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Fuentes: videos de la cátedra, Robbins 9° ed., diapositivas de las clases. -10- Patología hepática INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA La insuficiencia hepática aguda es una hepatopatía por una necrosis hepática masiva, con extensas regiones de pérdida de parénquima alrededor de islotes de hepatocitos en reparación. Está asociada a encefalopatía y coagulopatía que se produce en las 26 semanas siguientes a una lesión hepática inicial, en ausencia de una hepatopatía previa. Está relacionada con fármacos o toxinas (como la ingesta de paracetamol), hepatitis autoinmunes o infecciones agudas. Cursa con náuseas, vómitos e ictericia. Se ve elevación de las transaminasas séricas. Necrosis confluente en la región perivenular (flecha); tejido normal (asterisco) La encefalopatía hepática es un espectro de trastornos de la conciencia (confusión, estupor, coma, muerte), que puede progresar en días, semanas o meses tras la lesión aguda. Suele haber rigidez, hiperreflexia y asterixis (movimientos rápidos y no rítmicos de extensión-flexión de la cabeza y las extremidades). Es provocado por el aumento de las concentraciones de amonio en la sangre y en el SNC . El síndrome hepatorrenal es la disfunción renal (retención de sodio y agua y reducción de la perfusión renal y el filtrado glomerular), que produce activación del SRAA, y activación del sistema simpático, que produce vasoconstricción con aumento de la hipoperfusión renal. Hay disminución de la diuresis con elevación de las concentraciones de nitrógeno uréico y creatinina sanguíneas. Además, se produce una coagulopatía (por el déficit de la producción de vitamina K hepática), e hipertensión portal (por disminución del flujo a través del sistema venoso portal). Hepatitis La hepatitis aguda se caracteriza por presentar áreas con alteraciones de los hepatocitos (balonización, cuerpos acidófilos) y áreas de regeneración; inflamación portal leve, con cierta necrosis erosiva periportal y hemorragias; SIN FIBROSIS. La mayor parte de las lesiones aparecen en forma de hepatitis lobulillar, que se corresponden a necrosis (citoplasma vacío, restos de citoplasma dispersos), o apoptosis (hepatocitos retraídos, intensamente eosinófilos, con núcleos picnóticos y fragmentados). En la macro se ve una estructura normal o ligeramente moteada en los casos leves, y en una necrosis hepática masiva se ve un hígado muy reducido de tamaño. La hepatitis crónica se considera por la alteración de las transaminasas por más de 6 meses. En la micro hay inflamación portal linfoplasmocitaria densa; hepatitis de interfase, es decir, pérdida de los hepatocitos entre el parénquima hepatocelular y el estroma de los espacios porta; y fibrosis portal, como bandas de cicatriz densa. En los casos más graves, la cicatrización y formación de nódulos conduce a la aparición de una cirrosis. HEPATITIS VIRALES El virus de la hepatitis A produce una enfermedad benigna y autolimitada con un período de incubación de 2-6 semanas. No provoca hepatitis crónica ni estado de portador, y no suele ocasionar insuficiencia hepática aguda. Es endémico en países con bajo nivel sanitario, ya que se transmite por vía fecal-oral. El virus de la hepatitis B puede provocar: hepatitis aguda, hepatitis crónica no progresiva, hepatitis crónica progresiva (con evolución a cirrosis) (5-10%), insuficiencia hepática aguda con necrosis masiva, y un estado de portador asintomático. Se transmite por sangre y fluidos corporales, y tiene un periodo de incubación de 2-26 semanas. Es un virus de ADN que tiene tres antígenos que nos interesan: HBcAg, HBeAg, y HBsAg. HBsAg aparece antes que los síntomas, alcanza su máximo durante la fase clínica y luego se reduce hasta ser indetectable en los 3-6 meses. Los Ac anti-HBs no aumentan hasta que se termina la fase aguda de la enfermedad, y aportan inmunidad. HBeAg es un indicador de la replicación viral y de una posible progresión a hepatitis crónica. La IgG anti-HBs aparecen cuando se termina la fase aguda, y se detecta semanas a meses después de desaparecer el HBsAg. El estado de portador se determina por la presencia de HBsAg por más de 6 meses a partir de su detección. No indica replicación viral, y los pacientes pueden ser asintomáticos sin lesión hepática. El virus de la hepatitis C es principalmente transmitido por vía sanguínea, aunque también puede transmitirse por vía sexual y vertical. La infección aguda es asintomática en el 75% de los pacientes, y suele producir infecciones persistentes (85%). Se asocia con un riesgo elevado de desarrollar un carcinoma hepatocelular. El virus de la hepatitis D depende totalmente de la coinfección con VHB para su multiplicación. Cuando se inoculan los dos virus a la vez, se produce un cuadro autolimitado, seguido de la eliminación de ambos virus. En cambio, cuando se inocula VHD a un paciente con VHB crónica, aparece una hepatitis aguda grave, e infección crónica por VHD. OTRAS HEPATITIS La hepatitis autoinmune es una hepatitis crónica progresiva que predomina en el sexo femenino (70%), con aumento de la concentración de IgG sérica, y suele estar acompañada de otras enfermedades autoinmunes (artritis reumatoide, tiroiditis, Sjörgen, colitis ulcerosa). Se produce una necrosis confluente generalizada, con inflamación intensa asociada a una cicatrización evolucionada, e infiltrado linfoplasmocitario con abundantes plasmocitos. Las lesiones por fármacos y toxinas pueden ser secundarias a una toxicidad directa, deberse a la conversión hepática de un xenobiótico en una toxina activa, o relacionarse con mecanismos inmunes. Histológicamente es igual a la lesión viral. Hepatopatía alcohólica La hepatopatía alcohólica se manifiesta con esteatosis hepática, hepatitis alcohólica y cirrosis, que pueden producirse solas o coexistir. El umbral es el consumo de 50-60 g/día de alcohol. La esteatosis hepática o hígado graso tiene tres etapas: · Esteatosis hepatocelular: La acumulación de lípidos aparecen como gotas que distienden al hepatocito y empujan el núcleo. Suele comenzar en los hepatocitos centrolobulillares. En la macro se ve un órgano blando y aumentado de tamaño y peso, de aspecto amarillento y graso. Es reversible. · Esteatohepatitis: caracterizada por: · Tumefacción y necrosis de los hepatocitos: Balonamiento y necrosis por la acumulación de grasa, agua y proteínas. · Cuerpos de Mallory-Denk: agregados eosinófilos dentro de los hepatocitos balonizados. · Reacción neutrófila: Infiltrado PMN alrededor de los hepatocitos en degeneración. · Esteatofibrosis alcohólica: Se activan las células estrelladas y los fibroblastos portales, lo que produce fibrosis. Inicialmente se produce esclerosis de las venas portales, que progresa para formar una cicatriz perisinusoidal, rodeando a los hepatocitos en pequeños cúmulos (alambre de gallinero) A: hepatitis alcohólica con cúmulos de PMN alrededor de un hepatocito necrótico. La flecha marca un cuerpo de Mallory-Denk. B: Esteatohepatitis alcohólica con muchos hepatocitos balonizados (punta de flecha), y cúmulos de PMN. Ictericia y colestasis La ictericia es la coloración amarillenta de las mucosas y los tegumentos por aumento de la bilirrubinemia por sobre los 2 mg/dl. blah blah blah directa e indirecta. La colestasis es un trastorno de la formación de bilis y su flujo, con acumulación en el parénquima hepático. Puede estar dado por disfunción hepatocelular primaria (secundaria a fármacos, septicemia, etc.), lesiones del conducto biliar (obstrucción), o inflamación (autoinmune). Se distienden los conductos biliares en forma retrógrada con la proliferación del epitelio ductal, reducción de la velocidad del flujo biliar, edema, infiltrado PMN, destrucción focal del parénquima con lagos biliares y fibrosis periportal. -11- Cirrosis hepática La cirrosis es la etapa final de la hepatopatía crónica, y es IRREVERSIBLE. Es un proceso difuso con fibrosis e hiperplasia nodular. Las principales causas son la hepatopatía alcohólica, la hepatitis viral, enfermedades biliares, hemocromatosis primaria,enfermedad de Wilson y déficit de ⍺1-antitripsina. Se produce necrosis de los hepatocitos, con depósito de MEC en los espacios de Disse, y neovascularización. Se acumula colágeno tipo I y III en el lobulillo, creando tabiques fibrosos con neovasos que comunican la región portal con las venas centrolobulillares, por lo que se forma un cortocircuito que saltea el parénquima hepático. El hígado aparece constituido por nódulos parenquimatosos, rodeados por bandas densas de cicatriz (tabiques fibrosos), y grados variables de comunicación vascular. En la macro, al principio, el hígado es amarillo o pardo, grasoso y aumentado de tamaño y peso. Con el tiempo se transforma en un órgano marrón, arrugado y no grasoso, con disminución del tamaño y peso. Los nódulos se vuelven más prominentes, dispersos, y de mayor tamaño, dando un aspecto “tachonado” a la superficie del hígado. Cirrosis alcohólica. Gruesas bandas de colágeno separan nódulos cirróticos redondeados. La cirrosis puede ser asintomática, cursar con síntomas inespecíficos (anorexia, pérdida de peso, debilidad, osteoporosis), o provocar insuficiencia hepática y hasta muerte. Hipertensión portal El aumento de la resistencia al flujo sanguíneo puede deberse a causas prehepáticas, hepáticas y posthepáticas. La causa más frecuente es la cirrosis. · Prehepáticas: trombosis obstructiva, estenosis de la vena porta, esplenomegalia con aumento del flujo de la vena esplénica. · Hepáticas: Cirrosis. Con menos frecuencia, a esquistosomiasis, esteatosis masiva, sarcoidosis. · Posthepáticas: Insuficiencia cardíaca derecha grave, pericarditis constrictiva, obstrucción de la vena hepática. Cursa con ascitis (por hipoalbuminemia), comunicaciones portosistémicas (aumenta la circulación de los vasos colaterales), esplenomegalia (por la congestión de larga evolución) y encefalopatía hepática. Enfermedades de las vías intrahepáticas La cirrosis biliar primaria es una enfermedad inflamatoria autoinmune que produce destrucción inflamatoria de las vías biliares intrahepáticas de mediano tamaño. Se acompaña de inflamación portal, cicatrización, que pueden llevar a cirrosis y falla hepática. Es más frecuente en el sexo femenino entre los 40-50 años. Se asocia a anticuerpos anti-mitocondriales, fosfatasa alcalina y colesterol aumentados. Cursa con prurito, ictericia, hepatomegalia, xantomas y xantelasmas, y enfermedad hepática crónica. Aumenta el riesgo de carcinoma hepatocelular. En la macro el hígado se ve verdoso por la colestasis. La cápsula tiene un granulado fino que indica el depósito de tabiques fibrosos, lo que termina en una cirrosis micronodular uniforme y bien desarrollada. El peso del hígado es normal o elevado por la inflamación al principio pero luego disminuye. En la micro los espacios portas se ven infiltrados por linfocitos, macrófagos, células plasmáticas y eosinófilos. Las vías biliares se tienen infiltrado linfocitario y pueden formar granulomas no caseificantes. Hay proliferación de los conductillos biliares. Con el tiempo, hay necrosis del parénquima hepático, inflamación y fibrosis. Cirrosis biliar primaria. Un espacio porta expandido por infiltrado linfocitario y células plasmáticas, que rodean un granuloma. Aumento de tamaño del hígado, nodularidad indicativa de cirrosis, y decoloración verdosa por la colestasis. La colangitis esclerosante primaria es una enfermedad caracterizada por inflamación, fibrosis obliterante y constricción segmentaria de los conductos biliares intra y extrahepáticos, con dilatación de los segmentos no afectados. Genera una imagen característica en la colangiografía que se denomina arrosariado (dilataciones y constricciones de los conductos biliares). Principalmente afecta a hombres de 20-50 años. Se asocia a colitis ulcerosa, y aumenta el riesgo de desarrollo de adenocarcinomas. En la macro el hígado tiene un tinte verdoso, y se observan colangiectasias con contenido biliar oscuro. En la micro se ve colangitis fibrosante de los conductos biliares, con infiltrados linfocitarios, atrofia progresiva del epitelio de los conductos y estenosis de la luz. Tumores hepáticos Los tumores más frecuentes son las metástasis, principalmente del colon, mama, pulmón y páncreas. Los primarios son poco comunes, y la mayoría surgen de los hepatocitos (carcinoma hepatocelular). La hiperplasia nodular focal es una lesión espontánea en un hígado normal. Ocurre en adultos jóvenes, siendo más frecuente en mujeres, asociado al consumo de anticonceptivos y anabólicos. Tiene buen pronóstico. En la macro es un nódulo bien definido, no capsulado, pálido, con una cicatriz central deprimida estrellada. En la micro se ve hiperplasia fibromuscular de los vasos de la cicatriz, tabiques fibrosos con infiltrado linfocitario y proliferación de los conductos biliares siguiendo tabiques. La hiperplasia nodular regenerativa causa la formación de nódulos pequeños dispersos en todo el hígado (1-2 mm), pálidos. Se asocia a enfermedades que afectan el flujo sanguíneo intrahepático (trasplantes, VIH, vasculitis), y facilita el desarrollo de hipertensión portal. Los nódulos están formados por trabéculas de 1 o 2 hepatocitos normales junto con hepatocitos atróficos SIN FIBROSIS. La técnica de reticulina permite observar los cambios en la histoarquitectura. Los adenomas hepatocíticos son neoplasias benignas originadas de los hepatocitos. Ocurre principalmente en mujeres jóvenes que toman anticonceptivos orales. Los adenomas subcapsulares tienen mayor tendencia a romperse, pudiendo generar una hemorragia grave. En la macro son nódulos pardo amarillentos, a veces con bilis, que pueden medir hasta 30 cm. Están bien delimitados pero no capsulados. En la micro son sábanas o cordones de células que pueden parecerse a hepatocitos normales o atípicos. Tienen citoplasma claro por abundante glucógeno, sin espacios porta, con vasos arteriales prominentes y esteatosis. Las mutaciones en β-catenina se asocian a un riesgo muy elevado de transformación maligna. Estas mutaciones se relacionan con el uso de anticonceptivos orales y anabólicos. Adenoma hepatocítico. Cordones de hepatocitos con aporte vascular arterial (flecha) Los hemangiomas cavernosos son tumores vasculares benignos muy frecuentes. Son menores de 2 cm y no deben biopsiarse porque tienen mucho riesgo de hemorragia. Se ven como nódulos delimitados rojo azulados y blandos. En la micro se ven canales vasculares dilatados revestidos por endotelio con estroma fibroso interpuesto. Pueden tener una cicatriz central estrellada. El carcinoma hepatocelular (CHC) es el tumor maligno derivado de los hepatocitos. Está asociado a la infección del VHB (20-40 años) y a la cirrosis alcohólica (>60 años), así como también a contaminantes de las comidas (aflatoxina de Aspergillus flavus), hemocromatosis y tirosinemia. En las hepatopatías crónicas hay displasias celulares que se denominan cambio de célula pequeña (relación núcleo:citoplasma aumentada, con hipercromatismo), que es premaligno y cambio de célula grande (hepatocitos más grandes, con núcleos grandes), que aumenta el riesgo de desarrollar CHC, pero en la hepatitis B es directamente premaligno. El tumor crece progresivamente hasta el fallo hepático o la metástasis pulmonar. La muerte se da por caquexia, sangrado o fallo hepático. En la macro puede aparecer como: una masa unifocal, nódulos multifocales distribuidos de forma amplia y de tamaño variable, o una lesión infiltrante difusa. Pueden producir un aumento de tamaño del hígado, y además, puede haber metástasis intrahepática por invasión vascular o extensión directa. En la micro se ven: · Bien diferenciado: Se ven células similares a los hepatocitos normales, que crecen formando estructuras distorsionadas: trabéculas engrosadas (similares a las trabéculas de hepatocitos), acinos o pseudoglándulas (canalículos biliares mal formados, con ectasia). Se ven glóbulos de bilis citoplasmáticos. · Pobremente diferenciado: Se ven células pleomórficas con células gigantes anaplásicas, célulaspequeñas o completamente indiferenciadas. Se marca en IHQ con Herp-1, Glypican y HSP70 El carcinoma fibrolaminar es un tipo raro de carcinoma hepatocelular (5%) que forma un tumor único, grande y duro, que es atravesado por bandas fibrosas. Ocurre principalmente en pacientes jóvenes. En la micro está formado por células bien diferenciadas, poligonales, ricas en mitocondrias, que crecen formando nidos o cordones, separados por láminas paralelas de haces de colágeno denso. Se ven núcleos vesiculosos con nucleolos prominentes. Carcinoma hepatocelular. Patrón pseudoglandular. Se ven espacios canaliculares dilatados y malformados, y trabéculas hepatocitarias engrosadas. Carcinoma fibrolaminar. Se ven nidos y cordones de hepatocitos oncocíticos separados por haces de colágeno denso. El colangiocarcinoma es el segundo tumor maligno primario de hígado. Es un adenocarcinoma que se origina en el epitelio de los conductos biliares (80% en las vías extrahepáticas y localización perihiliar). Es multifocal. Principalmente afecta entre los 50-70 años. Los factores de riesgo son la colangitis esclerosante primaria, enfermedades fibropoliquísticas, VHC, y exposición al dióxido de torio (?????). Son de crecimiento lento. En la macro, los extrahepáticos se ven como nódulos pequeños firmes y grisáceos, lesiones difusas o polipoides papilares.Los intrahepáticos se ven como masas arbóreas o como nódulos masivos. En la micro se ven células malignas formando estructuras glandulares y tubulares que no producen bilis, y pueden tener mucina intracitoplasmática. Producen una fuerte reacción desmoplásica (fibrosis). El angiosarcoma es una neoplasia endotelial maligna que ocurre principalmente en adultos mayores. Está asociada a la exposición al dióxido de torio, cloruro de vinilo, arsénico y radiación. En la micro se ven lesiones bien diferenciadas anaplásicas. Se marca con IHQ con CD34. El hepatoblastoma es el tumor más frecuente en el hígado en la infancia. Es letal sin tratamiento. Es frecuente la activación de la vía de las señales WNT, incluidas las mutaciones del gen APC (los pacientes con PAF suelen desarrollar hepatoblastomas). Tiene dos variantes anatómicas: · Tipo epitelial: formado por células fetales poligonales pequeñas que forman acinos, túbulos, o estructuras papilares. · Tipo mixto mesenquimatoso y epitelial: con focos de diferenciación mesenquimatosa que pueden corresponder a mesénquima primitivo, osteoide, cartílago o músculo estriado. -12- Vesícula biliar y vías biliares La vesícula biliar puede estar duplicada, con conductos císticos fusionados o independientes; puede tener un tabique, que de origen a una vesícula bilobulada; puede tener un plegamiento del fondo (vesícula en gorro frigio); o puede haber agenesia de los conductos, o directamente de la vesícula entera. La coledocolitiasis es la presencia de cálculos en la vía biliar. Los síntomas aparecen por obstrucción biliar y colangitis, o por complicaciones como abscesos hepáticos, hepatopatías crónicas y colecistitis aguda calculosa. La colangitis es la inflamación aguda de la pared de los conductos biliares, asociada a infección. Cursa con fiebre, escalofríos, dolor abdominal e ictericia. COLELITIASIS Los cálculos biliares afectan al 10-20% de la población adulta, y tienen factores de riesgo como la edad y el sexo, factores ambientales (exposición a estrógenos), factores hereditarios y trastornos adquiridos. Producen cólicos biliares (dolor en el hipocondrio derecho que se puede irradiar al hombro derecho o la espalda. Los cálculos de colesterol se producen por concentraciones de colesterol que superan la capacidad de solubilización de la bilis, por lo que forma cristales sólidos de monohidrato de colesterol. La hipomotilidad de la vesícula, y la hipersecreción de moco (que atrapa los cristales) favorecen la formación de cálculos. Son de color amarillo pálido, con una superficie externa dura y finamente granular. Los cálculos pigmentarios son mezclas de sales de calcio de bilirrubina no conjugada con sales de calcio inorgánico. Derivan de patologías como anemias hemolíticas crónicas, disfunción ileal grave, derivación ileal o infecciones bacterianas. Son pardos (infecciones)o negros (bilis estéril) y son bsatante friables. COLECISTITIS La colecistitis aguda litiásica es la principal complicación de la obstrucción por cálculos. En la macro, la vesícula biliar está aumentada de tamaño y tensa, y la pared está engrosada, edematosa e hiperémica. La serosa está recubierta por exudado fibrinoso. La luz vesicular aparece llena de una bilis turbia, que puede tener pus. En los casos graves, la vesícula se vuelve necrótica, verde-negruzca (colecistitis gangrenosa). En la micro hay una reacción inflamatoria inespecífica. Las complicaciones incluyen sobreinfección bacteriana, perforación vesicular, rotura de la vesícula (con peritonitis) y la formación de fístulas biliares entéricas con riesgo de obstrucción intestinal. La colecistitis crónica se asocia a colelitiasis, pero la obstrucción del flujo no es necesaria. La serosa suele estar lisa y brillante, o puede verse opaca por fibrosis serosa. Hay adherencias fibrosas densas, con engrosamiento de la pared. En la micro se ve infiltrado inflamatorio crónico, y puede haber ulceraciones de la mucosa. Hay engrosamiento de la capa muscular. Hay histiocitos xantomizados si la colecistitis es colesterolosa. TUMORES El carcinoma de vesícula biliar es el tumor más frecuente de la vía biliar extrahepática. La mayoría son adenocarcinomas de arquitectura papilar. El principal factor de riesgo es la presencia de cálculos. Es más frecuente en mujeres de 70 años. Tiene dos patrones de crecimiento: infiltrante (más frecuente, zona poco definida de engrosamiento e induración difusa), y exofítico (crece hacia la luz, como una masa irregular e infiltra la pared subyacente). Páncreas El páncreas dividido se debe a la falta de fusión de los conductos fetales, y la mayor parte del páncreas drena a través de la papila menor de pequeño calibre. El páncreas anular es un anillo de tejido pancreático normal que rodea la segunda porción del duodeno. El páncreas ectópico se encuentra generalmente en el estómago, duodeno, yeyuno, divertículos de Meckel e íleon. La agenesia es muy rara. PANCREATITIS La pancreatitis aguda se debe a una liberación y activación inadecuadas de las enzimas pancreáticas, que destruyen el tejido (necrosis grasa) e inducen inflamación aguda. Es reversible. Puede estar dada por obstrucción del conducto pancreático, por lesión primaria de las células acinares, o por defectos en el transporte intracelular de proenzimas. El consumo de alcohol puede provocar pancreatitis a través de todos estos mecanismos. Cursa con dolor abdominal, que se irradia a la espalda y hombro izquierdo; anorexia, náuseas y vómitos. En la micro se ve edema, necrosis grasa, infiltrado PMN, destrucción del parénquima pancreático alrededor de los vasos sanguíneos. En las formas graves, la necrosis afecta a los tejidos acinares y ductales y a los islotes de Langerhans, con hemorragia dentro del parénquima (pancreatitis necrosante aguda). En la macro el páncreas y la grasa peripancreática muestran hemorragia roja-negra, mezclada con focos de necrosis grasa amarilla-blanca. La pancreatitis crónica produce daño irreversible del parénquima pancreático, fibrosis, y en estadios avanzados, destrucción del parénquima endocrino. La principal causa es el consumo prolongado de alcohol. En la micro se caracteriza por fibrosis, atrofia y pérdida de los acinos, dilatación de los conductos pancreáticos, con infiltrado inflamatorio crónico. En la macro la glándula está dura con conductos dilatados calcificados. En la pancreatitis autoinmune hay infiltrado mixto ductal y céntrico, con venulitis e infiltrado plasmocitario. Los pseudoquistes pancreáticos son colecciones localizadas de material necrótico y hemorrágico que no tienen un revestimiento epitelial. Aparecen luego de un brote de pancreatitis aguda. Están adheridosa la superficie de la glándula y afectan a tejidos peripancreáticos. TUMORES DE PÁNCREAS Los cistoadenomas serosos son neoplasias benignas múltiples que suelen localizarse en la cola del páncreas. Ocurre más frecuentemente en mujeres >70 años. Forman quistes pequeños revestidos por células ricas en glucógeno. Las neoplasias quísticas mucinosas ocurren principalmente en mujeres, en el cuerpo o en la cola del páncreas. Son masas indoloras de crecimiento lento, formadas por espacios quísticos revestidos por epitelio cilíndrico lleno de mucina. Las células tienen cierto grado de atipia, y están rodeadas por un estroma denso. Se asocia al adenocarcinoma infiltrante. Las neoplasias mucinosas papilares intraductales son neoplasias benignas productoras de mucina que suelen afectar principalmente a hombres. Se localizan sobre todo en la cabeza del páncreas, y afectan un conducto pancreático. El epitelio tiene grados variables de displasia, y pueden contener un adenocarcinoma infiltrante. El adenocarcinoma ductal infiltrante es una neoplasia maligna que forma estructuras glandulares secretoras de mucina. Es muy infiltrante, e induce una fuerte respuesta desmoplásica. Los carcinomas de la cabeza del páncreas obstruyen el conducto colédoco, lo que produce síntomas. Suelen infiltrar el bazo, las glándulas suprarrenales, el colon transverso y el estómago, así como también los ganglios linfáticos; e invadir por sangre para metastatizar en pulmón y hueso. En la micro forman estructuras tubulares irregulares o cúmulos celulares, con desmoplasia en el estroma. Se marca en IHQ con CA 19-9. -13- si me suicido culpen a robbins Glomerulopatías SÍNDROME NEFRÍTICO El síndrome nefrítico está caracterizado por la inflamación de los glomérulos, con hematuria, cilindros hemáticos en orina, azoemia, oliguria e hipertensión. La proteinuria y el edema son frecuentes. La glomerulonefritis rápidamente progresiva es un síndrome caracterizado por la pérdida rápida y progresiva de la función renal, con oliguria intensa. Sin tratamiento es letal, así que es una emergencia médica. Se ven semilunas en la mayoría de los glomérulos, por la proliferación de las células epiteliales parietales que recubren la cápsula de Bowman y por el infiltrado inflamatorio. Puede estar causada por anticuerpos contra la membrana basal, por depósito de complejos inmunes, o por ANCAs. La glomerulonefritis membranoproliferativa es causada por depósitos de complejos inmunes circulantes. Se ven glomérulos grandes de aspecto lobulado, con proliferación de células mesangiales y endoteliales, e infiltrado inflamatorio, con una membrana basal glomerular duplicada. Es de mal pronóstico. La nefropatía por IgA es la nefropatía más frecuente, y ocurre en niños y adultos jóvenes. Causa hematuria macro o microscópica. Es causada por una glicosilación anómala de la IgA que disminuye su eliminación plasmática. En la micro, hay un engrosamiento mesangial e infiltración segmentaria, por el depósito de IgA y C3 La glomerulonefritis aguda proliferativa (postestreptocócica o postinfecciosa) se caracteriza por la proliferación difusa de las células del glomérulo, asociada al infiltrado de mixto 1 a 4 semanas luego de una infección por Streptococcus pyogenes. Se deben a depósitos de inmunocomplejos. Se ven glomérulos hipercelulares, aumentados de tamaño, por infiltración de PMN y monocitos difusa, la proliferación de células endoteliales y mesangiales, y puede haber formación de semilunas. Hay depósitos granulares de inmunocomplejos y complemento en el mesangio. La nefropatía diabética es la 2da causa de muerte por complicación de una diabetes (después del IAM). Hay glomeruloesclerosis nodular, arterioloesclerosis y pielonefritis. Puede haber síndromes nefróticos en estadíos avanzados. SÍNDROME NEFRÓTICO El síndrome nefrótico es causado por una alteración de las paredes capilares glomerulares, que produce aumento de la permeabilidad a las proteínas plasmáticas. Se manifiesta con proteinuria masiva, hipoalbuminemia, edema generalizado, hiperlipidemia y lipiduria.Las causas del síndrome nefrótico más frecuentes son la diabetes, amiloidosis y LES. La proteinuria produce hipoalbuminemia, lo que produce edema generalizado, y retención de sodio y agua, que agrava el edema. La hiperlipidemia se debe a un aumento de la síntesis de lipoproteínas en el hígado, transporte anómalo de las partículas lipídicas circulantes y descenso del catabolismo lipídico. La nefropatía membranosa es la principal causa de síndrome nefrótico (30-60 años de edad). Se caracteriza por el engrosamiento uniforme difuso de la pared capilar glomerular, por depósitos de inmunoglobulinas en la membrana basal. Puede estar causado por fármacos, tumores malignos, LES o infecciones. La nefropatía membranosa primaria es una enfermedad autoinmune vinculada a alelos del HLA. La glomeruloesclerosis focal segmentaria se caracteriza por esclerosis de algunos glomérulos, en los que se afecta sólo una porción del ovillo capilar. Se asocia a hipertensión, hematuria microscópica y azoemia. Puede ser causada por VIH, heroína, obesidad masiva, cicatrización de lesiones necrosantes, anomalías congénitas o puede ser idiopática. En el microscopio se ve un aumento de la matriz mesangial, hialinosis y obliteración de capilares. Sin tratamiento, es terminal. La enfermedad con cambios mínimos es un trastorno relativamente benigno, frecuente en <7 años, caracterizado por el borramiento difuso de las prolongaciones de las células epiteliales viscerales (podocitos) en los glomérulos. Se ve prácticamente normal en el microscopio óptico, pero en el microscopio electrónico se ve borramiento difuso de los pedicelos. Se asocia a enfermedades autoinmunes. ANOMALÍAS GLOMERULARES AISLADAS · La nefropatía IgA se caracteriza por depósitos de IgA en el mesangio, a menudo con C3, y hematuria de repetición. · La nefritis hereditaria hace referencia a un grupo de nefropatías familiares asociadas a mutaciones en los genes del colágeno: · Síndrome de Alport: Está dada por una mutación en el colágeno IV. Está asociada al cromosoma X en el 85% de los casos. Cursa con hematuria que progresa a una insuficiencia renal crónica, acompañada por sordera de conducción y trastornos oculares. · Lesión de la membrana basal delgada: También conocida como hematuria familiar benigna, se manifiesta por hematuria asintomática. Se ve un adelgazamiento difuso de la membrana basal glomerular. LESIONES GLOMERULARES ASOCIADAS A ENFERMEDADES SISTÉMICAS La nefritis lúpica se da en el caso de LES, y cursa con hematuria repetida macro o microscópica, síndrome nefrótico, insuficiencia renal aguda y crónica e hipertensión. La púrpura de Schölein-Henoch es un síndrome de la infancia que consiste en púrpura, dolor abdominal y hemorragia intestinal y artralgias, acompañadas de anomalías renales. Se da por el depósito de IgA en el mesangio glomerular, a veces con IgG y C3. La glomerulonefritis asociada a endocarditis bacteriana suele ocurrir por complejos inmunes. La hematuria y la proteinuria dependen de la entidad. Las lesiones agudas presentan PMN, y las crónicas muestran cambios progresivos en la membrana basal. Las formas rápidamente progresivas muestran un gran número de semilunas. La nefropatía diabética no tiene info en el robbins pero existe. La glomerulonefritis fibrilar está asociada a depósitos fibrilares en el mesangio y las paredes capilares, similares al amiloide, pero que no se tiñen con rojo Congo. Hay depósito de IgG policlonal y C3. Cursa con síndrome nefrótico, hematuria e insuficiencia renal progresiva. FALTA AGREGAR LO DE LA CLASE -14- Anomalías congénitas · La agenesia renal unilateral es compatible con la vida normal si no existen otras alteraciones. El riñón restante sufre hipertrofia compensadora, y algunos pacientes desarrollan esclerosis glomerular progresiva, por cambios en las nefronas hipertrofiadas, que puede evolucionar a una nefropatía crónica. Además, la disminución de producción de líquido amniótico produce hipoplasia pulmonar,deformidad en las extremidades y malformaciones faciales (secuencia de Potter). · La hipoplasia renal son riñones chiquitos. Es más frecuente que sea unilateral. · Los riñones ectópicos suelen ubicarse inmediatamente por encima del borde de la pelvis, o dentro de ella. El acomodamiento de los uréteres causa obstrucción al flujo urinario y predispone a infecciones bacterianas. · Los riñones en herradura están dados por la fusión de los polos superior (10%) o inferior (90%) de los riñones, produciendo una forma de herradura continua que atraviesa la línea media por delante de los grandes vasos. NEFROPATÍAS QUÍSTICAS La nefropatía poliquística autosómica dominante (del adulto) es un trastorno hereditario que se caracteriza por múltiples quistes expansivos en ambos riñones que destruyen el parénquima renal y causan insuficiencia. Está asociado a mutaciones en el gen de las policistinas 1 y 2. Produce hematuria, dolor en la región lumbar, infecciones urinarias, cálculos renales e hipertensión. En la macro, los riñones están aumentados de tamaño bilateralmente. La superficie externa está llena de quistes, sin parénquima en su interior, llenos de un líquido seroso transparente o turbio y rojizo. En la micro, hay nefronas funcionantes dispersas entre los quistes. La nefropatía poliquística autosómica recesiva (de la infancia) es lo mismo pero se asocia a mutaciones en el gen de la fibrocistina. El hígado suele tener quistes asociados a fibrosis portal, y produce fibrosis hepática. En la macro los riñones están aumentados de tamaño, y al corte hay quistes pequeños en la corteza y médula que le dan al riñón un aspecto de esponja. En la micro se ve dilatación cilíndrica de los conductos colectores. Los quistes tienen revestimiento uniforme de células cúbicas. Enfermedades tubulares e intersticiales NECROSIS TUBULAR AGUDA La necrosis tubular aguda se caracteriza por insuficiencia renal aguda por la necrosis de las células epiteliales tubulares. Puede ser causada por isquemia, o lesiones tóxicas directas de los túbulos (por mioglobina, hemoglobina, bilis, bilirrubina, fármacos como vancomicina, contrastes radiológicos, metales pesados, etc.). Es una lesión renal reversible. Cursa con oliguria, sobrecarga de sal y agua, uremia, hiperpotasemia, y acidosis metabólica. Las células epiteliales tubulares son muy sensibles a la isquemia y a las toxinas, por lo que se cagan muriendo. Primero, hay pérdida de la polaridad celular por la redistribución de las proteínas de membrana, aumenta la liberación de sodio, lo que provoca edema y vasoconstricción mediante la retroalimentación tubuloglomerular. Además, se reclutan leucocitos que contribuyen a la lesión. Las células lesionadas se desprenden de las membranas basales y causan obstrucción luminal, aumentando la presión intratubular. El filtrado glomerular de los túbulos dañados vuelve al intersticio, agravando el edema intersticial y aumentando la presión intersticial y el daño del túbulo. En la micro se ve necrosis epitelial tubular focal en varios puntos de la nefrona, edema intersticial, inflamación mononuclear, y oclusión de las luces tubulares con cilindros. Hay túbulos dilatados y revestidos por epitelio aplanado. Puede haber áreas de regeneración epitelial en forma de células epiteliales aplanadas con núcleos hipercromáticos y figuras mitóticas. Si la necrosis es por tóxicos, los túbulos pueden tener grandes inclusiones eosinófilas. Dependiendo de cual sea el tóxico, habrá diferentes cambios celulares: · Etilenglicol: Abombamiento celular y cristales de oxalato de calcio. · Hemoglobina/mioglobina: Cilindros pigmentados de color marrón rojizo. · Plomo: Inclusiones intracelulares. · Tetracloruro de carbono: Cambio graso en las células lesionadas. Necrosis de los túbulos contorneados, y desprendimiento de las células epiteliales. Vacuolización tubular por envenenamiento con etilenglicol NEFRITIS TUBULOINTERSTICIAL La nefritis tubulointersticial se caracteriza por lesiones inflamatorias de los túbulos y el intersticio, de inicio gradual, que se manifiestan por azoemia. La nefritis tubulointersticial aguda se caracteriza por edema intersticial, acompañado por infiltrado PMN intersticial y por necrosis tubular. La nefritis tubulointersticial crónica tiene infiltrado mononuclear, fibrosis intersticial prominente, y atrofia tubular diseminada. Hay ausencia de síndrome nefrítico o nefrótico, y suele haber defectos en la función tubular, que se manifiestan con poliuria o nicturia, pérdida de sal, acidosis metabólica y defectos aislados de la reabsorción. PIELONEFRITIS La pielonefritis es la inflamación que afecta a los túbulos, el intersticio y la pelvis renal. La pielonefritis aguda suele deberse a una infección bacteriana. Se asocia a infección de las vías urinarias, principalmente por gramnegativos, que producen una infección ascendente (E. coli); aunque también puede ocurrir una diseminación por vía hematógena (TBC). Se ve inflamación supurativa intersticial parcheada, PMN intratubulares, tubulitis neutrófila y necrosis tubular. Después de la fase aguda, la lesión cicatriza y el infiltrado PMN es reemplazado por macrófagos, células plasmáticas y linfocitos. Hay atrofia tubular, fibrosis intersticial e infiltrado linfocítico en patrón de sierra dentada parcheado, con parénquima sano interpuesto. La cicatriz casi siempre se asocia a inflamación, fibrosis y deformación del cáliz y de la pelvis subyacentes. Produce dolor en el ángulo costovertebral, fiebre, malestar general, disuria, polaquiuria, urgencia miccional, hematuria, etc. La orina contiene abundantes leucocitos y cilindros de pus (por abundantes PMN). Complicaciones de la pielonefritis: · Necrosis papilar: principalmente en diabéticos, afecta una o todas las pirámides del riñón afectado. Las puntas de las pirámides muestran áreas de necrosis blanca grisácea o amarilla. El tejido necrótico muestra necrosis coagulativa isquémica con conservación de los esbozos de los túbulos. · Pionefrosis: ocurre cuando la obstrucción es total o casi completa. El exudado supurativo no puede drenarse, por lo que la pelvis renal, los cálices y el uréter se llenan de pus. · Abscesos perinéfricos: es una extensión de la inflamación supurada a través de la cápsula renal en el tejido perinéfrico. La pielonefritis crónica suele tener un componente infeccioso, pero hay otros factores que llevan a episodios repetidos. Se ven cicatrices corticomedulares definidas, que recubren cálices dilatados, cortados o deformados, con aplanamiento de las papilas. Los túbulos muestran atrofia, hipertrofia o dilatación. Los túbulos están dilatados con cilindros en su interior, con grados variables de inflamación crónica, fibrosis en la corteza y médula. Hay tiroidización, donde los túbulos dilatados con epitelio aplanado se llenan con cilindros hialinos, que se asemejan al coloide tiroideo. · La nefropatía por reflujo es la forma más frecuente de pielonefritis