Farmacocinética: Concentração e Transporte de Fármacos

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Farmacocinética
Concentração do fármaco no organismo em 
função do tempo
Os fármacos são absorvidos pelo organismo e, dele, eliminados por diversas vias. Para compreendermos como os fármacos agem em nosso organismo, necessitamos conhecer os mecanismos de absorção, distribuição, metabolismo (biotransformação) e eliminação, sendo esses processos conhecidos como farmacocinética (Figura 4). Os processos farmacocinéticos determinam com que rapidez e por quanto tempo o fármaco aparecerá no órgão-alvo. Além disso, o conhecimento da farmacocinética permite entender a relação entre dose, concentração e efeito (benéfico ou tóxico) de determinado fármaco.
FIGURA 04 - Correlações entre absorção, distribuição, ligação, metabolismo e excreção de um fármaco e sua concentração nos locais de ação
Transporte dos fármacos através de membranas
É importante entender como um fármaco consegue permear as membranas celulares e atingir seu sítio de ação, as transformações químicas sofridas pelo medicamento em consequência do seu metabolismo e as formas pelas quais esses metabólitos podem ser eliminados do organismo. Para compreender os fatores físico-químicos envolvidos no transporte dos fármacos através das membranas e como eles são essenciais para a compreensão da disposição dos fármacos no organismo, acesse o conteúdo da Biblioteca Online.
Em anexo impresso (1) farmacocinética capitulo 2
Em anexo (2) transporte passivo pela menbrana
Depois de compreender esses fatores, sabemos que o mecanismo de absorção, distribuição, metabolização, excreção e ação de um fármaco depende diretamente de seu transporte por meio das membranas celulares. Existem quatro maneiras principais pelas quais pequenas moléculas atravessam as membranas celulares, como entenderemos na figura a seguir:
FIGURA 05 - Mecanismos usados pelos fármacos para atravessar as barreiras celulares durante sua distribuição por todo o corpo.
Como visto na imagem, temos as seguintes definições:
 
Substâncias apolares se dissolvem livremente em solventes apolares, como os lipídios, e, assim, penetram livremente nas membranas celulares por difusão. O número de moléculas que atravessam a membrana por unidade de área, em certo período, é determinado pelo coeficiente de permeabilidade (P) e pela diferença de concentração através da membrana. Desse modo, dois fatores contribuem para P: a solubilidade na membrana (que pode ser expressa como coeficiente de partição para a substância distribuída entre a fase da membrana e o ambiente aquoso) e a difusibilidade (medida da mobilidade das moléculas no interior do lipídio, sendo expressa como coeficiente de difusão). O fluxo volumoso de água pode levar consigo pequenas substâncias hidrossolúveis, mas a transferência de fluxos volumosos junto com a água é limitada quando o peso molecular do soluto passa de 100-200 Da. Por essa razão, a maioria dos fármacos lipofílicos grandes precisa atravessar a membrana celular sem a ajuda da água (BUXTON; BENET, 2012). 
Muitos fármacos são ácidos ou bases fracas, presentes em solução sob as formas ionizada e não ionizada. Os não ionizadas são mais lipossolúveis, o que facilita sua difusão através da membrana celular, enquanto fármacos ionizados são pouco solúveis na membrana, sendo sua transferência dependente da permeabilidade da membrana, que é determinada por sua resistência elétrica. Assim, a distribuição transmembrana de ácidos e bases fracas depende do pKada molécula e do pH do meio. O pKa é o pH no qual a metade do fármaco (ácido ou base fraca) está em sua forma ionizada. A relação entre as formas não ionizada e ionizada do fármaco em determinado pH é calculada pela equação de Henderson-Hasselbalch.
Na fórmula, HA ↔ a- + H+ (Ka = [A-].[H+]/[HA]) descreve a dissociação de um ácido;
BH+ ↔ B + H+ (Ka = [B].[H+]/[BH+]) representa a dissociação da forma ionizadas de uma base.
No estado de equilíbrio, um fármaco ácido acumula-se no lado mais básico da membrana, enquanto um fármaco básico concentra-se no lado mais ácido da membrana, como veremos na imagem abaixo.
IMAGEM 06 - Partição teórica de um ácido fraco (aspirina) e de uma base fraca (petidina) entre 
os compartimentos aquosos (urina, plasma e suco gástrico), de acordo com a 
diferença de pH entre eles*. 
*Os números representam concentrações relativas, concentração plasmática total = 100.
O pH da urina pode variar de 4,5 a 8,0 e influenciar na eliminação de substâncias. Quando o pH urinário diminui (e a [H+] aumenta), os ácidos fracos (A-) e as bases fracas (B) estão em sua forma protonada (HA e BH+); mas, quando o pH aumenta, são predominantes A- e B. Nos túbulos renais, em que um fármaco lipossolúvel (apolar) pode ser reabsorvido por difusão passiva, a excreção desse mesmo fármaco pode ser facilitada, alterando o pH da urina em favor do estado ionizado (A- ou BH+). Desse modo, a urina alcalina facilita a excreção das bases fracas. O aumento do pH (por administração de bicarbonato de sódio) estimula a excreção urinária dos ácidos fracos, como o ácido acetilsalicílico (pKa de cerca de 3,5) e o urato (pKa de cerca de 5,8). Os grupos ionizáveis comuns de fármacos são ácidos carboxílicos (pKa de cerca de 4,5) e grupos amina primários (pKa de cerca de 9,5), como vimos na imagem acima.
Um exemplo de difusão facilitada é a captação da glicose nas células musculares pelo transportador de glicose sensível à insulina, a proteína GLUT4.
O transporte ativo de fármacos pela membrana necessita de energia (ATP). Sendo realizado contra um gradiente eletroquímico, é seletivo e apresenta inibição competitiva por compostos cotransportados. Como exemplo de transporte ativo, temos a Na+, K+-ATPase, que transporta a digoxina, um medicamento para o tratamento da insuficiência cardíaca. O transporte ativo secundário utiliza a energia eletroquímica armazenada em um gradiente para mover outra molécula contra um gradiente de concentração. Por exemplo: os transportadores de glicose dependentes do Na+ (SGLT1 e SGLT2) transferem a glicose pelas membranas do epitélio gastrointestinal e dos túbulos renais, combinando o transporte da glicose com o fluxo descendente de Na+. 
Na difusão facilitada, o transporte é mediado por carreadores. Não há gasto de energia, segue-se um gradiente químico e é seletivo com relação à estrutura da molécula transportada. Exemplo: a captação da glicose nas células musculares pelo transportador de glicose sensível à insulina, a proteína GLUT4. A difusão facilitada também pode transportar moléculas para fora da célula, evitando o acúmulo intracelular de substâncias tóxicas. Um transportador de eliminação importante é a glicoproteína-P codificada pelo gene 1 de resistência a múltiplos fármacos, presente nos enterócitos, a qual limita a absorção oral dos fármacos transportados, pois expulsa os compostos de volta ao interior do trato gastrointestinal após sua absorção por difusão passiva.
Lição 3 de 6
Mecanismos de absorção de fármacos
Após absorção ou administração, na corrente sanguínea (via intravenosa ou via intra-arterial), de um fármaco, ele se distribui para os líquidos intersticiais e intracelulares, de acordo com suas propriedades físico-químicas e fatores fisiológicos, como o débito cardíaco, o fluxo sanguíneo regional, a permeabilidade capilar e o volume tecidual. Inicialmente, órgãos bem irrigados, como o fígado, os rins e o cérebro, recebem a maior parte do fármaco, seguidos pela liberação em músculos, vísceras, pele e tecido adiposo.
FIGURA 07 - Principais vias de administração, absorção, distribuição e eliminação de fármacos
Vamos falar sobre distribuição tecidual dos fármacos no podcast a seguir. Ouça com atenção!
PODCAST - Distribuição tecidual dos fármacos
video
Lição 4 de 6
Biotransformação de fármacos
A eliminação de um fármaco pelo organismo é feita por dois processos. Em um primeiro momento, o medicamento é metabolizado, ou seja, sofre uma transformação química devido à ação de enzimas, produzindo metabólitos, sendoessas modificações necessárias para aumentar a solubilidade, reduzir a toxicidade e facilitar a excreção. Posteriormente, tanto o medicamento quanto seus metabólitos são eliminados do organismo por processos de excreção, como, por exemplo, a excreção renal. 
O metabolismo dos fármacos ocorre predominantemente no fígado, principalmente pelo sistema do citocromo P450 (CYP), e envolve dois tipos de reações bioquímicas, conhecidas como reações de fase I e de fase II. As reações de fase I são catabólicas (por exemplo, oxidação, redução ou hidrólise), produzindo produtos geralmente mais reativos e, portanto, mais tóxicos e carcinogênicos do que a substância original. Com frequência, as reações de fase I introduzem um grupo relativamente reativo, como o grupo hidroxila, na molécula (um processo conhecido como funcionalização), sendo esse grupo funcional no ponto de ataque para as próximas reações.  Nas reações de fase II, há a síntese (anabolismo) dessas moléculas, envolvendo processos de conjugação que resultam em produtos inativos e mais solúveis. As reações de fase I e II também podem ocorrer no plasma, no pulmão e no intestino.
FIGURA 08 - Reações de fase I e eliminação direta na biodisposição de fármaco
FIGURA 09 - Reações de fase II e eliminação direta na biodisposição de fármaco.
As enzimas da família do citocromo P450 (CYP) encontram-se no retículo endoplasmático liso de hepatócitos, sendo, dessa forma, necessário que as moléculas ultrapassam a membrana celular para que possam ser metabolizadas. Essas enzimas formam grandes famílias ("superfamílias"), que se relacionam, mas diferem umas das outras na sua sequência de aminoácidos, na regulação por inibidores e agentes indutores na especificidade das reações que catalisam. São em torno de 74 famílias de genes CYP, das quais as três principais são CYP1, CYP2 e CYP3 e, dentre essas, a CYP1A2. Tais famílias estão envolvidas no metabolismo das substâncias no fígado humano.
FIGURA 10 - Citocromo P450 no fígado
Acredita-se que os sistemas de biotransformação de fármacos tenham evoluído a partir da necessidade de detoxificar os organismos. Porém, por que a biotransformação é necessária? Qual o papel da biotransformação na disposição de fármacos, e onde ela ocorre? Para essas e mais respostas, acesse o conteúdo da Biblioteca Online.
 Anexo Biotranformação de fármacos impresso (3)
Anexo Sistema microssômico de oxidase de função mista e reações de fase I (4)
Lição 5 de 6
Mecanismos de excreção de fármacos
Os fármacos são eliminados do organismo sem qualquer alteração após seu metabolismo. Com exceção dos pulmões, os órgãos excretores eliminam de forma mais eficaz compostos polares do que os lipossolúveis. Sendo assim, é necessário que sejam metabolizados em compostos mais polares, facilitando a excreção. As vias de excreção dos fármacos são (BUXTON; BENET, 2012):
renal; 
fecal; 
pulmonar;
pelo leite materno.  
Para iniciarmos as discussões sobre como ocorrem esses processos, você precisa saber mais sobre o tema. Para isso, ouça o podcast abaixo e reflita sobre os mecanismos de excreção dos fármacos. Vamos lá?
PODCAST - Os rins como órgãos de excreção de fármacos (vídeo)
Lição 6 de 6
Farmacocinética clínica
	
A concentração do fármaco no seu local de ação se relaciona com a sua concentração na circulação sistêmica, obtendo o efeito clínico desejado, ou, em alguns casos, uma reação tóxica. Os quatro parâmetros mais importantes que governam a disposição dos fármacos são: a biodisponibilidade (fração do fármaco absorvido na forma original para a circulação sistêmica); o volume de distribuição (medida do espaço aparentemente disponível no organismo para conter o fármaco, de acordo com a quantidade administrada e a concentração presente na circulação sistêmica); a depuração (medida da eficiência do organismo em eliminar o fármaco da circulação sistêmica) e a meia-vida de eliminação (taxa de remoção do fármaco da circulação sistêmica). 
Quando administramos um fármaco, desejamos mantê-lo em uma concentração de equilíbrio dentro de faixa terapêutica eficaz e sem efeitos tóxicos. Supondo que a biodisponibilidade de um fármaco seja total, a concentração dele no estado de equilíbrio no organismo será atingida quando a taxa de eliminação for igual a taxa de administração do fármaco. Assim:
frequência de administração = CL. Css
Nesse caso, CL é a depuração do fármaco da circulação sistêmica e Css é a concentração do fármaco em estado de equilíbrio. Se soubermos a concentração de equilíbrio, podemos determinar a frequência de administração do fármaco. 
Normalmente, a taxa de eliminação de um fármaco está linearmente relacionada com sua concentração no plasma, seguindo uma cinética de primeira ordem, na qual uma fração constante do fármaco presente no organismo é eliminada por unidade de tempo. Quando os mecanismos de eliminação de determinado fármaco ficam saturados, a cinética se aproxima de zero e, assim, uma quantidade constante do fármaco será eliminada em determinado período, variando as taxas de depuração. Desse modo:
CL = vm/Km + C 
Nesse caso, Km é a concentração na qual se atinge a metade da taxa máxima de eliminação (massa/volume) e vm é a taxa máxima de eliminação (massa/tempo), sendo a depuração em volume/tempo. 
A depuração ou clearance é a remoção completa pelo rim de determinada substância de um volume específico de sangue por unidade de tempo, sendo calculada a partir das concentrações plasmática e urinária e da velocidade do fluxo de urina. Assim, os principais fatores são a taxa de secreção tubular ativa e a taxa de reabsorção passiva. A depuração deve ser levada em consideração quando o fármaco não sofre metabolização, sendo a taxa de eliminação renal o principal fator que determina a duração de sua ação. Denominamos de  depuração corporal total a soma das depurações dos vários órgãos biotransformadores e eliminadores, sendo o rim o principal órgão de excreção. A depuração também pode ser definida, de modo mais específico, como depuração sanguínea (CLs), depuração plasmática (CLp) ou depuração baseada na concentração do fármaco livre (CLl), dependendo da determinação efetuada (Cs, Cp ou Cl).
Um estado de equilíbrio de um fármaco ocorre quando ele está sendo administrado em uma taxa constante e sua eliminação é igual a sua taxa de disponibilidade.
A creatina é um aminoácido presente no metabolismo muscular, que se combina com o ácido fosfórico formando a fosfocreatina. A creatinina, produto final do metabolismo da fosfocreatina, sofre filtração glomerular completa e sua secreção e sua reabsorção tubulares são mínimas. A depuração renal dessa substância endógena constitui um índice da função renal, sendo utilizada para comparação com a depuração de drogas. A depuração da creatinina é de 120mL/minuto, sendo igual à do antibiótico gentamicina. Os fármacos que são depurados de modo eficaz pelo fígado, como lidocaína, morfina e propranolol, têm sua taxa de eliminação limitada pelo fluxo sanguíneo no fígado. Quando a capacidade de um órgão de metabolizar o fármaco for grande, a depuração será, aproximadamente, igual ao fluxo sanguíneo desse órgão. Porém, quando ela for pequena, a depuração será proporcional à fração livre no sangue e à depuração intrínseca do fármaco. 
O volume de distribuição (V) relaciona a quantidade do fármaco no organismo com sua concentração (C) no sangue ou plasma, dependendo do líquido dosado, não sendo um volume fisiológico determinável, mas sim o volume de líquido que seria necessário para conter todo o fármaco presente no corpo na mesma concentração dosada no sangue ou plasma. Assim, quando  consideramos o corpo um único compartimento, podemos calcular o volume de distribuição como:
V = quantidade do fármaco no corpo/ C 
Às vezes, devemos utilizar o modelo de múltiplos compartimentos para distribuição dos fármacos, em que é possível dividir o corpo em dois compartimentos: o compartimento composto pelo sangue e os órgãos magros bem irrigados, comocoração, cérebro, pulmões e rins; e o compartimento formado pelos tecidos pouco irrigados, como músculo, pele, tecido adiposo e ossos.
Alguns fatores podem alterar o volume de distribuição, como a ligação do fármaco a receptores de alta afinidade e a proteínas plasmáticas e teciduais, sua afinidade pelo tecido adiposo e por outros tecidos pouco irrigados, a existência de doenças e idade, sexo e composição corporal do paciente.  
O volume de distribuição no estado de equilíbrio (Vss) é o volume em que um fármaco encontra-se distribuído uniformemente nos tecidos no equilíbrio, sendo calculado por:  
Vss = Vc + VT
Sendo Vc o volume de distribuição do fármaco no compartimento central e VT o termo de volume para o fármaco no compartimento tecidual.
Um estado de equilíbrio de um fármaco ocorre quando ele está sendo administrado em uma taxa constante e sua eliminação é igual a sua taxa de disponibilidade. Esse conceito também se aplica às doses administradas em intervalos regulares (por exemplo: 250 mg do fármaco a cada 8h). Durante cada intervalo entre as doses, a concentração do fármaco aumenta quando há absorção e diminui quando ocorre eliminação. No estado de equilíbrio, o ciclo por inteiro é repetido exatamente da mesma forma a cada intervalo.
A meia-vida (t1/2) de um fármaco é o tempo necessário para que a concentração plasmática dele seja reduzida em 50%, podendo ser alterada em função da depuração e do volume de distribuição. A meia-vida pode ser calculada pela fórmula: 
t1/2 = 0,0693 . Vss/CL
Em que t1/2 é o tempo de meia vida, Vss é o volume de distribuição no equilíbrio e CL é a depuração do fármaco da circulação sistêmica. 
A depuração é a mensuração da capacidade do organismo de eliminar o fármaco. Dessa forma, à  medida que a depuração diminui (devido a um processo patológico), a meia-vida, provavelmente, deverá aumentar. Entretanto, essa relação recíproca é válida apenas quando a doença não altera o volume de distribuição. Por exemplo, a meia-vida do diazepam aumenta com o envelhecimento; contudo, não é a depuração que se altera em função da idade, mas o volume de distribuição. 
A quantidade da substância que chega à circulação sistêmica depende não apenas da dose administrada, mas também da fração da dose absorvida que escapa de qualquer eliminação durante a primeira passagem. Essa fração corresponde à biodisponibilidade do fármaco. Se o fármaco for metabolizado no epitélio intestinal ou no fígado, ou excretado na bile, parte do composto ativo absorvido pelo trato gastrointestinal será eliminada antes que chegue à circulação sistêmica e seja distribuído aos locais de ação. Quando os fármacos são administrados por uma via sujeita à perda na primeira passagem, as equações apresentadas anteriormente, contendo os termos dose ou frequência de dose, também precisam incluir o termo de biodisponibilidade (F), que é a dose disponível ou a frequência de administração usada. Portanto:  
F (biodisponibilidade) x frequência de distribuição = CL x Css 
Sendo que o valor de F varia de 0 a 1; alterando amplamente para fármacos administrados via oral. 
A taxa de absorção dos fármacos geralmente não influencia em suas concentrações plasmáticas médias no estado de equilíbrio, mas pode interferir no tratamento farmacológico. Isso porque se o fármaco for absorvido rapidamente (por exemplo, após uma dose administrada via intravenosa de forma rápida) e apresentar volume "central" pequeno, sua concentração inicial será alta, mas, em seguida, diminuirá, à medida que o fármaco for distribuído no volume "final" (maior). Se o mesmo fármaco for administrado lentamente, uma quantidade expressiva dele será distribuída durante a administração. Além disso, picos de concentração serão mais baixos e ocorrerão mais tardiamente. Para evitar esses picos durante o intervalo entre as doses, fármacos orais de liberação controlada asseguram taxas lentas e constantes de absorção, quando comparados aos fármacos de liberação imediata. A não linearidade (como alterações nos parâmetros de depuração, volume de distribuição e meia-vida em função da dose ou da concentração do fármaco) também pode ocorrer devido à saturação da ligação proteica, do metabolismo hepático ou do transporte renal ativo do fármaco.  
Após administração de uma dose do fármaco, há um período de defasagem seguido pelo início de seu efeito, até que atinja o pico, o qual diminui em seguida, se não for administrada outra dose, e o efeito cessará quando o fármaco for eliminado (Figura 11). Essa evolução temporal reflete as alterações da concentração do fármaco, que são determinadas pela farmacocinética de absorção, distribuição e eliminação. Desse modo, a intensidade do efeito de um fármaco está relacionada a sua concentração acima do nível eficaz mínimo, enquanto a duração do seu efeito reflete o intervalo durante o qual sua concentração permanece acima desse nível. Assim, a janela terapêutica reflete a variação das concentrações capazes de assegurar a eficácia do produto sem os efeitos tóxicos. Confira as figuras abaixo para entender melhor esse conceito. 
FIGURA 11 - Concentração do fármaco em função do tempo
(CEM = concentração eficaz mínima, Cp = concentração do fármaco)
FIGURA 12 - Concentração do fármaco no plasma em função do tempo
O objetivo do tratamento é atingir e manter concentrações dentro da janela terapêutica para a resposta desejada, com um mínimo de efeitos tóxicos. Doses abaixo da CEM terão uma resposta subterapêutica, enquanto doses acima aumentarão a probabilidade de ocorrerem efeitos tóxicos. O aumento da dose de um fármaco também pode prolongar a duração de seu efeito, embora aumente a probabilidade de efeitos adversos. Ao invés disso, várias doses do fármaco devem ser administradas no tempo programado para manter as concentrações dentro da janela terapêutica.  
Estamos chegando ao fim desta unidade. Foi possível compreender como os fármacos são transportados através das membranas, para que possam atingir o local de ação e as características, tanto do fármaco quanto do local de absorção, os quais influenciam nesse processo. Estudamos os mecanismos de distribuição do fármaco através dos tecidos e como eles são biotransformados para facilitar sua eliminação. Vimos também os mecanismos pelos quais os fármacos podem ser eliminados, além de algumas características da ação dos fármacos em nosso organismo.
Lição 1 de 7
Farmacodinâmica
 A farmacodinâmica dedica-se ao estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e seus mecanismos de ação. A maioria dos fármacos atua por associação a macromoléculas específicas, com as quais interage para produzir uma resposta celular. Em geral, ao invés de produzir reações que antes não ocorriam, os fármacos alteram a velocidade ou a magnitude de uma resposta celular intrínseca, por meio da interação com seus receptores (localizados nas superfícies das células) ou compartimentos intracelulares.
FIGURA 13 - Interação fármaco-receptor 
Lição 2 de 7
Receptores farmacológicos
De acordo com os princípios básicos da Farmacologia, "as moléculas de um fármaco devem exercer algumas influências químicas em um ou mais constituintes das células para produzir uma resposta farmacológica" (GOODMAN; GILMAN, 2011, p. 24). Assim, as moléculas dos fármacos precisam ficar muito próximas às células, para ser possível alterar a função celular e, consequentemente, produzir o efeito desejado sobre elas. Então, é preciso que as moléculas dos fármacos estejam ligadas a constituintes específicos das células para produzir um efeito no organismo. (GOODMAN; GILMAN, 2011).
É a partir da ligação fármaco-receptor que ocorrem todas as reações químicas necessárias para que um medicamento produza seu efeito proposto e desejado no organismo (GOODMAN; GILMAN, 2011). No entanto, nem toda substância atua com as propriedades de um fármaco, já que é preciso uma estrutura molecular específica que permita a ligação com o componente que tal substância precisa alterar. Ou seja, explicandomelhor: os receptores são especializados em reconhecer e responder a moléculas sinalizadoras individuais.
"Os receptores determinam as relações quantitativas entre a concentração ou dose do fármaco que será administrada e os efeitos farmacológicos proporcionados por esta dose. São ainda responsáveis pela seletividade das ações do fármaco no organismo". (RANG; DALE, 2004, p. 45).
Diante disso, podemos concluir que a ocupação de um receptor por uma molécula de um fármaco pode ou não resultar na ativação do receptor, não é mesmo? Para desencadear seu efeito, as moléculas do fármaco precisam se ligar às células do órgão efetor. A ligação nas células ocorre, em geral, em estruturas especializadas, os receptores. Antes de continuarmos, alguns conceitos precisam ser definidos, acesse o conteúdo da Biblioteca Online.
Relação dose-efeito (5)
Relação concentração-efeito(6)
Curvas concentração-ligação (7)
Também concluímos que a ligação do fármaco e a sua posterior ativação são etapas bastante distintas. Por essa razão, é preciso saber diferenciar termos como ativação, afinidade e eficácia, considerando as propriedades dos receptores farmacológicos.
Na opinião de Jales (2014, on-line), quando falamos em ativação, estamos nos referindo ao fato de o receptor ser afetado de tal modo por uma molécula ligada a ele que acaba desencadeando uma resposta tecidual eficiente. "A tendência de um fármaco de se ligar aos receptores é governada por sua afinidade, ao passo que a tendência de um fármaco de, uma vez ligado, ativar o receptor é indicada pela sua eficácia" (JALES, 2014, on-line). 
Vale lembrar que a ligação dos fármacos aos respectivos receptores envolve os tipos de ligações químicas: ligação iônica, ponte de hidrogênio, interações de Van der Waals, ligação covalente, entre outras. É preciso registrar, ainda, que, se a ligação for do tipo covalente, a duração da ação do fármaco, em geral, será prolongada. Vamos recordar alguns tópicos importantes acerca das ligações químicas? Para isso, acesse a Biblioteca Online e relembre.
Interações farmacorreceptor (8)
Você já se perguntou por que alguns fármacos produzem efeitos que persistem por minutos, horas, ou mesmo dias, depois dele não estar mais presente? Por que respostas a outros fármacos diminuem rapidamente com a administração prolongada ou repetida? Para responder às questões, lembre-se que a maior parte da sinalização é obtida por um número pequeno de mecanismos moleculares diferentes. Vamos conhecê-los?
FIGURA 14 - Principais mecanismos de sinalização transmembrana
 Um sinal químico lipossolúvel atravessa a membrana plasmática e age sobre um receptor intracelular (que pode ser uma enzima ou um regulador de transcrição de genes).
 O sinal liga-se ao domínio extracelular de uma proteína transmembrana,  acionando uma atividade enzimática de seu domínio citoplasmático.
 O sinal liga-se ao domínio extracelular de um receptor transmembrana ligado a uma proteína tirosina-cinase separada, a qual ele ativa.
 O sinal liga-se a um canal iônico e regula diretamente sua abertura.
 O sinal liga-se a um receptor da superfície celular ligado a uma enzima efetora por uma proteína G. (A, C: substratos; B, D: produtos; R: receptor; G: proteína G; E: efetor [enzima ou canal iônico]; Y: tirosina; P: fosfato.)
Lição 3 de 7
Segundos mensageiros citoplasmáticos
 Sabemos que muitos fármacos atuam no fluxo de íons e possuem ação muito rápida, como acontece com os medicamentos utilizados para o tratamento da depressão, por exemplo. Já outros fármacos, ao se ligarem ao receptor, vão desencadear na produção de determinadas proteínas e, consequentemente, produzirão alterações em alguns tecidos do organismo humano, como acontece com os antibióticos ou com os antineoplásicos. Alguns fármacos, ao se ligarem ao receptor, produzem uma ação que logo termina. 
Outros fármacos ligam-se a um receptor específico e, a partir da ligação, são estimulados por outras substâncias. Só depois disso eles conseguem produzir seus efeitos desejados. Essas substâncias "estimulantes" são os segundos mensageiros (GOODMAN; GILMAN, 2011).
Então, segundos mensageiros, que também podem ser chamados de mensageiros secundários, são os agentes sinalizadores intracelulares responsáveis pela transmissão de sinais para o interior da célula. Sendo assim, os segundos mensageiros estão envolvidos e são responsáveis pela propagação de um sinal chegado do exterior da célula para o meio intracelular. Os segundos mensageiros mais comuns incluem: adenosina monofosfato cíclico (cAMP); diacilglicerol (DAG); inositol trifosfato (IP3); íons cálcio etc. (RANG; DALE, 2004).
Os mensageiros secundários são ferramentas fundamentais nas vias de transdução de sinal. Esse processo engloba uma porção de reações que acontecem em cadeia, com o objetivo de transmitir para o interior da célula a mensagem trazida por uma molécula sinalizadora extracelular e, por consequência, levar a célula a produzir uma resposta (GOODMAN; GILMAN, 2011).
Quando uma molécula sinalizadora extracelular encontra a célula-alvo e se liga ao seu respectivo receptor na membrana plasmática, o receptor sofre uma mudança em sua conformação molecular, fato que gera a sua ativação. Esse recetor ativado, então, é capaz de gerar a produção de mensageiros secundários, levando à amplificação do sinal no interior da célula. Esse processo é conhecido como transdução de sinal (GOODMAN; GILMAN, 2011).
Lição 4 de 7
Canais Iônicos
Muitos fármacos utilizados na clínica médica atuam melhorando ou bloqueando as ações de ligantes endógenos que regulam o fluxo de íons através de canais existentes na membrana plasmática celular. Alguns canais iônicos (conhecidos como canais iônicos regulados por ligantes, ou receptores ionotrópicos) incorporam um receptor e só se abrem quando ele estiver ocupado por um agonista. Outros são regulados por diferentes mecanismos, sendo que os canais iônicos regulados por voltagem são muito importantes. Geralmente, os fármacos podem afetar a função dos canais iônicos ao interagirem com o sítio receptor dos canais regulados por ligante,s ou com outras partes da molécula do canal (GOODMAN; GILMAN, 2011).
A interação pode ser indireta, envolvendo uma proteína G e outros intermediários; ou direta, quando o próprio fármaco liga-se à proteína do canal e altera sua função. No caso mais simples, exemplificado pela ação dos anestésicos locais sobre o canal de sódio regulado por voltagem, a molécula da substância tampa fisicamente o canal, bloqueando a passagem de íons (RANG; DALE, 2004, p. 25).
Os canais iônicos regulados por ligantes possuem características estruturais em comum com outros canais iônicos. A seguir, você pode visualizar morfologicamente o receptor nicotínico formado por 4 subunidades: a, ß, γ e δ.
FIGURA 15 - Características estruturais de um canal Iônico
Na opinião de DeLucia, Planeta e Oliveira Filho (2007), em geral, os canais iônicos são seletivos para cátions ou ânions. Os canais seletivos para cátions podem ainda exibir uma especificidade para um dado cátion (por exemplo: Na+ , Ca2+ ou K+), ou podem não ser seletivos e permeáveis a todos os cátions. É importante que você entenda o fato de que os íons são incapazes de penetrar na dupla camada lipídica da membrana celular e, portanto, só podem atravessá-la com o auxílio de proteínas que se estendem através da membrana, na forma de canais ou transportadores. O conceito de canais iônicos foi desenvolvido há mais de 50 anos, com base em estudos eletrofísicos acerca do mecanismo de excitação de membrana (RANG; DALE, 2004).
Os canais iônicos, como você já sabe, consistem em moléculas protéicas organizadas para formar poros preenchidos por água, que se estendem pela membrana, podendo ocorrer estados abertos ou fechados. Todavia, a taxa e a direção do movimento de íons através do poro são determinadas pelo gradiente eletroquímico do íon em questão, que é uma função de sua concentração em ambos os lados da membrana e do potencialde membrana (RANG; DALE, 2004).
Muitos fármacos e mediadores exercem seus efeitos ao alterarem o comportamento dos canais iônicos. Assim, a farmacologia dos canais iônicos provavelmente deverá constituir uma fonte promissora e fértil para o desenvolvimento de novos fármacos, de acordo com inúmeros estudiosos da área.
Lição 5 de 7
Especificidade dos fármacos
Para ser eficiente como ferramenta terapêutica, um fármaco deve atuar seletivamente em determinadas células e tecidos orgânicos. Como já estudamos anteriormente, o fármaco deve exibir um elevado grau de especificidade em relação ao seu sítio de ligação. Por essa razão, as proteínas que funcionam como alvos para a ligação de fármacos demonstram alta especificidade de ligação, ou melhor, elas reconhecem apenas ligantes de um tipo preciso e ignoram outras moléculas, mesmo se essas moléculas forem bastante parecidas com a molécula específica (RANG; DALE, 2004). A configuração de um receptor é tão específica que só permite a ele ficar aderido a um fármaco específico, no qual o receptor tem o poder de se encaixar perfeitamente, como acontece quando uma chave específica encaixa perfeitamente na sua fechadura correspondente.
FIGURA 16 - Esquema de ligação entre fármacos e receptores
Alguns medicamentos são pouco seletivos, ou seja, a sua ação pode ser dirigida a muitos tecidos ou órgãos. Um exemplo disso é a atropina, um fármaco administrado para relaxar os músculos do trato gastrointestinal, que também pode atuar no relaxamento dos músculos do olho e da traqueia, e ainda diminuir o suor e a secreção mucosa de certas glândulas. Outros fármacos são altamente seletivos e afetam, principalmente, um único órgão ou sistema. Por exemplo, a digitalina, um fármaco que se administra a indivíduos com insuficiência cardíaca, atua principalmente no coração, para incrementar a eficácia dos batimentos. A ação dos soníferos é restrita a certas células nervosas do cérebro (RANG; DALE, 2004).
Você deve estar se perguntando: como os fármacos "sabem" onde devem exercer seu efeito? A resposta está na interação deles com as células ou com algumas substâncias, como as enzimas.
É preciso, ainda, explicarmos que nenhuma substância atua com total especificidade. Os antidepressivos tricíclicos, por exemplo, "atuam ao bloquear transportadores de monoamina, porém são notáveis na produção de efeitos colaterais relacionados a sua capacidade de bloquear diversos receptores" (RANG; DALE, 2004, p. 9).
A teoria de Clark (1933) afirma que a intensidade do efeito farmacológico produzido por um fármaco é proporcional à fração de receptores ocupados.
Como podemos quantificar a interação fármaco-receptor e o seu efeito biológico? Para responder a essa pergunta, existem muitas teorias ou modelos. A teoria mais clássica foi desenvolvida por Clark em 1933 e descreve a situação em que uma molécula de fármaco reage com uma molécula de receptor. Segundo essa teoria, a intensidade do efeito farmacológico produzido por um fármaco é proporcional à fração de receptores ocupados e, claro, será máxima quando todos os receptores estiverem ocupados (RANG; DALE, 2004).
Embora a teoria de ocupação de Clark seja aceita, ela, infelizmente, não explica por que certos fármacos não produzem a resposta máxima que pode ser obtida de um tecido, por mais que suas concentrações sejam aumentadas. A formulação também não explica por que algumas substâncias são capazes de se ligarem a receptores sem, entretanto, ativá-los. Surge, assim, em 1954, a teoria de Ariëns. Segundo essa teoria, para a produção de um efeito biológico, o fármaco deve possuir duas propriedades: afinidade pelo receptor, ou seja, a capacidade de formar com ele um complexo; e atividade intrínseca, que é a capacidade de ativar o receptor depois de ligado. (RANG; DALE, 2004).
Chegou a hora de compreendermos como funcionam os fármacos agonistas e os fármacos antagonistas. 
Fármaco agonista
Favorece, por meio de sua ligação ao receptor específico, a conformação ativa desse receptor. 
Fármaco antagonista
Um fármaco que impede a ativação do receptor pelo agonista. 
Alguns fármacos não se enquadram exatamente dentro dessa definição simples de agonista e antagonista. Nesses casos, eles incluem os agonistas parciais e os agonistas inversos (RANG; DALE, 2004).
Geralmente, quanto menor a potência de uma substância e maior a dose necessária para que ela tenha efeito, maior será a probabilidade de que outros sítios de ação, diferentes do sítio primário, assumam importância. Isso explica o aparecimento de efeitos colaterais indesejados, porque nenhum fármaco é 100% livre de interações e/ou perigo ao organismo (RANG; DALE, 2004).
Lembre-se:
 
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Interações entre fármacos e receptores
Já é de seu conhecimento que muitos fármacos aderem às células por meio de receptores que se encontram aderidos à superfície celular. As células, por sua vez, têm inúmeros receptores de superfície que permitem que a atividade celular seja influenciada por substâncias químicas encontradas fora da célula.
Os receptores não foram, seguramente, criados pela natureza para que os fármacos pudessem ser aderidos a eles. No entanto, os fármacos aproveitam-se da função natural (fisiológica) que os receptores possuem. Por exemplo, existem substâncias que aderem aos mesmos receptores no cérebro, é o caso da morfina, dos analgésicos derivados e das endorfinas (substâncias químicas naturais que alteram a percepção e as reações sensoriais) (HANG; DALE, 2004).
Podemos considerar os receptores farmacológicos como elementos sensores capazes de promover comunicações químicas, que irão coordenar a função de todas as diferentes células do corpo, sendo os mensageiros químicos representados por vários hormônios, transmissores e outros mediadores. Esses representantes correspondem ao sítio de ligação para antagonistas e agonistas, que estudaremos melhor nas próximas unidades. Assim, resumidamente, podemos definir um receptor como o componente do organismo com o qual o fármaco interage. (HANG; DALE, 2004).
Pontuamos três características, destacadas por Hang e Dale (2004, p. 19), encontradas em alguns grupos de medicamentos que reforçaram a hipótese da existência dos receptores:
Alta potência
Algumas substâncias atuam apresentando efeito farmacológico de ampla intensidade, mesmo em concentrações muito baixas.
Especificidade química
Isômeros ópticos que apresentam diferentes ações farmacológicas.
Especificidade biológica
Exemplificando, a epinefrina exerce um efeito acentuado sobre o músculo cardíaco, porém apresenta fraca ação sobre o músculo estriado.
FIGURA 17 - Tipos de ligação receptor- efetor
A ocupação de um receptor por uma molécula de um fármaco, na opinião de Rang e Dale (2004), pode ou não resultar em ativação do receptor. Os fármacos classificados como agonistas ativam ou estimulam os receptores, provocando, dessa forma, uma resposta que aumenta ou diminui a função celular. Por exemplo: o fármaco agonista carbacol adere aos receptores do trato respiratório, denominados colinérgicos, causando a contração das células do músculo liso, o qual origina a broncoconstrição (estreitamento das vias respiratórias). Já outro fármaco agonista, o albuterol, adere a outros receptores no trato respiratório, denominados adrenérgicos, causando o relaxamento das células do músculo liso e produzindo broncodilatação (dilatação das vias respiratórias) (GOODMAN; GILMAN, 2011).
Por outro lado, os fármacos denominados antagonistas bloqueiam o acesso ou a ligação dos agonistas com os seus receptores. Os antagonistas são utilizados para bloquear ou diminuir a resposta das células aos agonistas (de modo geral, neurotransmissores) que, normalmente, estão presentes no organismo. É o caso do ipratrópio, antagonista do receptor colinérgico, que bloqueia o efeito broncoconstritor da acetilcolina, o transmissor natural dos impulsos através dos nervos colinérgicos (GOODMAN; GILMAN, 2011).
Ainda discutindo acerca dos antagonistas,é preciso considerar uma classificação mais completa desses fármacos (RANG; DALE, 2004, p. 20-21):
ANTAGONISMO COMPETITIVO 
Duas substâncias disputam um receptor reduzindo seus efeitos.
ANTAGONISMO FISIOLÓGICO 
Efeitos diferentes com receptores diferentes. Neste caso, a ação funcional deles é inversa.
ANTAGONISMO QUÍMICO
Uma droga reage com a outra, diminuindo seu efeito.
ANTAGONISMO NÃO COMPETITIVO
Fármacos que interferem com a condutância iônica por agir em canais iônicos, não se tratando, portanto, de agonistas.
Anexo Agonistas e antagonistas (9)
Para entender sobre o uso de agonistas e antagonistas, basta ouvir o podcast abaixo.
PODCAST - Uso de agonista e antagonistas
FIGURA 18 - Agonismo e antagonismo
Outro ponto sobre o qual precisamos comentar neste tópico é o fato de que a tendência de um fármaco se ligar ao receptor é determinada e calculada pela sua afinidade, enquanto a tendência de ativar o receptor é indicada pela sua eficácia. Resumidamente, os fármacos de alta potência exibem alta afinidade pelos receptores e, portanto, ocupam uma parcela significativa deles, até mesmo na presença de baixas concentrações. Os agonistas possuem alta eficácia e os antagonistas apresentam eficácia zero (HANG; DALE, 2004, p. 10).
A afinidade e a atividade intrínseca são duas propriedades muito importantes que devemos considerar para explicar melhor a ação de fármacos. A afinidade pode ser definida como a "atração mútua ou força de ligação entre um fármaco e o seu receptor". A atividade intrínseca é "uma medida da capacidade do fármaco para produzir um efeito farmacológico ao unir-se ao seu receptor" (HANG; DALE, 2004, p.13). Os fármacos que ativam os receptores (agonistas) têm ambas as propriedades e devem, portanto, aderir com eficácia aos seus receptores (ter uma afinidade). O complexo fármaco-receptor deve ser capaz de desencadear uma resposta no alvo (atividade intrínseca). Em contrapartida, os fármacos que bloqueiam os receptores (antagonistas) aderem a eles eficazmente (afinidade), mas têm uma atividade intrínseca escassa ou nula; a sua função é simplesmente impedir a interação das moléculas agonistas com os seus receptores (HANG; DALE, 2004).
Sendo assim, as substâncias com níveis intermediários de eficácia, mesmo se ocuparem 100% dos receptores, apresentam respostas submáximas. São chamadas de agonistas parciais para se diferenciarem dos agonistas plenos, cuja eficácia é suficiente para produzir resposta tecidual máxima (HANG; DALE, 2004).
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Bibliografia
KATZUNG, Bertram, MASTERS, Susan, TREVOR, Anthony. Farmacologia básica e clínica. 13. ed. AMGH, 2017. [Minha Biblioteca].
HILAL-DANDAN, Randa, BRUNTON, Laurence. Manual de farmacologia e terapêutica de Goodman & Gilman.  2. ed. AMGH, 01/2015. [Minha Biblioteca].
LÜLLMANN, Heinz, MOHR, Klaus, HEIN, Lutz. Farmacologia. 7. ed. ArtMed, 01/01/2017. [Minha Biblioteca].
Fotos: Grupo Ânima Educação e Banco de Imagens DP Content.
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Farmacologia do sistema nervoso autônomo
O sistema nervoso é dividido em sistema nervoso central (SNC; encéfalo e medula espinal) e sistema nervoso periférico (SNP; nervos, gânglios e plexos). O SNP é responsável pela comunicação com os órgãos periféricos, compreendendo os sistemas nervosos somático (voluntário) e autônomo.
O sistema nervoso autônomo (SNA, ou sistema nervoso visceral, vegetativo ou involuntário) transmite todas as informações do SNC para o restante do organismo, exceto para a inervação da musculatura esquelética (nervos somáticos). A atividade do SNA regula as funções autônomas que acontecem, em grande parte, fora da influência do controle consciente (voluntário). Ele está ligado primariamente a funções viscerais, como débito cardíaco, distribuição do fluxo sanguíneo e digestão, que são essenciais para a vida. Na periferia, ele consiste em nervos, gânglios e plexos que inervam o coração, vasos sanguíneos, glândulas e outras vísceras, e os músculos lisos em vários tecidos.
O SNA consiste em duas porções principais: simpática e parassimpática. Ambas contêm em suas vias, além dos nervos eferentes (saem do SNC), os nervos aferentes. Além disso, a ativação de cada ramo provoca uma resposta, geralmente, oposta. Muitas vezes considerado uma terceira divisão do SNA temos o sistema nervoso entérico, um conjunto grande e altamente organizado de neurônios localizado nas paredes do sistema gastrointestinal.
Precisamos, ainda, relembrar que os sistemas simpático e parassimpático exercem ações opostas em certas situações, mas não em outras. Para isso, ouça o podcast sobre as ações fisiológicas dos sistemas nervosos simpático e parassimpático.
PODCAST - Ações fisiológicas dos sistemas nervosos simpático e parassimpático
Com base nas respostas do SNA simpático e parassimpático, em termos simples, a ativação da divisão simpática pode ser considerada o meio pelo qual o organismo atinge um estado de capacidade de trabalho máximo, como o necessário em uma situação de luta ou fuga. E o sistema nervoso parassimpático regula processos relacionados à assimilação de energia (consumo de alimento, digestão, absorção) e seu armazenamento. Esses processos operam, geralmente, com o organismo em repouso. Veja no infográfico a seguir como esses efeitos biológicos agem nos órgãos específicos.
INFOGRÁFICO 01 - Respostas à ativação do SNA: simpático e parassimpático.
No sistema nervoso simpático, as sinapses situam-se nos gânglios autonômicos, que se encontram fora do sistema nervoso central e contém as terminações nervosas das fibras pré-ganglionares e os corpos celulares das fibras pós-ganglionares. Já nas vias parassimpáticas, as células pós-ganglionares localizam-se principalmente nos órgãos-alvo, sendo que alguns gânglios se encontram na cabeça e no pescoço (GUYTON et al., 2003).
Quando pensamos em SNA, os neurotransmissores principais são a acetilcolina e a noradrenalina, cujos principais locais de ação estão esquematizados na Figura 02.
FIGURA 02 - Comparativo entre aspectos anatômicos e neurotransmissores, acetilcolina e noradrenalina, de nervos autônomos e motores somáticos
 Autodescrição: Diagrama esquemático comparativo de alguns aspectos anatômicos e de neurotransmissores de nervos autônomos e motores somáticos. Somente as substâncias transmissoras primárias são mostradas. Gânglios parassimpáticos não são mostrados porque a maioria está na parede do órgão inervado ou perto dela. Os nervos colinérgicos são mostrados em azul, os noradrenérgicos em vermelho. Note que algumas fibras pós-ganglionares simpáticas liberam acetilcolina em vez de norepinefrina. Os nervos simpáticos para a vasculatura renal e rim podem liberar dopamina bem como norepinefrina durante o estresse. A medula suprarrenal, um gânglio simpático modificado, recebe fibras pré-ganglionares simpáticas e libera epinefrina e norepinefrina no sangue. ACh, acetilcolina; D, dopamina; Epi, epinefrina; M, receptores muscarínicos; N, receptores nicotínicos; NE, norepinefrina.
Além da acetilcolina e da noradrenalina, muitos outros mediadores químicos são liberados por neurônios autonômicos. Esse fato foi constatado diante da impossibilidade de bloqueio total da transmissão autonômica em muitos órgãos por substâncias capazes de desempenhar essa função. Foi, então, criada a expressão: transmissão não adrenérgica não colinérgica (NANC). Os compostos que atuam como transmissores NANC incluem o ATP, o peptídeo intestinal vasoativo, o neuropeptídeo Y e o óxido nítrico, atuantes nas terminações nervosas pós-ganglionares, e, ainda, a substância P, a 5-HT, o GABA e a dopamina, que atuam na transmissão ganglionar (RANG; DALE, 2004).
Neurotransmissão
A transmissão sináptica pode ser mediada pela liberação de um ou mais neurotransmissores, como por exemplo, a acetilcolina. Os impulsos nervosos evocam, por meio da liberação de substâncias químicas, respostas nos músculos lisos, cardíacos e esqueléticos, nas glândulas exócrinas e nos neurônios pós-sinápticos(HILAL-DANDAN, 2015). 
FIGURA 03 - Etapas da Neurotransmissão
A sequência de eventos envolvidas na neurotransmissão é de particular importância, acesse ao conteúdo da Biblioteca On-line e descubra quais os aspectos-chave da função dos neurotransmissores que podem ser farmacologicamente modulados, sendo assim, alvos potenciais para a terapia farmacológica.
Sistema nervoso autônomo (10)
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Transmissão colinérgica
A acetilcolina (ACh) é uma amina sintetizada no citoplasma de terminações nervosas a partir da acetil-CoA e colina por meio da ação catalítica da enzima colina acetiltransferase (ChAT); sendo, então, sequestrada para o interior do neurônio a partir do líquido extracelular (GUYTON, 2006).
A liberação da acetilcolina é regulada por mediadores, incluindo a própria acetilcolina, que atuam sobre receptores pré-sinápticos. Para que exerça sua função corretamente, a acetilcolina, bem como os demais neurotransmissores, deve ser removida ou inativada de acordo com as demandas de tempo para cada resposta sináptica específica pretendida. 
Portanto, "atua nesse processo a enzima acetilcolinesterase (AChE), que catalisa a hidrólise da acetilcolina, liberando colina no líquido extracelular, que pode ser reaproveitada para os processos de síntese neuronais" (GUYTON, 2006, p. 189). Se considerarmos as ações da acetilcolina, precisamos pontuar duas atividades diferentes: muscarínica e nicotínica.
As ações muscarínicas correspondem àquelas da estimulação parassimpática (redução da frequência e ritmo cardíaco, secreção de glândulas salivares e lacrimais etc.). Esses efeitos podem ser bloqueados por pequenas doses de atropina (encontrada na beladona). 
Após o bloqueio dos efeitos muscarínicos pela atropina, Rang e Dale (2004) explicam que doses maiores de acetilcolina produzem outros efeitos semelhantes aos efeitos da nicotina, como: estimulação de gânglios autônomos, estimulação da musculatura voluntária, secreção de adrenalina pela medula suprarrenal.
Diante do que foi exposto anteriormente, podemos afirmar que a acetilcolina, em doses moderadas, produz queda da pressão arterial, enquanto a administração de uma grande dose de acetilcolina após a atropina produzirá efeitos nicotínicos, como a elevação da pressão arterial. Assim, as ações nicotínicas são relativas à excitação.
Segundo Rang e Dale (2004), “as ações muscarínicas correspondem àquelas da acetilcolina liberada nas terminações nervosas parassimpáticas pós-ganglionares, com duas exceções importantes: vasodilatação generalizada e secreção das glândulas sudoríparas. Já as ações nicotínicas correspondem àquelas da acetilcolina quando atua sobre os gânglios autonômicos do sistema simpático e parassimpático sobre a placa motora do músculo voluntário e sobre as células secretoras da medula supra-renal” (RANG; DALE, 2004, p.154).
Receptores nicotínicos
Os receptores nicotínicos são divididos em três classes principais: musculares, ganglionares e do SNC. Todos são exemplos típicos de canais catiônicos regulados por ligantes que atuam como mediadores da transmissão sináptica excitatória, rápida na junção neuromuscular nos gânglios autônomos e em vários locais do SNC (RANG; DALE, 2004).
Receptores muscarinicos
Os receptores muscarínicos são 5 diferentes, mas, em farmacologia, consideramos apenas 4, dos quais 3 são bem caracterizados (M1, M2 e M3). Os receptores M1, "neurais", são encontrados nos neurônios do sistema nervoso central e periférico, bem como nas células parietais gástricas, atuando como mediadores de efeitos excitatórios. Os receptores M2, "cardíacos", ocorrem no coração e também são encontrados nas terminações pré-sinápticas dos neurônios periféricos e centrais, exercendo efeitos inibitórios. Os receptores M3, "ganglionares/musculares lisos", produzem efeitos excitatórios, ou estimulantes das secreções salivares, brônquicas, sudoríparas etc., ainda, contração da musculatura lisa visceral. Os receptores muscarínicos são receptores acoplados à proteína G e provocam ativação da fosfolipase C, inibição da adenilato ciclase, ativação dos canais de potássio ou inibição dos canais de cálcio (RANG; DALE, 2004).
FIGURA 04 - Receptores para acetilcolina
 Para saber mais sobre Acetilcolina assista ao vídeo abaixo, com a professora Maria Lolli. 
VIDEOAULA - Acetilcolina
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Efeitos de fármacos sobre a transmissão colinérgica
Os fármacos podem atuar influenciando a transmissão colinérgica, agindo como estimulantes de receptores da acetilcolina (colinoceptores) e inibidores da colinesterase, bem como bloqueadores de colinoceptores.
FIGURA 05 - Fármacos ativadores de colinoceptores
 São conhecidos como parassimpatomiméticos, os fármacos que têm seus efeitos principais semelhantes aos efeitos da estimulação parassimpática. A ACh não é terapeuticamente utilizável por ser rapidamente inativada pela AChE; sua ação pode, contudo, ser imitada com outros fármacos: os parassimpaticomiméticos diretos e indiretos (LÜLLMANN et al., 2017). Para entender mais sobre o tema veja o vídeo abaixo.
VIDEOAULA - Fármacos parassimpaticomiméticos
Você deve estar se perguntando: o que mais esses agonistas muscarínicos podem causar? (RANG; DALE, 2004, p. 162).
 Efeitos cardiovasculares:
Reduzem a frequência cardíaca e o débito cardíaco. Ocorre    
também vasodilatação generalizada mediada pelo óxido nítrico.
Efeitos sobre o musculo liso Contraem-se em resposta a agonistas muscarínicos.  Ocorre o aumento da atividade peristáltica do trato gastrintestinal, podendo causar cólica e podemos verificar também a contração da bexiga urinária e do músculo liso brônquico.
SUDORESE,LACRIMEJAMENTO, SALIVAÇAO E SECREÇAO BRONQUICA Estimulação das glândulas exócrinas. O efeito combinado da secreção e constrição brônquicas pode interferir na respiração.
EFEITOS CENTRAIS Os agonistas muscarínicos que têm a capacidade de penetrar na barreira hematoencefálica produzem efeitos centrais acentuados, incluindo tremores, hipotermia e aumento da atividade locomotora, assim como melhora a cognição.
Observe o resumo apresentado na Tabela 1, e reflita sobre a relação entre mecanismo de ação e os efeitos dos fármacos parassimpaticomiméticos.
TABELA 01 - Resumo dos fármacos utilizados para efeitos colinomiméticos.
 
 
 
Os fármacos bloqueadores de receptores muscarínicos, também chamados de parassimpatolíticos (ou antimuscarínico), em virtude da capacidade de bloquear seletivamente os efeitos da atividade nervosa parassimpática. A atropina e a hioscina são exemplos de compostos naturais que são encontrados em plantas. Já o metonitrato de atropina possui ação periférica muito semelhante à atropina. O ipratrópio é usado como broncodilatador em inalações. A oxibutina e a tolterodina são drogas novas utilizadas no tratamento da incontinência urinária (RANG; DALE, 2004).
Lembre-se que os antagonistas muscarínicos podem causar alguns efeitos indesejáveis, como secura da boca, constipação e visão embaçada. Dessa forma, é necessário aprofundar um pouco mais nos estudos relativos à atropina, um alcaloide encontrado em plantas solenáceas (Atropa belladona) (RANG; DALE, 2004, p. 165-166).
INIBIÇAO DAS SECREÇOES
As glândulas salivares, lacrimais, brônquicas e sudoríparas são inibidas por doses muito baixas de atropina, produzindo ressecamento desconfortável na boca e na pele. A secreção gástrica sofre apenas uma ligeira redução.
EFEITO SOBRE A Frequência CARDIACA 
A atropina provoca taquicardia através de bloqueio dos receptores muscarínicos cardíacos. 
EFEITO SOBRE OS OLHOS A pupila é dilatada (midríase) pela administração de atropina, tornando-se não responsiva à luz.
EFEITO SOBRE O TRATO GASTROINTESTINAL A motilidade gastrintestinal é inibida pela atropina, embora esse efeito exige doses maiores do que as necessárias para produzir ou outros efeitos e a inibição não seja completa [...]. A atropina é utilizada em condições patológicas caracterizadas por aumento da motilidade gastrintestinal. 
EFEITOSOBRE O MUSCULO LISO A atropina relaxa a musculatura lisa brônquica, biliar e das vias urinárias. A broncoconstrição é impedida pela atropina.
EFEITOS SOBRE O SNC A atropina produz efeitos principalmente excitatórios sobre o SNC. Em baixas doses, provoca inquietação, enquanto a administração de doses mais altas causa agitação e desorientação. Os antagonistas muscarínicos também afetam o sistema extrapiramidal, reduzindo os movimento involuntários e a rigidez de pacientes com doença de Parkinson.
FIGURA 06 - Efeitos da estimulação ou bloqueio dos fármacos parassimpaticomiméticos
 
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Transmissão noradrenérgica
 Os neurônios noradrenérgicos são importantíssimos em farmacologia, por serem alvos para a ação de muitos fármacos. Neste tópico, falaremos um pouco das catecolaminas, compostos orgânicos que contêm um catecol (anel de benzeno com dois grupos hidroxila adjacentes) e uma cadeia lateral de amina (RANG; DALE, 2004).
