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Lupus induits Charles Masson *, Tifenn Couchouron, Maurice Audran Service de rhumatologie, CHU, 49933 Angers cedex 9, France Reçu le 7 mai 2004 ; accepté le 29 novembre 2004 Disponible sur internet le 06 janvier 2005 Mots clés : Lupus induit ; Biothérapie ; Minocycline ; AAN ; ANCA Keywords: Drug induced lupus; Biologics; Minocycline; ANA; ANCA Certains facteurs d’environnement induisent des lupus ou interviennent comme cofacteurs d’induction de lupus [1–3]. Le facteur d’environnement peut être médicamenteux ou non médicamenteux. Les facteurs non médicamenteux sont nom- breux et passionnants, par exemple le mineral dust lupus ou MD lupus [4]. Mais nous ne traiterons ici que les lupus induits par les médicaments. 1. La position du problème 1.1. Définition Un lupus induit par un médicament peut être défini par les cinq points suivants [5] : • apparition d’au moins un signe clinique de lupus ; • apparition d’anticorps antinucléaires (AAN) ; • relation temporelle entre la prise du médicament et la sur- venue des signes cliniques ; • régression des signes cliniques en quelques jours ou quel- ques semaines après l’arrêt du médicament, parfois sous l’effet d’un traitement anti-inflammatoire transitoire, régression des signes biologiques d’auto-immunité plus tardive ; • absence de signes évocateurs d’un lupus spontané aupara- vant : le médicament entraîne un lupus de novo et non une poussée d’un lupus connu. Un sixième critère — celui de la réintroduction du médi- cament avec réapparition des manifestations pathologi- ques — serait bien entendu fondamental. Il est d’ailleurs quel- quefois présent, quand le clinicien n’a pas envisagé initialement la responsabilité du médicament et que le patient reçoit des prescriptions successives compte tenu de l’évolu- tion de la maladie initiale. Mais ce test ne peut pas être exigé à partir du moment où la responsabilité du médicament a été envisagée pour des raisons médicales et éthiques. 1.2. Historique des médicaments inducteurs de lupus [1–3] (Encadré 1) L’antihypertenseur hydralazine (Népressol®) a été tenu res- ponsable dès sa deuxième année de commercialisation de lupus induits : induction d’AAN et de signes cliniques de lupus. La procaïnamide (Pronesthyl®), anti-arythmique car- diaque issue de la procaïne par le remplacement d’une liaison ester par un groupement amide, commercialisée vers la même époque que l’hydralazine a été rendue responsable mais avec un délai de reconnaissance beaucoup plus long (en 1962) de lupus induits. Ces deux médicaments — l’hydralazine et la procaïnamide — ne sont plus commercialisés. Ils restent tou- tefois des modèles d’étude des lupus induits. Quelques années plus tard d’autres médicaments ont été mis en cause : l’iso- niazide, la diphénylhydantoïne, la sulfaméthoxypyradazine, la primidone, la quinidine. Et puis le développement exponentiel de la pharmacopée efficace s’est accompagné ces trente dernières années de la mise en évidence de nombreux produits responsables. Dans la cinquième édition du Dubois’lupus erythematosus, 48 mé- dicaments sont cités [3] ; dans les revues exhaustives de Jean Sibilia et d’Olivier Meyer on trouve dans un tableau respec- tivement 64 et 74 produits accusés de pouvoir provoquer un lupus induit [1,2]. Les publications ces dernières années de lupus induits concernent les traitements par la minocycline, les anticorps * Auteur correspondant. Adresse e-mail : ChMasson@chu-angers.fr (C. Masson). Revue du Rhumatisme 72 (2005) 168–175 http://france.elsevier.com/direct/REVRHU/ 1169-8330/$ - see front matter © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.rhum.2004.11.003 anti-TNF alpha, la sulfasalazine, et à un moindre degré les interférons, l’interleukine 2, le 5-ASA, des bêta-bloquants, l’isoniazide, la rifampicine, le chlorpromazine et toute une série de molécules à propos de cas isolés ou de très petites séries. Tout clinicien devant une symptomatologie compatible avec un lupus vérifie si le patient absorbe des médicaments et si l’un des médicaments a été tenu responsable de lupus induits. Il a également une ouverture d’esprit vis-à-vis de médicaments dont la responsabilité n’a pas été publiée s’il y a une relation temporelle entre la prise du médicament et la survenue des manifestations, d’autant qu’il y a volontiers un délai de plusieurs années entre le développement d’une nou- velle molécule et la constatation de cas de lupus induit. 1.3. La prévalence des lupus induits Globalement les lupus avec manifestations cliniques induits par les médicaments représenteraient 10 % des lupus de façon générale [4]. La fréquence d’induction d’auto-immunité iso- lée (sans signe clinique) est beaucoup plus grande pour cer- tains médicaments que les lupus induits symptomatiques. Nos collègues anglo-saxons utilisent deux termes différents : « drug-induced auto-immunity » pour la première situation, la plus commune et « drug-related lupus » ou « drug-induced lupus » ou « drug-induced lupus-like disease » pour la seconde, plus exceptionnelle. La rareté des cas de lupus induits pour un médicament donné explique la négativité fréquente des études prospecti- ves comportant (seulement) une centaine de patients. La cons- tatation de nombreux cas de lupus induits peut venir d’une indication extrêmement large d’un nouveau médicament, comme cela a été le cas pour la minocyline dans les années 1990 où les prescriptions pour le traitement de l’acné juvé- nile ont été très importantes. Les lupus induits ne représentent qu’une très faible partie des effets secondaires rapportés pour les médicaments en cause. Certains médicaments de plus entraînent d’autres mala- dies auto-immunes avec une fréquence plus élevée (par exem- ple interférons et thyroïdite). Encadré 1 Les médicaments inducteurs de lupus A. Liste partielle de médicaments inducteurs de lupus : • Hydralazine (Népressol®), Procaïnamide (Pronesthyl®) ; • Minocycline (nombreuses spécialités) ; • Infliximab (Remicade®), Etanercept (Enbrel®) ; • Aldesleukine (Proleukin®), protéine IL-2 recombinante ; • Interféron gamma-1b humain recombinant (Imukin®) ; • Interféron bêta (Avonex®, Bêtaferon®, Rebif®) ; • Interféron alfa (Intron A®, Roferon-A®, Viraferon®, ViraferonPeg®) ; • Sulfasalazine (Salazopyrine®), 5-ASA : olsalazine (Dipentum®) mésalazine (Pentasa®) ; • D-pénicillamine (Trolovol®) ; • Bêta-bloquants : acébutolol (Sectral®), practolol, aténolol, métoprolol, oxyprénolol, pindolol, propra- nolol, alprénolol, timolol (collyre) ; • Éthosuximide (Zarontin®), Carbamezépine (Tégrétol®), Diphénylhydantoïne, Primidone, Lamotrigine, Chlorpromazine (Largatil®), Lévodopa (Modopar®, Sinemet®), Propylthiouracil ; • Isoniazide (Rimifon®), Rifampicine (Rifadine®, Rimactan®), Terbinafine ; • Sinvastatine (Lodales®, Zocor®), Quinidine, Captopril (Lopril®), Amiodarone ; • Méthyldopa (Aldomet®), Minoxidil, Lisinopril, Nitrendipine. B. Cinq remarques : • des estrogènes peuvent induire des lupus induits mais les observations sont exceptionnelles par rap- port à la diffusion de la prescription de la contraception hormonale [1] ; • l’induction hormonale d’ovulation est une situation à risque ; • il n’y a jamais eu de cas à notre connaissance de lupus induits avec des médicaments de la polyarth- rite rhumatoïde comme le méthotrexate, le léflunomide, l’azathioprine, la cyclosporine, le cyclophos- phamide, l’hydroxychloroquine. Les cas historiques avec les sels d’or sont possibles mais douteux ; • une symptomatologie compatible avec un lupus invite à vérifier si le patient absorbe un médicament susceptible d’induire un lupus, en fonction des données publiées ; • s’il n’y a pas de cas publiés, l’imputabilité d’un médicament de commercialisation semi-récente n’est pas exclue s’il existe une relation temporelle entre la prise de ce médicament et la survenue des manifestations cliniques, compte tenu d’un délai souvent de plusieurs années entre le développement d’une nouvelle moléculeet la constatation de cas de lupus induit. 169C. Masson et al. / Revue du Rhumatisme 72 (2005) 168–175 1.4. La durée du traitement inducteur La durée du traitement par le médicament incriminé est le plus souvent prolongée : les symptômes du lupus induit appa- raissent après six mois à deux ans de traitement, parfois plus, parfois un peu moins. Jean Sibilia insiste sur un délai d’au moins un mois, ce qui différencie le lupus induit d’une réac- tion de type maladie sérique ou hypersensibilité [2]. En revanche quand il s’agit d’une récidive d’un lupus induit, il est fréquent que le lupus réapparaisse cliniquement très rapidement. Par exemple pour le lupus induit par la mino- cycline, les symptômes surviennent à nouveau dès la pre- mière reprise d’un comprimé ou au bout de quelques jours. Ce phénomène a été signalé également pour la procaïna- mide, l’hydralazine, l’isoniazide, la chlorpromazine, la qui- nidine. Ce point est d’autant plus constaté que la reprise du traitement incriminé a été effective seulement quelques semai- nes après l’arrêt du médicament. Cette situation d’arrêt et de reprise du médicament n’est pas exceptionnelle pour des affections à évolution cyclique ou chronique, tant que la res- ponsabilité du traitement n’est pas envisagée. C’est pourquoi cette réactivation a été décrite de façon aussi fréquente avec la minocycline donnée pour l’acné juvénile qui va et vient. Si le niveau de preuve est en revanche très élevé ou l’imputabi- lité fortement envisagée, le clinicien ne prend pas le risque d’une réintroduction du médicament incriminé. 2. L’expression clinique des lupus induits [1–3] 2.1. L’âge et le sexe L’âge et le sexe sont différents de ceux du lupus spon- tané : ce sont ceux des patients pour lesquels le traitement a été donné. La pathologie et la prescription rendent compte des circonstances épidémiologiques de développement du lupus induit. 2.2. Les symptômes et signes cliniques Les patients ont de façon brutale ou progressive une alté- ration de l’état général (un « malaise »), une fébricule ou une fièvre, une perte de poids. Les arthralgies, les myalgies sont fréquentes. Parfois il existe de véritables arthrites. Une dou- leur pleurale, un épanchement pleural sont possibles, voire une péricardite, parfois une hépatomégalie, une splénoméga- lie. Quelques patients développent des signes cutanés : rash malaire, lupus discoïde, alopécie, éruption en vespertilio, signes de vascularite cutanée. Les atteintes du système nerveux central et rénales sont exceptionnelles. Elles sont décrites pour certains médica- ments. Ainsi une atteinte rénale est signalée pour l’hydrala- zine et la salazopyrine. 3. Les signes biologiques des lupus induits 3.1. Signes biologiques non spécifiques Un syndrome inflammatoire est souvent présent avec une augmentation de la vitesse de sédimentation globulaire (VSG), parfois une élévation de la C-réactive protéine (CRP), et sou- vent une hypergammaglobulinémie polyclonale. L’hémogramme objective parfois une anémie, une leuco- neutropénie, une thrombopénie (ou une hyperplaquettose). La constatation d’une anémie conduit à rechercher son méca- nisme (signes d’hémolyse ?, test de Coombs érythrocytaire positif ?, examens martiaux). Une protéinurie, un test d’Addis, l’évaluation de la clai- rance de la créatininémie sont toujours pratiquées, mais l’atteinte rénale est rare au cours des lupus induits. Quand une telle atteinte est présente, on s’interroge pour savoir s’il s’agit d’une comorbidité, liée à la pathologie traitée. 3.2. Signes d’auto-immunité 3.2.1. Les AAN Les AAN sont présents, sauf très rare exception [6]. Au mieux si leur recherche a été réalisée avant la prise du médi- cament dans la démarche diagnostique initiale, on constate leur apparition de novo. Dans les critères nord américains de classification du lupus érythémateux systémique, le critère 11 « titre anormal d’AAN par immunofluorescence ou autre technique à n’importe quelle date » est retenu en l’absence de la prise d’un médicament inducteur de lupus. La cellule LE de Hargraves mise en évidence en 1948 n’est plus recher- chée mais sa présence peut être signalée par le cytologiste sur des prélèvements biologiques au cours d’un lupus induit. Cette cellule LE rend compte sur un plan pathogénique de l’importance de la nucléophagocytose probablement reliée à l’expression de la mort cellulaire programmée puisqu’elle cor- respond à un polynucléaire neutrophile ayant phagocyté la masse nucléaire homogénéisée d’une autre cellule. 3.2.2. Les anticorps antihistones Depuis le travail initial de Fritzler et Tan [7], la présence d’anticorps antihistones sans présence d’anti-ADN natifs à titre élevé oriente vers certains lupus induits, en particulier quand il y a des IgG antihistones H2 A-H2B complexées avec de l’ADN natif. Mais les anticorps antihistones ne sont pas spécifiques des lupus induits ; ils se rencontrent dans un grand nombre de lupus spontané, et aussi sont retrouvés dans la polyarthrite rhumatoïde avec AAN, d’autres situations clini- ques. De tels anticorps contre les histones ne sont pas pré- sents pour tous les lupus induits. Ainsi dans la grande majo- rité des cas, les anticorps antihistones ne sont pas retrouvés dans le lupus induit à la minocycline. En recherche clinique, des anticorps contre les protéines HMG (high mobility group) 14 et 17 sont rapportés dans des lupus induits à la procaïnamide, l’hydralazine et la quinidine [2,3]. 170 C. Masson et al. / Revue du Rhumatisme 72 (2005) 168–175 3.2.3. Les anticorps anti-ADN natifs Les anti-ADN natifs sont classiquement absents dans les lupus induits. Cependant des anticorps anti-ADN dénaturés (simples brins) sont assez souvent présents. Et pour certains médicaments entraînant un lupus induit, des anti-ADN natifs sont possiblement retrouvés : lupus induit à la minocycline, la salazopyrine, la D-pénicillamine, la carbamazépine, des bêta-bloquants, le captopril, le propylthiouracil, la sinvasta- tine [1–3] et dernièrement les biothérapies par anti-TNF alpha [cf. infra]. 3.2.4. Anticorps contre les antigènes nucléaires solubles En règle générale, il n’y a pas d’induction d’anti-RNP, d’anti-SSA/Ro, SSB/La ou d’anti-Sm. Si des anticorps anti- antigènes solubles sont présents, il faut se reposer la question d’une éventuelle connectivite latente présente avant le traite- ment incriminé. 3.2.5. Les ANCA Au cours de certains lupus induits, des anticorps contre le cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) sont rap- portés. Ils correspondent volontiers à des p-ANCA, et notam- ment des antimyélopéroxidases (anti-MPO) ou des anti- élastases (parfois leur spécificité reste non identifiée). Les patients souffrant de lupus induits à l’hydralazine ont une fois sur deux des anti-MPO. Au cours des lupus induits à la mino- cycline, des p-ANCA sont assez fréquents, correspondant à des anti-MPO ou des anti-élastase. Dans quelques cas de maladie systémique induite par la minocycline évoquant une vascularite (« drug-associated antineutrophil cytoplasmic anti- bodies positive vasculitis »), il n’y a pas d’AAN mais en revan- che des anti-MPO, ce qui montre une certaine continuité au sein des maladies auto-immunes induites. Des p-ANCA anti- MPO ont été signalés pour des lupus induits par le propyl- thiouracil, la sulfasalazine, la D-pénicillamine, mais ils sont absents au cours du lupus sous procaïnamide. 3.2.6. Autres tests biologiques Le lupus anticoagulant (antiprothrombinase), les anti- corps anticardiolipines et antiphospholipides peuvent apparaître au cours d’un lupus induit. Les fractions du com- plément C3 et C4 sont le plus souvent normales. Une consom- mation du complément est signalée toutefois pour des lupus induits par la quinidine, la salazopyrine, des biothérapies anti- TNF alpha [1–3]. 4. L’évolution des lupus induits Le diagnostic de lupus induit implique l’arrêt du médica- ment incriminé. Lessymptômes et signes cliniques disparais- sent alors en quelques jours, quelques semaines, mais chez cer- tains patients seulement en quelques mois. Un traitement transitoire sous forme d’une corticothérapie à dose intermé- diaire, adaptée est parfois nécessaire pour soulager le patient. Les signes biologiques d’auto-immunité sont plus longs à dis- paraître. Certains auteurs exigent dans la définition du lupus induit la disparition des signes biologiques d’auto-immunité. Mais il n’est pas exceptionnel, au bout de deux ans de recul après l’arrêt du médicament incriminé, que les patients aient encore des AAN ou anti-MPO certes avec un titre plus faible, mais encore significatif, alors que les manifestations cliniques ont disparu spontanément ou sous un traitement de quelques semaines ou mois. En l’absence de l’exclusion du médicament incriminé (si le diagnostic n’a pas été porté), le lupus induit continue à évoluer avec une possible escalade thérapeutique. 5. Traits particuliers des lupus induits selon les médicaments responsables 5.1. La minocycline : un exemple démonstratif des lupus induits et de leur contexte [5,8–13] Des réactions systémiques tardives sous minocycline ont été publiées sous les termes « syndrome ressemblant au lupus », « lupus relié à la minocycline », « arthrite liée à la minocy- cline », « phénomènes auto-immuns liés à la minocycline » et « hépatite auto-immune ». Certains patients, surtout de sexe féminin, porteurs des antigènes HLA-DR2 ou DR4, prenant sur des périodes prolongées de la minocycline pour une acné, développent une maladie systémique avec malaise, dépres- sion, arthralgies, myalgies, fièvre, augmentation de la VSG, hypergammaglobulinémie, positivité desAAN (sans hypocom- plémentémie), parfois des anti-ADN natifs, sans en règle géné- rale d’anticorps antihistones, positivité des pANCA (anti- MPO, anti-élastase). D’autres manifestations sont également possibles : cytolyse hépatique, atteinte pulmonaire (toux, infil- trats pulmonaires), pleurale (douleur pleurale), livedo reticu- laris, nodules sous-cutanés, vascularite, cytopénies, anticorps anticardiolipine. L’hépatopathie parfois au premier plan réa- lise une hépatite auto-immune, avec ou non présence d’anti- corps antimuscle lisse. Les polyarthralgies sont en général symétriques, touchent les petites articulations des doigts, et aussi les poignets, les épaules, les chevilles, avec un enraidis- sement matinal, et parfois un gonflement articulaire, prenant alors l’allure d’une polyarthrite aiguë ou subaiguë voire chro- nique, sans liens avec le syndrome Sapho chez ces patients acnéiques. L’arrêt de la minocycline s’accompagne le plus sou- vent d’une guérison en quelques jours ou semaines ou mois. Parfois un traitement corticoïde à dose modérée est nécessaire pendant une courte période. La cytolyse hépatique peut conti- nuer à s’aggraver après l’arrêt de la minocycline. Quelques patients ont eu une évolution dramatique. La réintroduction de la minocycline provoque immédiatement une récidive des arthromyalgies qui disparaissent rapidement après le nouvel arrêt. Le maintien du traitement par la minocycline (devenu tellement banal pour le patient qu’il ne pense pas en parler spontanément) va de pair avec la persistance des manifesta- tions cliniques et donc une escalade thérapeutique inutile. Le risque relatif d’induction par la minocycline d’un syndrome 171C. Masson et al. / Revue du Rhumatisme 72 (2005) 168–175 ressemblant au lupus est évalué à 8,5 (intervalle de confiance de 2,1 à 35), avec un effet durée de traitement. Ces réactions systémiques tardives (survenant après quelques mois ou années) sont différentes des réactions systémiques précoces apparais- sant dans les premières semaines suivant l’introduction de la minocycline, sous deux formes. L’une ressemble à la maladie sérique : environ deux semaines après le début de la minocy- cline (de 8 à 35 jours) surviennent une fièvre, un exanthème ou une urticaire, des arthralgies, des adénopathies. Mais il ne s’agit que d’une ressemblance car des complexes immuns de petite taille en excès d’antigène ne sont pas décrits. L’autre, plus fré- quente, est une réaction d’hypersensibilité un peu plus tardive (en moyenne trois semaines, de 12 à 30 jours). Sa traduction est monosystémique pulmonaire, hépatique, rénale ou polysys- témique associant à des degrés divers fièvre, pharyngite, poly- adénopathies, éruption, cytolyse hépatique, splénomégalie, péricardite, myocardite, hyperleucocytose franche avec au frot- tis sanguin des lymphocytes atypiques, puis hyperéosinophi- lie. Le clinicien — s’il n’est pas au courant de la prise de mino- cycline — est tenté d’évoquer une maladie virale, par exemple la mononucléose infectieuse. La minocycline ou l’un de ses métabolites jouerait un rôle de superantigène avec activation lymphocytaire et libération massive de cytokines. Les manifestations tardives liées à la minocycline corres- pondent bien à la définition d’un lupus induit par un médica- ment : présence d’au moins un signe clinique de lupus, pré- sence d’AAN, absence de signes évoquant un lupus érythémateux systémique spontané avant le début de la mino- cycline, disparition des signes en quelques jours, quelques semaines ou quelques mois après l’arrêt du traitement avec ou non un traitement anti-inflammatoire. Et dans ce contexte la mise en évidence de pANCA, surtout des anti-MPO est particulièrement intéressante : la minocycline hydroxylée par l’enzyme myélopéroxidase, avec un effet cytotoxique dose- dépendant, provoque l’apparition d’anticorps anti-MPO, sus- ceptibles d’agir à leur tour contre la myélopéroxidase et des manifestations cliniques surviennent. 5.2. Les traitements par cytokines et anticytokines [14–33] Dès 1994, Fritzler avait émis l’hypothèse que les traite- ments interférant avec le réseau cytokinique étaient suscep- tibles d’induire des lupus [14]. Depuis des cas de lupus induits ou affections proches ont été signalés avec ces différents pro- duits : l’aldesleukine (Proleukin®), protéine IL-2 recombi- nante donnée dans l’adénocarcarcinome rénal métastatique ; l’interféron gamma-1b humain recombinant (Imukin®), pres- crit pour diminuer les infections graves chez les patients atteints de granulomatose septique chronique ; l’interféron bêta (Avonex®, Bétaferon®, Rebif®) donné dans la sclérose en plaque, l’interféron alfa (Intron A®, Roferon-A®, Virafe- ron®, ViraferonPeg®) prescrits dans les hépatites B, certaines hémopathies. Les publications les plus nombreuses ces dernières années concernent à l’évidence les biothérapies par anti-TNF alpha. L’infliximab (Remicade®), l’étanercept (Enbrel®) et l’adali- mumab (Humira®) sont en plein cœur de l’actualité pour leurs indications dans la polyarthrite rhumatoïde (tous), la spondy- larthrite ankylosante (infliximab, étanercept), la maladie de Crohn (infliximab), le rhumatisme psoriasique (étanercept remicade), l’arthrite chronique juvénile (étanercept). Plu- sieurs études montrent une induction fréquente d’AAN par les anti-TNF alpha quelle que soit la pathologie traitée, avec pour certains patients apparition aussi d’anticorps anti-ADN natifs [7–10]. En revanche les cas de lupus induits par un anti-TNF alpha sont assez rares, les publications nombreuses étant en règle générale des cas isolés sous étanercept ou infliximab [11–24]. La vigilance s’applique pour l’adalimu- mab, dont la prescription est plus récente que les deux pre- miers. 5.3. La sulfasalazine [34,35] La sulfasalazine (Salazopyrine®) induit des AAN dans 9 à 30 % des cas, des anti-ADN natifs dans 2 à 5 % des cas, au cours de la polyarthrite rhumatoïde, de spondylarthropathie, de maladies inflammatoires chroniques intestinales. Le lupus induit survient après une durée de traitement de presque une année à plus de dix ans. Les manifestations cliniques sont volontiers articulaires (difficiles à analyser par rapport à la maladieinitiale), cutanées, pleurales, associées à une fièvre, une photosensibilité, et rarement à des troubles neurologi- ques (encéphalopathie, méningite aseptique), des douleurs abdominales, une péricardite, une atteinte rénale (protéinu- rie, hématurie), des adénopathies, des douleurs diffuses. Des anticorps anti-ADN natifs peuvent apparaître et dans un tiers des cas une hypocomplémentémie. La portion sulfapyridine de la salazopyrine, transformée en ce métabolite et en acide 5-amino salicylique (5-ASA) dans le tube digestif est le com- posé responsable. On décrit depuis peu des lupus induits par la 5-ASA [36] au cours de la rectocolite hémorragique (Dipen- tum®) et la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn (Pentasa®, Dipentum®). Le Dipentum® ou olsalazine com- porte deux molécules de 5-ASA produites dans le colon, et le Pentasa® une seule à partir de la mésalazine. 5.4. Les bêta-bloquants L’induction d’AAN ou plus exceptionnellement de lupus est signalée pour l’acébutolol (Sectral® (AAN dans 15 à 30 voire 89 % des cas), le practolol (ce dernier a été retiré de la commercialisation), et aussi mais plus rarement pour l’até- nolol, le métoprolol, l’oxyprénolol, et enfin le pindolol, le propranolol, l’alprénolol, et le timolol (donné pour ce dernier en collyre). 5.5. Les anticonvulsivants Les anticonvulsivants ont souvent été cités comme induc- teurs de lupus. La démonstration est faite pour l’éthosuxi- mide (Zarontin®), la carbamezépine (Tégrétol®). Si des signes de lupus apparaissent, il faut se poser la question de savoir si 172 C. Masson et al. / Revue du Rhumatisme 72 (2005) 168–175 l’épilepsie n’était pas le signe révélateur d’un lupus spontané (qui peut être révélé par une telle complication). 5.6. Autres médicaments inducteurs de lupus [37–43] Des médicaments d’horizons très divers sont aussi mais rarement mis en cause dans l’induction de lupus (liste non exhaustive) : des traitements antibiotiques, l’isoniazide (Rimi- fon®), la rifampicine (Rifadine®, Rimactan®) ; des traite- ments normolipémiants, la sinvastatine (Lodales®, Zocor®) inhibiteur de l’HMG Co-A réductase, dérivé synthétique du produit de fermentation de l’Apergillus terreus ; un anti- psychotique neuroleptique le chlorpromazine (Largatil®) ; le captopril (Lopril®), un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine I en angiotensine II ; la méthyldopa (Aldo- met®) ; un antiparkinsonien, la lévodopa (Modopar®, Sine- met®) ; la minoxidil (antihypertenseur, et régénérateur capil- laire en application locale) ; le propylthiouracil, antithyroïdien. Selon Olivier Meyer, des estrogènes peuvent induire des lupus induits mais les observations sont exceptionnelles par rap- port à la diffusion de la prescription de la contraception hor- monale [1]. Par ailleurs l’induction hormonale d’ovulation est une situation à risque [43]. Il n’y a jamais eu de cas à notre connaissance de lupus induits avec des médicaments de la polyarthrite rhumatoïde comme le méthotrexate, le léflunomide, le cyclophospha- mide, l’hydroxychloroquine. Les cas historiques avec les sels d’or sont possibles mais douteux. 6. Pathogénie des lupus induits [44–48] La pathogénie des lupus induits (Tableau 1) est dévelop- pée de façon exhaustive dans l’article de Jean Sibilia [2]. Elle est possiblement ou probablement variable selon les produits incriminés, ce qui rend difficile la compréhension d’ensem- ble. La seule induction d’AAN est le plus souvent nécessaire mais non suffisante pour provoquer des troubles cliniques : pour certains médicaments la prévalence d’induction d’AAN est très élevée, le nombre de lupus induit faible. Pour d’autres médicaments l’induction d’AAN est rare, et les cas de lupus induits exceptionnels. Des modèles expérimentaux ou in vitro sont développés mais avec ses restrictions. 7. Conclusion L’incidence des lupus induits par les médicaments est en augmentation. Beaucoup de produits peuvent être en cause. L’apparition de signes ou symptômes évoquant un éven- tuel lupus induit doit conduire à faire les examens suivants : examen clinique systémique, examens biologiques AAN, ANCA, NFS avec plaquettes, aminotransférases, VSG, CRP, créatininémie, protéinurie, hématurie, et selon l’orientation clinique radiographie pulmonaire, exploration paraclinique cardiologique. D’autres tests biologiques sont possiblement utiles selon les premiers résultats : études du complément, électrophorèse des protéines, anticorps anticardiolipine, anti- phospholipides, recherche du lupus anticoagulant (anti- prothrombinase), facteur rhumatoïde, anticorps antipeptides cycliques citrullinés. La preuve de la responsabilité d’un médicament donné chez un patient conduit à titre individuel à arrêter le traitement immédiatement, à ne pas le redonner par la suite (intérêt du dossier médical personnel) et en termes de santé publique à déclarer l’effet iatrogène au centre de pharmacovigilance dont on dépend. La reconnaissance de tels lupus induits par un médica- ment est une aide pour la compréhension du développement Tableau 1 Pathogénie du lupus induit a Mécanisme général Précision des analyses ou conséquences L’implication de la structure du médicament Celle du médicament lui-même ? Celle d’un ou plusieurs de ses métabolites ? Celle d’un composé secondairement produit ? Impact biochimique des médicaments inducteurs de lupus Sur le métabolisme oxydatif d’enzymes des polynucléaires neutrophiles et de cellules hépatiques. Modifications d’autoépitopes, devenant immunogènes par altération directe par le médica- ment ou par une liaison de type haptène. Mise en jeu de mécanismes de la mort cellulaire programmée de certaines cellules Passage systémique de corps apoptotiques (nucléosomes produits par les endonucléases, autres éléments du noyau cellulaire) induisant des AAN, antihistones, anti-ADN ? Interactions avec les mécanismes centraux lymphocytaires de contrôle de la tolérance. Révélation ou production d’épitopes cryptiques Hyperactivation de lymphocytes T par une production accrue d’épitopes cryptiques norma- lement pas ou peu présentés aux lymphocytes T. Activation de lymphocytes B Hyperactivation de lymphocytes B par l’interleukine 10, l’interleukine 6, le nucléosome, les lymphocytes T autoréactifs. Mise en jeu de la théorie de « l’epitope spreading » Stimulation par les lymphocytes T autoréactifs des lymphocytes B, qui captent l’antigène (via l’épitope), l’internalise, l’apprête et présentent d’autres épitopes à des cellules T auto- réactives, provoquant une extension de la réaction immunologique à d’autres épitopes de l’antigène, avec alors diversification de la réponse auto-immune Rôle de facteurs génétiques Vitesse d’acétylation hépatique des patients, Prédisposition HLA : au cours du lupus induit par la minocycline, les patients sont souvent HLA DR2 ou DR4. a Se référer au travail de Jean Sibilia [2] pour des précisions pathogéniques approfondies. 173C. Masson et al. / Revue du Rhumatisme 72 (2005) 168–175 d’une maladie systémique. Un facteur d’environnement est mis en évidence ; un délai suffisamment long d’exposition est nécessaire, souvent quelques mois, parfois quelques années (pour la procaïnamide il fallait un kilogramme de produit avant la survenue des symptômes cliniques !). Mais seule- ment un pourcentage très faible de sujets en relation avec le facteur d’environnement développe le lupus induit clinique. Il y a vraisemblablement la réunion du facteur exogène et des facteurs intrinsèques qui sont en cause. Le corollaire de cette constatation est qu’il est épidémiologiquement extrêmement difficile de prouver la responsabilité d’un facteur d’environ- nement médicamenteux ou non médicamenteux susceptible de participer directement à la pathogénie du lupus. Références [1] Meyer O, Kahn MF. Lupus érythémateux systémique. In: Kahn MF, Peletier AP, Meyer O, Piette JC, editors. Maladies et syndromes systémiques, 4ème ed. Paris: Médecine-SciencesFlammarion; 2000. p. 131–368bis. [2] Sibilia J. 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