado de fosforilación de la titina, reducen la fibrosis de la MEC y normalizan los niveles del péptido natriurético pueden todos ellos contribuir a mejorar el pronóstico en la ICFEc. En segundo lugar, un tratamiento completo requerirá múlti ples fármacos y dispositivos que se dirigen hacia múltiples mecanismos independientes. Este abordaje multiobjetivo resulta necesario, porque cada mecanismo, independientemente de los restantes, probablemen te contribuye a la progresión de la enfermedad. Por tanto, como en la ICFEr, que a menudo requiere cinco fármacos y dos dispositivos para un tratamiento efectivo, la ICFEc precisará una aproximación multiobjetivo similar cuyos componentes actúen de manera sinérgica para reducir la morbimortalidad en la ICFEc. B ib lio g ra fía Generalidades y term inología 1. 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Por tanto, las recomendaciones para el tratamiento de los pacientes con ICFEc están basadas en un consenso de expertos, como se describió en las directrices sobre insuficiencia cardíaca de la American Heart Association/American College of Cardiology (AHA/ ACC) (tabla 27D-1). El manejo clínico práctico de la ICFEc incluye tres componentes. En primer lugar, reducir y prevenir la congestión venosa pulmonar y periférica. Esto se puede conseguir con restricción de líquidos y sodio, uso prudente de diuréticos y nitratos, aplicación selectiva de modulación neurohormonal y atención adaptada basada en una monito rización remota apropiada. En segundo lugar, un tratamiento agresivo de los antecedentes clínicos y las comorbilidades. Entre estos se encuentra el control de la presión sanguínea tanto en reposo como en la modificación de la presión sanguínea en respuesta al ejercicio, el control de la diabetes, el tratamiento y prevención de la isquemia y el mantenimiento de una función renal adecuada. En tercer lugar, hay que prevenir la excesiva taquicardia o bradicardia, adaptar la frecuencia cardíaca a las necesidades metabólicas, mantener o restaurar el ritmo sinusal y controlar el índice de respuesta ventricular durante las arritmias auriculares. I TABLA 27D-1 Directrices del ACC/AHA/HFSA/ESC para el tratamiento de los pacientes con insuficiencia cardíaca en estadio I C y fracción de eyección del ventrículo izquierdo conservada (ICFEc) NIVEL CLASE INDICACIÓN DE EVIDENCIA I (indicada) lia (datos a favor sólidos) llb (datos a favor débiles) III (no indicada) La presión sistólica y diastólica sanguínea debe ser controlada de acuerdo con las directrices de práctica clínica publicadas para prevenir la morbilidad. Hay que utilizar diuréticos para alivio de los síntomas debidos a sobrecarga de volumen. La revascularización coronaria es razonable en pacientes con enfermedad arterial coronaria en quienes los síntomas (angina) o la isquemia miocárdica demostrable se cree que tienen un efecto adverso sobre la insuficiencia cardíaca sintomática. El tratamiento de la fibrilación auricular de acuerdo con las directrices de práctica clínica publicadas es razonable para mejorar la insuficiencia cardíaca sintomática. El uso de agentes p-bloqueantes, inhibidores de la ECA y ARA en pacientes con hipertensión resulta razonable para controlar la presión arterial. Se puede considerar el uso de ARA para disminuir los ingresos hospitalarios. No se recomienda el uso rutinario de suplementos nutricionales. ARA, antagonistas del receptor de la angiotensina; ECA, enzima conversora de la angiotensina; ESC, European Society of Cardiology; HFSA, Heart Failure Society of America. Véase el texto de las directrices para una definición de las categorías de clase y nivel de evidencia. 574 Páginas desdeBRAUNWALD Tratado de Cardiologia texto de medicina cardiovascular 10e_booksmedicos.org-24.pdf Páginas desdeBRAUNWALD Tratado de Cardiologia texto de medicina cardiovascular 10e_booksmedicos.org-25.pdf Botón3:
