Modificação Molecular

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FARMACIA (/conteudo/artigos/farmacia/1)
O químico medicinal dispõe de diversas estratégias
de modificação molecular que serão discutidas,
dentre elas estão: o bioisosterismo, a simplificação
molecular, a latenciação de fármacos e a hibridação
molecular. Estas estratégias são de estrema
importância para a descoberta de novos fármacos. 
Na descoberta de novos fármacos, o bioisosterismo
ocupa lugar de destaque por sua enorme
versatilidade. 
Bioisosterismo é um conceito que se refere a
substancias ou subunidades estruturais de compostos
bioativos que apresentem volumes moleculares,
formas, distribuições eletrônicas e propriedades
físico-químicas semelhantes, capazes principalmente
de apresentarem propriedades biológicas similares. 
O bioisosterismo é uma estratégia de modificação
molecular de um protótipo baseada na troca de
fragmentos moleculares que apresentem propriedades
físico-químicas similares, como por exemplo, a
acidez. A aplicação do bioisosterismo pode estar
relacionada a fase farmacocinética (modulando as propriedades de absorção, distribuição, metabolismo e
eliminação) e a fase farmacodinâmica, visando sua otimização. Uma das motivações para o emprego desta
técnica de modificação molecular pode estar relacionada à melhoria do perfil farmacodinâmico de um
composto hit a partir de screening cego in vitro de uma quimioteca de milhares de substancias, visando
transformá-lo em um candidato a fármaco mais potente e seguro. 
Outra motivação para o emprego desta técnica é a necessidade de ultrapassar barreiras patentárias de
determinada substancia de interesse terapêutico, sendo bastante utilizada por grupos de pesquisa de
laboratórios industriais na busca de uma nova substancia análoga a um fármaco inovador de uma empresa
farmacêutica concorrente. 
Para aplicação do bioisosterismo de forma segura, de maneira a não prejudicar os efeitos farmacológicos de
uma determinada substancia, é necessário um conhecimento minucioso de suas propriedades estruturais
(incluindo suas contribuições farmacofóricas). Também é necessário conhecimento das vias de inativação
metabólica e dos principais fatores estruturais determinantes das propriedades físico-químicas que regulam
sua biodisponibilidade e seus efeitos adversos, que irão permitir uma previsão abrangente da definição da
relação bioisostérica a ser empregada na modificação molecular pretendida. 
O bioisosterismo é resultado da aplicação de princípios do isosterismo desenvolvido por Langmur em 1918,
pesquisador que estudava o comportamento químico e a reatividade de determinadas substancias que
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possuíam átomos com o mesmo número de elétrons de valência, isto é, átomos isoeletrônicos. 
Friedman introduziu o termo bioisosterismo (1951) para descrever o fenômeno observado entre substâncias
estruturalmente relacionadas que apresentavam propriedades similares no mesmo sítio receptor. 
Para utilização desta estratégia de modificação molecular é necessário da regra do hidreto, uma regra
empírica formulada por Grimm em 1925, que estabelecia que a adição de um átomo de hidrogênio com um
par de elétrons (hidreto) a um átomo fornece um pseudo-átomo que apresenta as mesmas propriedades
físicas daqueles presentes na coluna posterior da tabela periódica do átomo inicial. 
O bioisosterismo é subdivido em duas categorias: clássico e não clássico. Em função da valência de
átomos, grupamentos ou radicais, incluindo anéis aromáticos ou não (equivalentes), dividiu-se o
bioisosterismo clássico. Já as demais possibilidades foram classificadas como bioisosterismo não clássico.
Com o passar do tempo e a evolução destes conceitos, incorporaram-se a esta classe de não clássicos,
grupos funcionais com propriedades estruturais equivalentes, incluindo o retroisomerismo, subunidades
estruturais com sítios de interação equivalentes a bioreceptores. 
Para a realização de uma substituição bioisostérica, devem ser considerados os seguintes fatores: 
• Tamanho e volume molecular, distribuição eletrônica dos átomos ou as considerações sobre o grau de
hibridização, polarizabilidade, ângulos de ligação e efeitos indutivos e mesoméricos; 
• Coeficiente de partição dos compostos bioisostéricos em estudo, de maneira a permitir a previsão da
alteração das propriedades físico-químicas; 
• Reatividade química dos grupos funcionais ou subunidades bioisostéricas, objetivando principalmente
antecipar as alterações nos processo de metabolismo que possam alterar o perfil de toxicidade relativa dos
principais metabólitos; 
• Fatores conformacionais, incluindo a capacidade de ligações inter ou intramoleculares nos bioisósteros em
estudo. 
Podemos observar na natureza vários exemplos de isosterismo. Exemplos de bioisósteros clássicos: os
aminoácidos essenciais serina e cisteína, tirosina e histidina; as bases pirimidínicas citosina e uracila,
adenina e guanina; as xantinas, cafeína e teofilina; os ácidos salicílico e antranílico. Exemplos de
bioisósteros não clássicos: GABA e muscinol; glutamato e AMPA. 
Outra estratégica de ligação molecular de ligantes, bastante útil na química farmacêutica medicinal é a
simplificação molecular. A simplificação molecular é a introdução de mudanças estruturais planejadas
capazes de resultar em uma nova molécula estruturalmente simples, com redução do peso molecular do
número de grupos funcionais e dos centros estereogênicos. Diversos fármacos foram descobertos pela
aplicação desta estratégia em substâncias de origem natural, produzindo novas estruturas mais simples,
mantendo os efeitos farmacológicos do protótipo natural e apresentando um perfil de atividade mais
adequado, com propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas melhores. Esta estratégia de
modificação molecular é bastante conhecida como “striptease” molecular muito aplicada na domesticação
terapêutica de moléculas naturais selvagens. 
Podemos exemplificar a aplicação deste conceito no desenho de moléculas bioativas a partir do protótipo
forbol, isolado de Croton tiglium L.. Foram identificados três pontos farmacofóricos principais envolvidos
na interação do forbol com o seu bioreceptor: função carbonila do éster ligado ao anel ciclopropânico,
hidroxila primária da função álcool alílico e carbonila α,β-conjugada. 
Partido destes dados e considerando a importância do diacilglicerol (DAG), segundo mensageiro celular
envolvido na resposta biológica induzida pelo forbol, pesquisadores identificaram o sistema simplificado
tetraidrofurânico oxigenado como padrão estrutural capaz de mimetizar a unidade glicerólica do DAG,
possuindo maior restrição conformacional e introduzindo em C-2, a exemplo do ligante natural, o centro
estereogênico dos novos compostos planejados. Estes novos análogos foram funcionalizados para
mimetizarem os pontos farmacofóricos do forbol. 
Estas novas substâncias foram sintetizadas e então avaliadas farmacologicamente,reproduzindo os efeitos
terapêuticos do protótipo natural, o ester de forbol.
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