As catecolaminas não podem ser administradas via oral, já que são destruídas por enzimas digestivas, no entanto, as catecolaminas são absorvidas muito rapidamente quando administradas via sublingual. A absorção por via subcutânea é lenta, pois esses fármacos provocam constrição dos vasos sanguíneos ao redor do local de aplicação. A absorção intramuscular é mais rápida, devido a menor constrição dos vasos sanguíneos locais (RANG; DALE, 2004).
As catecolaminas atuam por meio dos adrenoceptores, estes pertencem à classe dos receptores acoplados à proteína G, localizados na membrana celular. Em 2012, Brian K. Kobilka e Robert J. Lefkowitz receberam o Prêmio Nobel de Química pela elucidação da estrutura e função dos adrenoceptores (Figura 07).
FIGURA  07 - Ativação de respostas α1
Existem dois tipos de receptores noradrenérgicos: α e β, definidos em termos de potência, na opinião de Gilman (2005):
α → noradrenalina > adrenalina > isoproterenol
β → isoproterenol > adrenalina > noradrenalina
Todos os receptores noradrenérgicos são receptores acoplados à proteína G típicos. Cada uma das classes de receptores (α1, α2, β1, β2, β3) está associada a um sistema único de segundos-mensageiros (GOODMAN; GILMAN, 2005).
Os receptores α1 adrenérgicos ativam a enzima fosfolipase C, produzindo as substâncias: trifosfato de inositol e diacilglicerol como segundos mensageiros. Seus efeitos, então, acontecem, principalmente, pela liberação de Ca2+ intracelular. Os principais efeitos causados por esses receptores são: vasoconstrição, relaxamento do músculo liso gastrointestinal, secreção salivar e glicogenólise hepática (GOODMAN; GILMAN, 2005).
Os receptores α2 estão negativamente acoplados à adenilato-ciclase e reduzem a formação de AMPc, assim como inibem canais de Ca2+. A inibição da noradrenalina e da acetilcolina dos nervos autônomos, a agregação de plaquetas, a contração do músculo liso vascular e a inibição da liberação de insulina são seus principais efeitos (GOODMAN; GILMAN, 2005).
Todos os três tipos de receptores β atuam por estimulação da enzima adenilato-ciclase. Os receptores β1 atuam proporcionando o aumento da frequência e a força cardíaca. Os receptores β2 atuam produzindo vasodilatação, relaxamento do músculo liso visceral, glicogenólise hepática e tremor muscular. Os receptores β3 adrenérgico estimulam a lipólise (GOODMAN; GILMAN, 2005).
É importante fazermos a distinção entre receptores β1 e β 2-adrenérgicos, já que os receptores β1 são encontrados principalmente no coração e são responsáveis pelos efeitos cronotrópicos e inotrópicos das catecolaminas. Já os receptores β2 são responsáveis pelo relaxamento dos músculos lisos em vários órgãos e tecidos. É importante lembrar que a seletividade desses fármacos é mais relativa do que absoluta. Ou seja, compostos usados como antagonistas β1 seletivos sempre têm, também, alguma ação sobre os receptores β2, o que traz a probabilidade de causar efeitos adversos, tais como broncoconstrição (RANG; DALE, 2004).
Os neurônios noradrenérgicos são neurônios pós-ganglionares simpáticos cujos corpos celulares são encontrados nos gânglios simpáticos. Esses neurônios, na maioria das vezes, têm axônios longos que terminam em uma série de varicosidades inseridas ao longo da rede de ramos terminais. Com exceção da medula suprarrenal, as terminações simpáticas são responsáveis por produzir todo o conteúdo de noradrenalina dos tecidos periféricos. Órgãos como coração, baço, ductos deferentes e alguns vasos sanguíneos são ricos em noradrenalina (RANG; DALE, 2004).
Outro ponto que devemos comentar é o fato de as catecolaminas endógenas e exógenas serem metabolizadas principalmente por duas enzimas: a monoaminoxidase (MAO) e a catecol-O-metil transferase (COMT). A MAO ocorre no interior das células, ligada à membrana externa das mitocôndrias. A COMT está ausente nos neurônios noradrenérgicos, mas é encontrada na medula da supra-renal e em muitas outras células e tecidos (RANG; DALE, 2004). Para saber mais sobre Noradrenalina assista ao vídeo abaixo.
VIDEOAULA - Noradrenalina
É importante o conhecimento das principais catecolaminas e fármacos simpatomiméticos e antagonistas dos receptores adrenérgicos.
FIGURA 08 - Classificação dos agonistas dos receptores adrenérgicos e simpatomiméticos
 ADRENALINA
Também conhecida como epinefrina, um hormônio secretado pela glândula suprarrenal. A adrenalina em baixas concentrações possui efeitos predominantemente beta-adrenérgicos, ao passo que, em altas concentrações, predominam os efeitos alfa. É um vasoconstritor e estimulante cardíaco muito potente. Promove a elevação da pressão arterial sistólica devido a suas ações inotrópica e cronotrópica positivas (ativação dos receptores beta-1) e à vasoconstrição induzida em muitos leitos vasculares (ativação receptores alfa). A adrenalina também ativa os receptores beta-2 existentes em alguns vasos (vasos sanguíneos do músculo esquelético), resultando em sua dilatação. Por conseguinte, a resistência periférica total pode diminuir, explicando a queda da pressão diastólica após injeção de adrenalina. A ativação dos receptores beta-2 relaxa a musculatura lisa brônquica, aumenta as concentrações de glicose e de ácidos graxos livres no sangue. A adrenalina é utilizada no tratamento da crise asmática aguda e anafilaxia. Aplicada localmente em altas doses, provoca vasoconstrição e prolonga a ação dos anestésicos locais. Ela possui rápido início e breve duração de ação, sendo ineficaz via oral. O aumento da excitabilidade cardíaca induzido pela adrenalina pode levar a arritmias cardíacas, e a acentuada elevação da pressão arterial pode provocar hemorragia cerebral (RANG; DALE, 2004, p. 162).
NORADRENALINA
É também conhecida como norepinefrina, um transmissor liberado por terminações nervosas simpáticas. A noradrenalina e a adrenalina apresentam efeitos semelhantes sobre os receptores beta-1 do coração, com potência também semelhante nos receptores alfa. A noradrenalina tem pouco efeito sobre os receptores beta-2. Por conseguinte, a noradrenalina aumenta a resistência periférica e a pressão arterial tanto sistólica quanto diastólica. A noradrenalina também aumenta a frequência cardíaca, porém esse efeito é tipicamente superado pela atividade vagal reflexa em resposta à elevação da pressão arterial. Ela é utilizada com frequência no tratamento de emergência do choque distributivo (caracterizado pela queda do tônus vasomotor por vasodilatação e hipovolemia relativa - comum acontecer em choque séptico, depressão do SNC, traumatismos graves etc.) (RANG; DALE, 2004, p.162).
DOPAMINA
É o precursor metabólico da noradrenalina e adrenalina, também transmissor do SNC. A dopamina é administrada em baixas doses para melhorar o fluxo sanguíneo dos rins, uma vez que faz dilatar os vasos sanguíneos renais. Nesse caso, os receptores dopaminérgicos D1 ativam a adenilil ciclase nas células musculares lisas vasculares, resultando em aumento dos níveis de AMPc e em vasodilatação. Em concentrações suprafisiológicas, a dopamina também pode atuar como agonista nos receptoresalfa-1(vasoconstrição) e beta-1 (inotropismo positivo). Face a isso, a dopamina é utilizada no tratamento de choque, particularmente nos estados de choque causados por baixo débito cardíaco e acompanhados de comprometimento da função renal, resultando em oligúria (volume da urina excretada menor que o necessário para eliminação de catabólitos). Apesar de a dopamina ser um neurotransmissor proeminente do SNC, a sua administração sistêmica tem poucos efeitos sobre o SNC, visto que ela não atravessa facilmente a barreira hematoencefálica (RANG; DALE, 2004, p.161).
ISOPRENALINA
É um derivado sintético da noradrenalina, por isso, não é encontrado no organismo. O isoproterenol, como também é conhecido, é um potente vasodilatador, pois atua, exclusivamente, sobre os receptores betas (RANG; DALE, 2004, p.163).
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Fármacos que atuam sobre os receptores adrenérgicos
 A atividade dos fármacos que atuam sobre os receptores adrenérgicos é, de maneira geral, ditada por sua afinidade, eficácia e seletividade, de acordo com os diferentes tipos de receptores farmacológicos, conforme explicamos anteriormente. Os medicamentos adrenérgicos são também denominados simpaticomiméticos, em virtude de sua capacidade de produzir efeitos parecidos aos efeitos produzidos pelo sistema nervoso simpático. Os fármacos simpaticomiméticos ditos indiretos induzem a liberação do neurotransmissor para a fenda sináptica, por retirá-lo de vesículas de armazenamento. Já os fármacos simpaticomiméticos diretos acoplam-se a receptores simpáticos pós-sinápticos. Os medicamentos adrenérgicos produzem seus efeitos estimulando os receptores alfa e/ou beta adrenérgicos (GOODMAN; GILMAN, 2005).
As catecolaminas responsáveis por estimularem os receptores alfa são utilizadas no tratamento da hipotensão arterial. As catecolaminas que estimulam os receptores B1 podem ser utilizadas para o tratamento da bradicardia e, também, para o tratamento da taquicardia nodal ou atrial paroxística noturna (um surto de frequência cardíaca rápida). As drogas B1 adrenérgicas (por exemplo, o isoproterenol e a adrenalina) também podem ser usadas no tratamento da fibrilação ventricular, na assistolia e na parada cardíaca. 