crónica. Se produce en la primera infancia por una infección urinaria en un reflujo vesicoureteral congénito con reflujo intrarrenal. Se produce cicatrización y atrofia del riñón, provocando insuficiencia renal. · La pielonefritis crónica obstructiva produce atrofia parenquimatosa, por las infecciones repetidas superpuestas a lesiones obstructivas, con inflamación y cicatrización en el riñón. Pielonefritis aguda. Tiroidización en la pielonefritis crónica. NEFRITIS TUBULOINTERSTICIAL INDUCIDA La nefritis tubulointersticial inducida por fármacos y toxinas producen lesión al desencadenar una reacción inmune, por lesión directa de los túbulos (toxicidad), o por lesiones subclínicas, pero acumulativas, de los túbulos, que tarda varios años en evolucionar a una insuficiencia renal crónica. Ocurre ante penicilinas sintéticas, rifampicina, diuréticos, AINEs y otros fármacos. Comienza 15 días después de la exposición a los fármacos y se caracterizan por fiebre, eosinofilia, exantema y anomalías renales (proteinuria leve y leucocituria). El intersticio muestra edemae infiltrados mononucleares, con moderada cantidad de eosinófilos, que no suele comprometer los glomérulos. La nefropatía asociada a AINEs se produce por disminución de la síntesis de prostaglandinas vasodilatadoras, y la consiguiente isquemia, por inhibición de la COX2. Tumores renales BENIGNOS El adenoma papilar renal es una neoplasia benigna originada en el epitelio tubular renal, frecuente en pacientes en diálisis a largo plazo. En la macro se ven nódulos pequeños, pálidos, bien delimitados, pero SIN cápsula. En la micro se ven estructuras ramificadas papilomatosas, con células cúbicas con núcleos pequeños centrales y escaso citoplasma eosinófilo claro, sin atipia celular. El angiomiolipoma es una neoplasia benigna que se origina de las células epitelioides perivasculares. Está asociado a la esclerosis tuberosa, y principalmente afecta al sexo femenino. Pueden producir hemorragias masivas. En la macro son masas amarillentas no infiltrativas y no capsuladas. Si se asocian a esclerosis tuberculosa son múltiples y bilaterales. En la micro se ven haces de músculo liso, tejido adiposo, y vasos sanguíneos tortuosos de paredes gruesas. El oncocitoma es una neoplasia epitelial benigna originada de las células intercaladas de los túbulos colectores. (micro) Está compuesta por grandes células eosinófilas (por una gran cantidad de mitocondrias) con núcleos pequeños, redondos con grandes nucléolos. En la macro los tumores son marrón (CoLOr cAobA), relativamente homogéneos y bien encapsulados, con una cicatriz central estrellada. Adenoma papilar Angiomiolipoma Oncocitoma MALIGNOS El carcinoma de células claras es el tipo maligno más frecuente. El principal factor de riesgo es el tabaquismo. Se asocia a pérdida de secuencias en el brazo corto del cromosoma 3. Los tumores surgen del epitelio tubular proximal. Son lesiones solitarias unilaterales, que en la macro se ven como masas esféricas bien delimitadas compuestas por tejido brillante amarillo o blanco, con áreas extensas de necrosis y hemorragias. Pueden crecer en forma sólida, de trabéculas, o tubular. En la micro, las células son redondeadas o poligonales, de núcleos centrales, y tienen citoplasma claro o granular que contiene glucógeno. Pueden invadir la vena renal, en la que crecen en forma de una columna sólida que se extiende hasta la vena cava inferior, y a veces, hasta el lado derecho del corazón. · Grado 1: Sin nucleolos o no visibles a 400x. · Grado 2: Los nucleolos se ven y son eosinófilos a 400x pero no a 100x. · Grado 3: Los nucleolos se ven y son eosinófilos a 100x. · Grado 4: Pleomorfismo nuclear extremo y diferenciación sarcomatoide. Carcinoma de células claras. Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 El carcinoma papilar se caracteriza por un patrón de crecimiento papilar, originado a partir de los túbulos contorneados distales. Está asociado a trisomías del par 7 y 17. En la macro se ve una masa circunscripta, capsulada, de color marrón-amarillento, menos brillante, y con zonas de necrosis, hemorragia y degeneración quística. En la micro se ven células cúbicas con citoplasma claro, organizadas en ejes fibrovasculares, macrófagos cargados de lípidos, con escaso estroma (aunque ricamente vascularizado), y una cápsula fibrosa gruesa. · Tipo 1: Las papilas están revestidas por una sola capa de células con escaso citoplasma pálido. · Tipo 2: Las papilas están revestidas por epitelio pseudoestratificado, con citoplasma eosinófilo. Carcinoma papilar. Tipo 1. El carcinoma cromófobo representa el 5% de los cánceres de células renales. Suele ser asintomático y es de buen pronóstico. En la macro se ven lesiones lobuladas, bien delimitadas, de color marrón, con pocos focos hemorrágicos o necróticos (si los hay). En la micro está formado por células grandes poligonales con membrana celular prominente, citoplasma claro, y núcleo hipercromático, con membranas nucleares irregulares, hipercromasia y binucleación frecuente, con un halo perinuclear (DIFERENCIA CON ONCOCITOMA). Suele haber calcificación. · Tipo clásico: Las células tienen bordes definidos, y abundante citoplasma eosinófilo. · Tipo eosinofílico:Aclaramiento perinuclear pronunciado, y membranas celulares menos prominentes. Carcinoma cromófobo. El carcinoma de los conductos colectores es infrecuente, y se suelen ubicar en la médula. En la macro se ven como una masa gris firme, con áreas de hemorragia, necrosis y cambios quísticos. En la micro está formado por cordones, túbulos con estroma desmoplásico inflamado. Forma canales irregulares revestidos por epitelio atípico, de núcleos grandes y pleomórficos. Puede haber diferenciación sarcomatoide. El nefroblastoma o tumor de Wilms es el tumor primario más frecuente entre los 2-5 años. Puede presentarse como una masa grande, solitaria y bien delimitada; o puede ser bilateral o multicéntrico. Está formado por células en diferentes estadios de la nefrogénesis. Puede haber focos de anaplasia, que se correlaciona con la resistencia a la quimioterapia. En la macro es blando, homogéneo y de color marrón-grisáceo, con focos de hemorragia, degeneración quística y necrosis. En la micro se ve una combinación trifásica de células: · Componente blastema: sábanas de células pequeñas y azules con pocos signos característicos. · Componente epitelial: forma túbulos o glomérulos abortivos. · Componente estromal: células fibrocíticas o mixoides, aunque puede haber diferenciación a músculo esquelético. Los tumores renales se marcan con PAX8 y CD10 -15- Próstata La prostatitis aguda ocurre por microorganismos como E. coli, que se implantan en la próstata por el reflujo intraprostático de orina. Se asocia a fiebre, escalofríos y disuria. Se forman abscesos pequeños diseminados, con infiltrado PMN, detritus celulares, estroma edematoso y hemorrágico. La prostatitis crónica bacteriana se presenta con lumbalgia, disuria y molestias perirrenales y suprapúbicas. La abacteriana se caracteriza por la presencia de más de 10 leucocitos por campo de gran aumento, pero cultivos negativos. Hay infiltrado mononuclear. La prostatitis granulomatosa es un grupo de prostatitis crónicas causadas por infecciones (TBC, sífilis), biopsias, terapia de BCG y vasculitis de Wegener. Se ve destrucción del epitelio glandular con detritus celulares, secreciones prostáticas y la formación de granulomas no caseificantes. La hiperplasia prostática benigna (o hiperplasia fibroleiomioadenomatosa) es el agrandamiento de la próstata como consecuencia de hiperplasia de las células estromales y epiteliales de la próstata, en las zonas de transición y periuretrales. Es común en mayores de 50 años. Se forman nódulos por alteración de la muerte celular, que da lugar a acumulación de células senescentes en la