Resumo - Capítulo 78 do Guyton: Insulina, Glucagon e Diabetes Melito

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- O pâncreas, além das funções digestivas, secreta dois hormônios essenciais: insulina e glucagon.
- Esses hormônios atuam no metabolismo da glicose, dos lipídios e das proteínas. 
Anatomia e fisiologia do pâncreas 
- O pâncreas é formado por dois tipos de tecidos: (1) ácidos, que secretam suco pancreático no duodeno e (2) ilhotas de Langherans, que secretam insulina e glucagon no sangue. 
- As ilhotas de Langherans possuem três tipos de células: alfa, beta e gama. 
- As células alfa secretam glucagon; as células beta secretam amilina e insulina; as células delta secretam somatostatina. 
- Há também as células PP no pâncreas, que secretam polipeptídeo pancreático. 
- A insulina inibe a secreção de glucagon; a amilina inibe a secreção de insulina; a somatostatina inibe a secreção de insulina e de glucagon. 
Insulina e seus efeitos metabólicos 
A insulina é um hormônio associado à abundância de energia 
- A secreção de insulina está associada a abundância de energia, pois quando há presença de alimentos muito energéticos, como carboidratos, a secreção aumenta. 
- Esse hormônio desempenha papel no armazenamento do excesso de energia. 
- O excesso de carboidratos é armazenado sob forma de glicogênio, no fígado e músculos. 
- Todo o carboidrato adicional que não pode ser armazenado em glicogênio, é convertido em gordura e armazenado no tecido adiposo; 
- Nas proteínas, a insulina estimula a captação de aminoácidos e sua conversão em proteínas, e também inibe o catabolismo das proteínas que já se encontram nas células. 
Química e síntese da insulina 
- A insulina é sintetizada nas células beta das ilhotas de Langherans. 
- Inicia-se com a tradução do RNAm da insulina por ribossomos do retículo endoplasmático, sintetizando pré-pró-insulina. 
- A pré-pró-insulina é clivada no retículo endoplasmático formando pró-insulina. 
- A pró-insulina é clivada no complexo de Golgi formando insulina e peptídeo C. 
- A insulina e o peptídeo C são revestidos nos grânulos secretores e são secretados em quantidades equimolares. 
- O peptídeo C tem função de se ligar com o receptor da membrana acoplado à proteína G, ativando os sistemas enzimáticos: sódio-potássio ATPase e óxido nítrico sintase endotelial. 
- A insulina, quando secretada na corrente circulatória, possui meia-vida plasmática de 6 minutos, sendo eliminada da circulação dentro de 10 a 15 minutos. 
- Com exceção da porção que se liga aos receptores nas células-alvo, o restante da insulina é degradado pela enzima insulinase no fígado, principalmente, e em menor quantidade nos rins e músculos. 
Ativação dos receptores das células-alvo pela insulina e os efeitos celulares resultantes 
- Para iniciação do efeito, é necessário que a insulina se ligue aos receptores proteicos encontrados nas células-alvo. 
- O receptor de insulina contém quatro subunidades: duas subunidades alfa, situada no lado externo da membrana celular, e duas subunidades beta, voltadas para o meio intracelular. 
- A insulina se liga às subunidades alfa, do lado externo, e, assim, as subunidades beta são autofosforiladas. 
- Dessa forma, o receptor de insulina é um receptor ligado à enzima. 
- A autofosforilação das subunidades beta ativa uma tirosinocinase que causa fosforilação de outras enzimas intracelulares, como as do grupo chamado de substratos do receptor de insulina (IRS). 
- A insulina digere a maquinaria metabólica intracelular, produzindo efeitos desejados sobre o metabolismo de carboidratos, lipídios e proteínas. 
Efeitos finais da estimulação de insulina 
- Quando a insulina se liga aos receptores, as membranas das células do organismo aumentam a captação de glicose, principalmente nas células musculares e adiposas.
- A glicose transportada às células é fosforilada e vira substrato para as funções metabólicas.
- A membrana celular fica mais permeável a vários aminoácidos, a íons potássio e fosfato, levando o aumento do transporte dessas substâncias à célula. 
- Efeitos mais lentos ocorre, modificando os níveis de atividade de várias enzimas metabólicas intracelulares. 
- Esses efeitos resultam da alteração do estão de fosforilação das enzimas. 
Efeito da insulina sobre o metabolismo dos carboidratos
- Após a rica ingestão de carboidratos, a glicose absorvida causa secreção rápida de insulina. 
- A insulina causa a pronta captação, armazenamento e utilização da glicose, em especial pelos músculos, tecido adiposo e pelo fígado. 
A insulina promove captação e metabolismo da glicose nos músculos 
- O tecido muscular depende não somente da glicose como fonte de energia, mas também de ácidos graxos. 
- O motivo é que a membrana muscular em repouso só é permeável à glicose, exceto quando ela é estimulada pela insulina.
- Em duas condições os músculos utilizam muita glicose; uma delas é durante a realização de exercícios físicos intensos, e não é dependente de muita insulina, pois as fibras musculares em exercício são mais permeáveis à glicose. 
- A segunda condição ocorre nas poucas horas após a refeição; a concentração de glicose fica elevada, e o pâncreas está secretando muita insulina, provocando o transporte rápido da glicose para as células musculares. 
Armazenamento de glicogênio no músculo 
- Caso os músculos estiverem em repouso depois da refeição e, ainda assim, a glicose for transportada abundantemente para as células musculares, a maior parte dela é armazenada sob forma de glicogênio muscular. 
Efeito quantitativo da insulina para auxiliar o transporte de glicose através da membrana da célula muscular 
- A curva controle mostra que a concentração de glicose permanece praticamente zero, apesar do aumento da concentração extracelular de glicose. 
- A curva insulina mostra que a concentração de glicose intracelular aumenta muito com a adição da insulina. 
 
A insulina promove captação, armazenamento e a utilização da glicose hepática 
- Um dos principais efeitos da insulina é estimular o armazenamento da glicose no fígado sob a forma de glicogênio. 
- Na hipoglicemia, a secreção de insulina diminui e o glicogênio hepático é convertido em glicose, mantendo a concentração de glicose.
Mecanismo da insulina – captação e armazenamento da glicose no fígado 
A insulina inativa a fosforilase hepática (enzima que quebra glicogênio hepático em glicose). 
A insulina aumenta a captação de glicose do sangue pelas células hepáticas, por meio da ativação da enzima glicocinase (enzima que fosforila a glicose após ela entrar nas células hepáticas). 
Depois de fosforilada, a glicose é temporariamente retida nas células hepáticas. 
A insulina aumenta a atividade das enzimas que promovem síntese de glicogênio, como a glicogênio sintase. 
- Todos esses efeitos aumentam a quantidade de glicogênio no fígado. 
- O fígado pode aumentar até o total de 5% a 6% da massa hepática. 
A glicose é liberada do fígado entre as refeições 
- Quando o nível de glicose começa a diminuir, ativa-se o mecanismo para liberar glicose armazenada no fígado, de volta ao sangue circulante. 
O pâncreas reduz a secreção de insulina 
Interrompe-se a síntese de glicogênio e impede a captação adicional de glicose. 
Na ausência de insulina e aumento do glucagon, ativa-se a enzima fosforilase, que quebra o glicogênio em glicose fosfato. 
A enzima glicose fosfatase retira o radical fosfato da glicose, possibilitando a difusão dela para a corrente circulatória. 
A insulina promove a conversão do excesso de glicose em ácidos graxos e inibe a gliconeogênese no fígado 
- Quando a quantidade de glicose que penetra nas células hepáticas é maior da que pode ser armazenada, sob forma de glicogênio, o excedente é convertido, sob efeito da insulina, em ácidos graxos. 
- Esses ácidos graxos são empacotados sob a forma de triglicerídeos em proteínas de densidade muito baixa (VLDL) e, assim, depositados no tecido adiposo sob forma de gordura. 
- A insulina também inibe a gliconeogênese. 
A falta do efeito da insulina sobre a captaçãoe utilização da glicose pelo cérebro 
- No cérebro, a insulina apresenta pouco efeito sobre a captação ou utilização da glicose. 
- A maioria das células neurais é permeável à glicose e pode utilizá-la sem a ação da insulina. 
- Os neurônios utilizam, normalmente, apenas glicose como fonte energética, a não ser em casos extremos que é utilizado os corpos cetônicos. 
- Quando o nível de glicose cai muito, pode ocorrer um choque hipoglicêmico, caracterizado por irritabilidade nervosa progressiva, levando à perda de consciência, convulsões ou até coma. 
O efeito da insulina sobre o metabolismo das gorduras 
A insulina promove a síntese e o armazenamento das gorduras 
- A insulina leva o armazenamento das gorduras no tecido adiposo. 
- Esse hormônio aumenta a utilização de glicose, reduzindo o uso de gordura, servindo como um poupador. 
- Promove a síntese de ácidos graxos, principalmente quando se ingere mais carboidratos do que o possível para ser armazenado sob forma de glicogênio. 
- A síntese de gorduras ocorre nas células hepáticas, e os ácidos graxos são transportados do fígado pelas lipoproteínas para serem armazenados nas células adiposas. 
Fatores que aumentam a síntese de ácidos graxos pelo fígado 
- A insulina aumenta a captação de glicose para as células hepáticas, assim, quando se excede o limite do fígado de 5% a 6%, toda a glicose adicional é convertida em gordura. 
- A glicose é transformada em piruvato, na via glicolítica, e esse é convertido em acetil-CoA, substrato pelo qual ácidos graxos são sintetizados. 
- O ciclo do ácido crítico produz muitos íons citrato e íons isocitrato, quando também quantidade excessiva de glicose está sendo utilizada como fonte energética. 
- Esses íons ativam a acetil-CoA carboxilase, enzima que faz a carboxilação da acetil-CoA em malonil-CoA, o primeiro estágio de síntese de ácidos graxos. 
– A maior parte dos ácidos graxos é então sintetizada no fígado, formando triglicerídeos, a forma ideal de armazenamento de gorduras. 
- Os triglicerídeos são liberados das células hepáticas para o sangue nas lipoproteínas. 
- A insulina ativa a lipase que quebra os triglicerídeos em ácidos graxos, requisito para que possam ser absorvidos pelas células adiposas, onde voltam a ser convertidos em triglicerídeos e armazenados. 
O papel da insulina no armazenamento das gorduras nas células adiposas 
 A insulina inibe a lipase hormônio-sensível; enzima que hidrolisa os triglicerídeos nas células adiposas.
A insulina promove o transporte da glicose para as células adiposas, do mesmo modo que faz para as células musculares. 
Parte dessa glicose é utilizada para sintetizar α-glicerol fosfato, substância que produz colesterol que se associa aos ácidos graxos para formar os triglicerídeos, a forma de armazenamento da gordura. 
A deficiência da insulina aumenta o uso das gorduras como fonte de energia 
- A lipólise e o uso de gordura como fonte energética fica muito aumentada na ausência de insulina. 
A deficiência de insulina causa lipólise das gorduras armazenadas e liberação de ácidos graxos. 
- A enzima lipase hormônio-sensível fica ativa, na ausência de glicose, e leva a hidrólise dos triglicerídeos armazenados nas células adiposas, liberando ácidos graxos e colesterol no sangue. 
- Com o aumento da concentração de ácidos graxos, esses passam a ser o principal substrato de energia utilizado. 
A deficiência de insulina aumenta as concentrações de colesterol e de fosfolipídeos plasmáticos
- O excesso de ácidos graxos, pela falta de insulina, promove a conversão hepática de alguns ácidos graxos em fosfolipídeos e colesterol. 
- Essas substâncias são, então, liberadas ao sangue pelas lipoproteínas.
- A elevada concentração de lipídios, especialmente colesterol, podem causar aterosclerose. 
A utilização excessiva das gorduras durante a falta de insulina causa cetose e acidose 
- A ausência de insulina forma quantidades excessivas de ácido acetoacético nas células hepáticas. 
- Na falta de insulina, mas presença de ácidos graxos, o mecanismo de transporte da carnitina fica ativado, para levar ácidos graxos às mitocôndrias. 
- Nas mitocôndrias, ocorre a betaoxidação dos ácidos graxos e liberação de acetil-CoA. 
- O excesso de acetil-CoA é usado para formar ácido acetoacético, que é liberado no sangue, onde parte é reconvertido em acetil-CoA para fonte energética, e parte é convertida em ácido B-hidroxibutírico e acetona; essas substâncias são chamadas de corpos cetônicos. 
- A presença de muitos corpos cetônicos é chamada de cetose. 
O efeito da insulina no metabolismo das proteínas e no crescimento 
A insulina promove síntese e armazenamento de proteínas.
- Em síntese, a insulina faz a formação de proteínas e impede sua degradação. 
A insulina estimula o transporte de vários aminoácidos para as células, dividindo esse papel com o hormônio de crescimento, que também aumenta a captação. 
A insulina aumenta os processos de tradução do RNAm para formar novas proteínas. 
Também aumenta a transcrição de sequências genéticas selecionadas do DNA, formando mais RNAm e, assim, maior síntese de proteínas. 
Inibe o catabolismo das proteínas, reduzindo a liberação de aminoácidos das célulal, em especial das musculares 
No fígado, a insulina diminui a gliconeogênese, por meio da redução da atividade de enzimas que fazem esse processo. 
A deficiência de insulina causa depleção de proteínas e aumento dos aminoácidos plasmáticos
- Com a falta de insulina, ocorre o catabolismo das proteínas, inibe a síntese proteica e vários aminoácidos são lançados ao sangue. 
A insulina e o hormônio do crescimento interagem de modo sinérgico para promover o crescimento 
- Devido atuar na síntese proteica, a insulina atua no crescimento. 
- A administração isolada desses hormônios, um de cada vez, quase não provoca crescimento; entretanto, se esses dois hormônios agirem ao mesmo tempo, provoca um dramático crescimento, atuando de forma sinérgica. 
- Cada hormônio capta aminoácidos diferentes, necessários para o crescimento. 
Mecanismo da secreção de insulina 
- As células beta pancreáticas das ilhotas de Langherans, contém vários transportadores de glicose (GLUT-2) que permitem o influxo de glicose. 
- Dentro das células, a glicose é fosforilada pela glicocinase em glicose-6-fosfato; essa é a etapa limitante do mecanismo da glicose. 
- A glicose-6-fosfato é oxidada, de forma a formar ATP, que inibe os canais de potássio sensíveis ao ATP da célula. 
- O fechamento dos canais de potássio despolariza a membrana celular, abrindo os canais de cálcio dependentes de voltagem, ocorrendo influxo de cálcio que estimula fusão das vesículas que contêm insulina com a membrana celular, ocorrendo a secreção de insulina por exocitose. 
- Hormônios como somatostatina e norepinefrina inibem a exocitose da insulina. 
Aumento da glicose sanguínea estimula a secreção de insulina 
- Em níveis normais de glicose, a secreção de insulina é mínima. 
- Com o aumento da concentração de glicose, a secreção de insulina aumenta, acentuadamente, em dois estágios. 
A concentração de insulina aumenta 10x, dentro de 3 a 5 minutos, resultado da liberação imediata da insulina pré-formada. 
A insulina diminui pra quase metade, depois de 5 a 10 minutos. 
A partir de 15 minutos, a concentração de insulina volta a aumentar, e atinge seu pico após 2 a 3 horas, com uma secreção ainda mais elevada do que na fase inicial. 
Essa secreção resulta da ativação do sistema enzimático que sintetiza e libera nova insulina na célula. 
Mecanismos de feedback entre a concentração de glicose sanguínea e a secreção de insulina 
- Com o aumento da concentração de glicose, a secreção de insulina aumenta rapidamente. 
- Com o decréscimo de glicose, a interrupção da secreção de insulina é igualmente muito rápida. 
- Essa resposta forma um mecanismo de feedback importante para a regulação da glicose, pois qualquer elevação dela aumenta a secreçãodesse hormônio, e a insulina, aumenta a captação da glicose ao fígado, músculos e outras células, reduzindo a glicose até o valor normal. 
Outros fatores que estimulam a secreção de insulina 
Aminoácidos 
- Os mais potentes são arginina e a lisina 
- Quando administrados na ausência de elevação de glicose, não fazem muito efeito; entretanto, quando são administrados ao mesmo tempo que ocorre a elevação da concentração de glicose, eles chegam a duplicar a secreção de insulina. 
- Os aminoácidos potencializam intensamente o estímulo da glicose sobre a secreção de insulina. 
Hormônios gastrointestinais 
- Especialmente o peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) 
Outros hormônios
- São eles: glucagon, hormônio do crescimento e cortisol. 
- A secreção excessiva desses hormônios pode causar a lesão das células beta das ilhotas de Langherans, levando a diabetes mellitus. 
O papel da insulina na comutação entre o metabolismo de carboidratos e de lipídeos 
- A insulina promove a utilização de carboidratos para energia, ao mesmo tempo que poupa a utilização de lipídios; na ausência de insulina provoca a utilização de gorduras, devido a exclusão da utilização da glicose. 
- Quando a glicose está baixa, ocorre supressão da secreção de insulina, e os lipídios são utilizados, como fonte de energia, exceto no encéfalo. 
- Quando a concentração de glicose está elevada, a secreção de insulina é estimulada e os carboidratos são usados no lugar dos lipídios; o excesso de glicose é convertida em glicogênio hepático e muscular. 
- Assim, um dos papéis da insulina é controlar quais desses tipos de alimentos, carboidratos ou lipídios, serão utilizados como fonte de energia. 
- Quatro hormônios atuam nesse mecanismo de alternância metabólica: hormônio do crescimento, cortisol, epinefrina e glucagon. 
- O hormônio do crescimento e o cortisol são secretados em resposta à hipoglicemia, e ambos inibem a utilização celular de glicose, enquanto promovem a utilização de lipídios. 
- A epinefrina atua no aumento da concentração de glicose plasmática durante o estresse, quando o sistema nervoso simpático está estimulado. 
- A epinefrina provoca a glicogenólise no fígado, liberando glicose no sangue; também causa lipólise sobre as células adiposas, por ativar a lipase, aumentando a concentração de ácidos graxos. 
- O aumento de ácidos graxos, pela epinefrina, é muito maior que o aumento de glicose; assim, esse hormônio aumenta especialmente a utilização dos lipídios no estresse. 
Glucagon e suas funções 
- O glucagon é um hormônio hiperglicêmico secretado pelas células alfa das ilhotas de Langherans, quando a concentração de glicose cai. 
- Possui função básica de aumentar a concentração de glicose sanguínea, para níveis normais, ao oposto da insulina. 
Efeitos sobre o metabolismo da glicose 
- Os principais efeitos são glicogenólise e aumento da gliconeogênese. 
O glucagon provoca glicogenólise e aumenta a concentração de glicose sanguínea. 
- Isso ocorre pela seguinte cascata de eventos: 
Glucaton ativa a adenil ciclase na membrana da célula hepática 
Essa ativação leva a formação de monofosfato cíclico de adenosina 
Que ativa a proteína reguladora da proteinocinase 
Que ativa a proteinocinase 
Que ativa a fosforilase cinase b
Que converte a fosforilase b em fosforilase a 
Que promove a degração do glicogênio em glicose-1-fosfato 
Que é então desfosforilada, e a glicose é liberada das células hepáticas.
O glucagon aumenta a gliconeogênese 
- Mesmo depois do consumo de todo o glicogênio hepático, o glucagon ainda causa hiperglicemia por meio do efeito de aumentar a captação de aminoácidos, pelas células hepáticas, e convertê-los em glicose por gliconeogênese. 
Outros efeitos do glucagon 
- Ativa a lipase das células adiposas, disponibilizando ácidos graxos para o metabolismo energético. 
- Inibe o armazenamento de triglicerídeos no fígado.
Regulação da secreção de glucagon 
- O aumento da glicose sanguínea inibe a secreção de glucagon; na hiperglicemia. 
- O aumento de aminoácidos, especialmente arginina e alanina, estimulam a secreção do glucagon; é o mesmo estímulo para secreção de insulina. 
- Em exercícios físicos, aumenta-se a concentração de glucagon
Somatostatina inibe a secreção de glucagon e insulina 
- As células delta das ilhotas de Langherans secretam o hormônio somatostatina. 
- Quase todos os fatores de ingestão de alimentos estimulam a secreção desse hormônio: aumento de glicose sanguínea, aminoácidos e ácidos graxos. 
- A somatostatina tem diversos efeitos inibitórios: age nas ilhotas de Langherans para inibir a secreção de insulina e glucagon, diminui a motilidade do estômago, duodeno e vesícula biliar; e diminui a secreção e absorção do trato gastrointestinal. 
- A função da somatostatina é prolongar o tempo que os nutrientes são assimilados no estômago. 
Importância da regulação da glicose sanguínea
- É relevante pois a glicose é o único nutriente que pode ser utilizada normalmente pelo encéfalo.
- A maioria da glicose formada pela gliconeogênese é usada para o metabolismo neural. 
- É importante que a concentração de glicose sanguínea não aumente demais, por quatro motivos: (1) aumenta a pressão osmótica no líquido extracelular, levando a desidratação celular; (2) perda de glicose na urina; (4) perda de glicose na urina provoca diurese osmótica pelos rins; (4) pode causar lesões nos vasos sanguíneos. 
Diabetes Mellitus 
- É uma síndrome de metabolismo defeituoso de carboidratos, lipídios e proteínas causados pela ausência de secreção de insulina ou pela diminuição da sensibilidade dos tecidos à insulina. 
Diabetes tipo I – ausência de secreção da insulina 
Diabetes tipo II – diminuição da sensibilidade dos tecidos-alvo ao efeito da insulina; resistência insulínica. 
- Os efeitos em ambos os tipos de diabetes é impedir a captação eficiente e a utilização da glicose. 
- A concentração de glicose sanguínea aumenta, a utilização celular da glicose diminui e a utilização de lipídios e proteínas aumenta. 
Diabetes tipo I – ausência da produção de insulina pelas células beta do pâncreas. 
- As causas são: lesão das células beta do pâncreas, doenças que prejudiquem a produção da insulina e hereditariedade → infecções virais ou distúrbios autoimunes