próstata, por sobreestimulación androgénica. En la macro, los nódulos tienen color y consistencia variables (amarillo-rosado y blando si es glandular, girs claro y duros si son estromales). Puede haber zonas de calcificación o hemorragia. En la micro la proliferación forma papilas dentro de las glándulas, recubiertas por dos capas celulares normales: una cilíndrica apical y una cúbica basal. Hay contenido de secreción en la luz de las glándulas (cuerpos amiláceos). La neoplasia intraepitelial prostática es una neoplasia benigna que forma glándulas con proliferación intraacinar, sin invadir el estroma, pero con células con atipia nuclear. Las glándulas son de mayor tamaño que las normales, y se ramifican con repliegues papilares, pero la membrana basal está intacta, y se conservan las células basales. El adenocarcinoma de próstata es la forma más frecuente de cáncer en hombres mayores de 50 años. Suelen ser periféricos. Los andrógenos participan en el crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas. En la macro, el tejido neoplásico es arenoso y firme, y puede provocar obstrucción ureteral. En la micro son adenocarcinomas que producen patrones glandulares bien definidos, con contenido de secreción en las luces, aunque lacapa interna de células basales (típica de las glándulas benignas) está ausente (solo hay una capa de epitelio cilíndrico). Las células tienen núcleos grandes, con uno o más nucléolos prominentes, y citoplasma pálido. Las mitosis atípicas y el pleomorfismo son raras. Los tumores de próstata suelen diseminarse por contigüidad a la vejiga, recto o vesículas seminales; o por vía linfática hacia los ganglios paraaórticos. Por vía hemática se diseminan hacia el hueso. Los tumores de próstata se clasifican según el sistema de Gleason. La mayoría de los tumores contiene más de un patrón, y, por lo tanto, se suman los dos grados y se obtiene un grado de Gleason combinado. Si hay un solo componente, se suma dos veces el mismo. · Grado 1: Tumores mejor diferenciados, las glándulas son uniformes y redondeadas, y están en nódulos bien delimitados. · Grado 2: Nódulos circunscritos con mínima infiltración. Glándulas menos uniformes. · Grado 3: El tumor infiltra acinos no neoplásicos, y las glándulas son de distinto tamaño y forma, pero hay estroma entre ellas. · Grado 4: Hay glándulas fusionadas y de límites poco precisos, con bordes irregulares. Se forman estructuras cribiformes. · Grado 5: Sin diferenciación glandular, y las células tumorales infiltran el estroma formando cordones, láminas y nidos. Es frecuente la necrosis central en nidos de células tumorales, y las células sueltas. Las neoplasias de próstata se marcan en IHQ con CK de alto peso (5, ⅚, 14, marcan células basales), NKX3.1 y PSA (>10, marca citoplasma). Testículo · Criptorquidia: Es el fracaso del descenso de los testículos intraabdominales hacia el saco escrotal. Se asocia con disfunción testicular y aumento del riesgo de cáncer. Puede estar acompañado de otras malformaciones como hipospadias. Histológicamente, hay detención del desarrollo de las células germinales, con hialinización y engrosamiento de la membrana basal. Los testículos son de pequeño tamaño y consistencia firme por cambios fibróticos. La atrofia testicular puede ser causada por estenosis del aporte sanguíneo con la edad, por una orquitis inflamatoria, criptorquidia, hipopituitarismo, caquexia, irradiación, antiandrógenos y agotamiento (por estimulación persistente de FSH). INFLAMACIÓN Y PROBLEMAS VASCULARES La epididimitis está relacionada con infecciones de las vías urinarias, que alcanzan el epidídimo y los testículos a través del conducto deferente o de los linfáticos del cordón espermático. La orquitis es la inflamación de los testículos. En personas sexualmente activas, suele ser causada por C. trachomatis y Neisseria gonorrhoeae, o por patógenos que producen infecciones de las vías urinarias (E. coli y Pseudomonas). La infección por Neisseria gonorrhoeae puede extenderse desde la uretra posterior a la próstata, las vesículas seminales y el epidídimo. En casos graves, puede producir abscesos, con destrucción y cicatrización intensas. También puede extenderse al testículo. La inflamación se caracteriza por congestión, edema e infiltrado mixto. Afecta los túbulos, y puede progresar hasta la formación de un absceso o incluso una necrosis supurativa de todo el epidídimo. Otras causas de orquitis son la parotiditis, tuberculosis y sífilis. La torsión testicular es causada por torsión del cordón espermático, que restringe el drenaje venoso de los testículos. Si no se trata, da lugar a un infarto hemorrágico testicular (las arterias se mantienen permeables), por lo que es una urgencia médica. Puede ser neonatal o en el adulto, esta última es consecuencia de un defecto anatómico que le da mayor movilidad a los testículos (ausencia del gubernaculum testicular). Tumores de testículo TUMORES GERMINALES Los tumores germinales se caracterizan por aumento del tamaño indoloro de los testículos. Suelen tener diseminación linfática, a los ganglios paraaórticos. La diseminación hematógena se dirige a pulmones, hígado, cerebro y huesos. Los tumores de testiculo suelen ser mixtos, con componentes seminomatosos y no seminomatosos. Se dividen en: · Tumores seminomatosos: Se mantienen localizados durante mucho tiempo. Las metástasis suelen ser por vía linfática, mientras que la diseminación hematógena es más tardía. · Tumores no seminomatosos: Suelen ser detectados más tardíamente, con metástasis más tempranas. Las neoplasias intratubulares son neoplasias in situ que tienen pleomorfismo nuclear, con un halo nuclear marcado, y pleomorfismo nuclear. Los seminomas son los tumores de células germinales más frecuentes. Producen masas voluminosas, homogéneas, blanca-grisáceas y lobuladas, sin hemorragias o necrosis. En la macro, son múltiples nódulos amarillos con focos de necrosis. Los túbulos seminíferos son más pequeños y tienen una pared engrosada. En la micro, están formados por células con núcleos poco densos, con nucleolo prominente y citoplasma claro (por glucógeno), de forma poligonal. Crecen en forma de nidos o láminas, separados por tabiques fibrosos, con marcado infiltrado inflamatorio mononuclear. Un 15% de los seminomas contienen células del sincitiotrofoblasto. Estos pacientes tienen HCG aumentada. Además, los seminomas se pueden acompañar de una reacción granulomatosa mal definida. Se marcan en IHQ con OCT3/4 y NANOG (algunos con KIT), LDH. Células claras del seminoma, con bordes celulares bien diferenciados, núcleos pálidos, nucleolos prominentes e infiltrado linfocítico El seminoma espermatocítico es una variante del seminoma de crecimiento lento, que afecta predominantemente a hombres de >65 años, de buen pronóstico. Suele generar masas blandas gris claras, que pueden contener quistes mucoides. En la micro, están formados por tres poblaciones: células medianas, con núcleos redondos y citoplasma eosinófilo; células pequeñas con escaso citoplasma eosinófilo (similar a espermatocitos secundarios); y células gigantes dispersas uni- o multinucleadas. Carecen de linfocitos. El carcinoma embrionario son adenocarcinomas frecuentes, se presenta entre los 20-30 años de edad. Son agresivos, y suelen extenderse al epidídimo y el cordón. Crecen como masas mal delimitadas, con focos de hemorragia y necrosis. En la micro, son células epiteliales y mesenquimáticas embrionarias inmaduras. Las células son grandes, de citoplasma basófilo, bordes celulares indiferenciados, núcleos grandes y nucleolos prominentes. Adoptan patrones tubulares o alveolares, y las lesiones más indiferenciadas pueden mostrar láminas de células. Hay atipia celular, con frecuentes figuras mitóticas y células gigantes. Producen alfa fetoproteína y GCH. Se marcan en IHQ con OCT3/4, PLAP, CK y CD30. Son negativos para KIT. Carcinoma embrionario. Se ven láminas de células indiferenciadas y diferenciación glandular primitiva. Los núcleos son grandes e hipercromáticos. El tumor del saco vitelino es el tumor testicular más frecuente en <3 años. Son masas no encapsuladas de aspecto mucinoso homogéneo, con áreas de hemorragia y necrosis. Están compuestos por una red de células cúbicas y aplanadas, con estructuras papilares, y cordones sólidos de células. En el 50% de los tumores se ven senos endodérmicos (cuerpos de Schiller-Duval), compuestos por un capilar central con una doble membrana (similar al glomérulo). Hay glóbulos eosinófilos que contienen alfa-fetoproteína. El coriocarcinoma es una forma rara y muy maligna de tumores no seminomatosos. Forman un nódulo palpable, con focos de hemorragias y necrosis. Contienen células del sincitiotrofoblasto (células grandes multinucleadas con abundante citoplasma eosinófilo vacuolado, que contiene HCG) y citotrofoblasto (células regulares, poligonales, con citoplasma transparente). Los teratomas son tumores que contienen tejidos provenientes de las tres capas germinales. Se manifiestan a cualquier edad. Suelen ser grandes y de aspecto heterogéneo. Pueden contener tejido neural, haces musculares, cartílago, epitelio escamoso, epitelio bronquial, fragmentos de pared intestinal, o tejido similar al tiroideo. Los tumores malignos de células nogerminales pueden desarrollarse sobre los teratomas (teratoma con transformación maligna). TUMORES DEL ESTROMA GONADAL Los tumores de las células de Leydig producen andrógenos, y también pueden producir estrógenos y corticosteroides. Aparecen a cualquier edad. Forman nódulos circunscritos de color ocre, compuestos por células de Leydig grandes y con citoplasma eosinófilo granular, con inclusiones lipídicas y cristaloides de Reinke (palitos eosinofilos). Suelen ser benignos. Los tumores de las células de Sertoli suelen ser silentes. Forman nódulos firmes, compuestos por trabéculas definidas que forman cordones y túbulos. -16- Pene · Hipospadias y epispadias: Es la malformación del surco y del canal uretral, con aperturas anómalas de la uretra en la superficie ventral y dorsal, respectivamente. Se asocian a defectos en el descenso de los testículos y malformaciones de las vías urinarias. Pueden ser una causa de infertilidad. · Fimosis: es cuando el prepucio le queda chico al glande. Puede ser congénito o adquirido (por crisis repetidas de infecciones que causan cicatrización). La balanopostitis es la infección del glande y del prepucio, principalmente por Candida, bacterias anaerobias, Gardnerella y bacterias piógenas. La persistencia de estas infecciones provoca cicatrización inflamatoria y puede causar fimosis. TUMORES El condiloma acuminado es una formación verrugosa benigna de transmisión sexual causada por el VPH 6 y 11. Son crecimientos sésiles o pediculados de color rojo, formados por estroma con papilomatosis, recubierto por epitelio con hiperqueratosis y engrosamiento de la epidermis subyacente (acantosis) y núcleos en la capa córnea de la piel (paraqueratosis). Se ve vacuolización citoplasmática de las células escamosas (coilocitos), con bordes citoplasmáticos irregulares y núcleo hipercromático, característicos de la infección por el VPH. La enfermedad de Bowen está asociada al VPH 16. Afecta principalmente a mayores de 35 años. Aparece como una placa solitaria, engrosada, blanca y opaca; o como placas rojo brillante. En la micro, la epidermis muestra hiperproliferación con muchas mitosis, células displásicas con núcleos grandes e hipercromáticos, y ausencia de maduración ordenada. No afecta la membrana basal. Aumenta el riesgo de desarrollar un carcinoma epidermoide infiltrante. La papulosis Bowenoide se asocia también al VPH 16, y produce lesiones papulares marrón rojizo múltiples. Es de mucho mejor pronóstico y suele regresar espontáneamente. El carcinoma epidermoide de pene se asocia a falta de higiene genital y a una infección por VPH 16 o 18. La circuncisión confiere protección. Puede crecer en patrones papilares (masas fungoides) o planos (engrosamiento epitelial). Pueden ulcerarse. El carcinoma verrugoso es una variante exofítica bien diferenciada, localmente invasiva, pero que rara vez se metastatiza. Vejiga MALFORMACIONES CONGÉNITAS · Divertículos: Son evaginaciones saculares de la pared de la vejiga congénitas (fracaso del desarrollo de la musculatura normal u obstrucción) o adquiridas (obstrucción del flujo de orina). Son asintomáticos pero predisponen a la estasis de la orina y, por lo tanto, a infecciones y a formación de cálculos. · Exotrofia: Es un fracaso del desarrollo de la pared anterior del abdomen y la vejiga, de manera que la vejiga se comunica al exterior por la superficie del cuerpo. La mucosa expuesta de la vejiga puede sufrir una metaplasia glandular cólica y predispone a infecciones. CISTITIS La cistitis aguda y crónica suele ser de origen infeccioso (E. coli, Proteus, Klebsiella y Enterobacter). La cistitis hemorrágica ocurre en pacientes que reciben fármacos citotóxicos y en infecciones por adenovirus. Todas las formas de cistitis se caracterizan por polaquiuria, dolor abdominal bajo y disuria, y pueden presentar tenesmo, y hematuria. La cistitis intersticial es una forma de cistitis crónica que se produce principalmente en mujeres. Es de etiología desconocida. Se asocia a úlceras crónicas en la mucosa (úlceras de Hunner), en la fase tardía de la enfermedad. También se puede producir una fibrosis intersticial. La malacoplaquia es una cistitis crónica que se relaciona con disfunciones de los fagocitos. Se produce en contexto de una infección bacteriana crónica. Se ve como placas de mucosa amarillas, blandas y elevadas, llenas de macrófagos espumosos (que tienen citoplasma granular abundante) mezclados con células gigantes multinucleadas y linfocitos. Además, se ven cuerpos de Michaelis-Gutmann, que son inclusiones de calcio en los lisosomas de los macrófagos. La cistitis polipoidea se produce por irritación de la mucosa de la vejiga, por sondas o cualquier otro agente lesivo. El urotelio protruye por el importante edema submucoso. TUMORES Los tumores uroteliales representan la mayoría de los tumores vesicales, y están asociados al consumo de tabaco, a la exposición a arilaminas y al uso de analgésicos a largo plazo. Los papilomas se ven en pacientes más jóvenes. Surgen como estructuras exofíticas aisladas pequeñas, unidas a la mucosa por un tallo. Cada papiloma tiene un eje central fibrovascular, recubierto por urotelio normal. Los papilomas invertidos son lesiones benignas que consisten en cordones unidos por un urotelio normal que se extiende hasta la lámina propia. Las neoplasias uroteliales papilares de bajo potencial maligno son parecidas a los papilomas, pero su urotelio es más grueso. Pueden progresar a tumores de alto grado. Tiene más de 7 capas de urotelio, pero tiene atipia celular. Los carcinomas papilares uroteliales de bajo grado están formados por células homogéneas con baja atipia nuclear, con algunos núcleos hipercromáticos dispersos, y figuras mitóticas infrecuentes. Tiene más 7 capas de urotelio. Los cánceres uroteliales papilares de alto grado tienen células con uniones imperfectas y núcleos hipercromáticos grandes. Hay abundante anaplasia, figuras mitóticas y atipia celular. Tienen una mayor incidencia de invasión en la capa muscular. El carcinoma in situ (o carcinoma urotelial plano) son células malignas dentro del urotelio plano, con una membrana basal conservada. Hay ausencia de cohesividad celular, lo que facilita la diseminación hacia la orina. El carcinoma urotelial infiltrante suele ser la progresión de un carcinoma in situ. La invasión de la muscular de la mucosa tiene importancia pronóstica.