Já as drogas que possuem atividade B2 (como o isoproterenol e a dobutamina) são utilizadas no tratamento da asma brônquica, do enfisema, da bronquite e das reações de hipersensibilidade aguda às drogas. As reações adversas às catecolaminas podem incluir inúmeros sinais e sintomas, dentre os quais podemos citar: inquietação, ansiedade tontura, cefaleia, palpitações, arritmias cardíacas, hipotensão, hipertensão, AVC, angina e aumento da glicemia (GOODMAN; GILMAN, 2005). Precisamos, também, estudar os fármacos não catecolaminas, cujos principais representantes incluem: mefentermina, metaraminol, metoxamina, fenilefrina, albuterol, salbutamol, efedrina, terbutalina e metaproterenol.
A fenilefrina pode ser classificada como um agonista alfa relativamente puro. Como não se trata de uma catecolamina, a fenilefrina não é inativada pela substância COMT e apresenta duração de ação muito mais prolongada e duradoura que as catecolaminas. É um midriático e descongestionante bastante eficaz, que pode ser utilizado para elevar a pressão arterial, quando prescrita. A efedrina é encontrada em várias plantas e vem sendo utilizada na China há mais de 2.000 anos. Possui alta biodisponibilidade e duração de ação relativamente longa. Devido a seu acesso ao SNC, atua, inclusive, como um estimulante leve (GOODMAN; GILMAN, 2005).
O salbutamol, salmeterol, ritodrina e a terbutalina são agonistas seletivos dos receptores beta-2 adrenérgicos, isentos, nas doses usuais, de efeitos estimulantes cardíacos. Por efeito de relaxamento das musculaturas brônquica e uterina, são utilizados clinicamente para alívio da crise de asma, e administrados intravenosamente no trabalho de parto prematuro. Com aumento da dose ocorrem efeitos beta-1, e a taquicardia, tremores e nervosismo são os principais efeitos adversos (GOODMAN; GILMAN, 2005, p. 285-287). 
Resumindo, podemos afirmar que os medicamentos adrenérgicos classificados como não catecolaminas são utilizados para: produzir a contração local ou sistêmica dos vasos sanguíneos (mefentermina, metaraminol, metoxamina e fenilefrina) (receptores alfa-1); descongestão nasal e ocular, e dilatação dos bronquíolos (salbutamol, efedrina, isoetarina, metaproterenol e terbutalina) (receptores beta-2); relaxamento do músculo liso (ritodrina e terbutalina) (receptores alfa-2 e beta-2) (GOODMAN; GILMAN, 2005, p. 286).
As reações adversas aos fármacos classificados como não catecolaminas podem incluir: cefaleia, inquietação, ansiedade, irritação, tremor, sonolência, insônia, aturdimento, convulsão, hipertensão, hipotensão, bradicardia, taquicardia, parada cardíaca etc. (GOODMAN; GILMAN, 2005).
Os medicamentos considerados bloqueadores adrenérgicos atuam, de maneira geral, bloqueando a transmissão dos impulsos nos neurônios adrenérgicos ou nos receptores adrenérgicos. De acordo com seu local de ação, os medicamentos bloqueadores são classificados, segundo Goodman e Gilman (2005), em:
a) Bloqueadores/ antagonistas α-adrenérgicos.
Como o tônus das arteríolas e das veias é determinado, na maioria das vezes, pelos receptores alfa no músculo liso das veias e artérias, os antagonistas dos receptores alfa atuam reduzindo a resistência vascular periférica e a pressão arterial. Os antagonistas dos receptores alfa, por sua vez, podem causar sintomas como a hipotensão postural e a taquicardia reflexa. A hipotensão postural é explicada pelo antagonismo da estimulação dos receptores alfa-1 pelo sistema nervoso simpático no músculo liso venoso.
A taquicardia pode ser mais pronunciada com agentes que bloqueiam os receptores alfa-2 pré-sinápticos no coração. Os efeitos menos importantes que podemos citar são miose e congestão nasal (GOODMAN; GILMAN, 2005).
O bloqueio dos receptores alfa-1 da base da bexiga e da próstata está associado a uma redução da resistência ao fluxo de urina. [...] Os principais fármacos antagonistas alfa-adrenérgicos são a fentolamina, a tolazozina, a fenoxbenzamina, prazosina, terazosina e doxazosina (GOODMAN; GILMAN, 2005, p. 287).
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A fentolamina é um antagonista competitivo dos receptores alfa-1 e alfa-2. Esse fármaco é responsável por possibilitar a redução da resistência periférica mediante o bloqueio dos receptores alfa-1 e, possivelmente, dos receptores alfa-2 no músculo liso vascular. A estimulação cardíaca induzida pela fentolamina é explicada pela ativação da estimulação simpática do coração em resposta a mecanismos barorreflexos. O antagonismo dos receptores alfa-2 pré-sinápticos também pode provocar o aumento da liberação de noradrenalina dos nervos simpáticos. Os principais efeitos adversos da fentolamina estão relacionados à estimulação cardíaca, relacionados à taquicardia intensa, às arritmias e à isquemia do miocárdio, particularmente após a administração do fármaco via intravenosa (GOODMAN; GILMAN, 2005).
A fenoxibenzamina liga-se de forma covalente ao receptor alfa, causando bloqueio irreversível de longa duração. A droga inibe a recaptação da noradrenalina liberada pelas terminações nervosas adrenérgicas pré-sinápticas. É capaz de atenuar a vasoconstrição induzida pelas catecolaminas. Assim, seu principal uso é focado no tratamento do feocromocitoma. Os efeitos adversos mais comuns são: hipotensão postural, taquicardia, fadiga, sedação e náusea (GILMAN, 2005).
A prazosina é eficaz no tratamento da hipertensão. É altamente seletiva para os receptores alfa-1, o que explica a ausência de taquicardia observada com o uso da prazosina, em comparação com a fentolamina e a fenoxibenzamina (GILMAN, 2005).
A terazosina é outro antagonista alfa-1 seletivo e reversível que se mostra eficaz na hipertensão. Foi também aprovada para uso em homens com sintomas urinários causados por hiperplasia prostática benigna (HPB) (GILMAN, 2005).
A doxazosina mostra-se eficaz no tratamento da hipertensãoe da HPB. Difere da prazosina e da terazosina pela sua meia-vida mais prolongada, cerca de 22 horas.
As drogas antagonistas alfa-adrenérgicas são utilizadas no tratamento do feocromocitoma (fenoxibenzamina e fentolamina), e no tratamento da hipertensão crônica. A fentolamina tem sido utilizada para reverter a vasoconstrição local intensa causada por infiltração inadvertida de agonista alfa no tecido subcutâneo durante a administração intravenosa. O antagonista alfa é administrado por infiltração local no tecido isquêmico. Diversos estudos demonstraram a eficácia de vários antagonistas dos receptores alfa-1 em pacientes com HPB. Os antagonistas alfa-2 têm relativamente pouca utilidade clínica (RANG; DALE, 2004, p. 195).
b) Bloqueadores/antagonistas Beta adrenérgicos.
Os efeitos dessas drogas ocorrem devido à ocupação e ao bloqueio realizados pelos receptores beta. Entretanto, algumas ações podem ser decorrentes de outros efeitos, incluindo atividade de agonista parcial nos receptores beta e ação anestésica local, que diferem entre os beta-bloqueadores (GOODMAN; GILMAN, 2005). Dentre os principais fármacos bloqueadores beta adrenérgicos, podemos citar propranolol, metropolol, atenolol, nadolol, labetalol, carvedilol, esmolol e timolol. A seguir, apresentaremos algumas informações importantes quanto aos efeitos produzidos pelos antagonistas beta adrenérgicos, como mencionam Lolli e Lolli (2012, p. 119).
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Os fármacos beta-bloqueadores, quando administrados de forma crônica, reduzem a pressão arterial em pacientes com hipertensão. Os antagonistas dos receptores beta exercem efeitos proeminentes sobre o coração. Os efeitos inotrópicos e cronotrópicos negativos são previsíveis, com base no papel desempenhado pelos receptores adrenérgicos na regulação dessas funções. As drogas beta-bloqueadoras antagonizam a liberação da renina induzida pelo sistema nervoso simpático.
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O bloqueio dos receptores beta-2 no músculo liso brônquico pode determinar um aumento da resistência das vias aéreas, principalmente se considerarmos um pacientes com asma.
Vários agentes beta-bloqueadores reduzem a pressão intra-ocular, particularmente em olhos com glaucoma. Em geral, o mecanismo relatado consiste em diminuição da produção de humor aquoso. 
Os antagonistas beta, como o propranolol, inibem a estimulação da lipólise pelo sistema nervoso simpático. A glicogenólise no fígado humano seja, pelo menos parcialmente, inibida após bloqueio dos receptores beta-2. Os antagonistas beta adrenérgicos devem ser usados com muita cautela em pacientes diabéticos insulino-dependentes, visto que as catecolaminas podem constituir os principais fatores na estimulação da liberação da glicose pelo fígado, em resposta à hipoglicemia. Os antagonistas beta-adrenérgicos são muito mais seguros em pacientes com diabete tipo 2 que não apresentam episódios de hipoglicemia. O uso crônico de antagonistas dos receptores beta adrenérgicos tem sido associado a um aumento das concentrações plasmáticas de colesterol das VLDL e uma redução das concentrações de colesterol da HDL. Ambas as alterações são potencialmente desfavoráveis em termo de risco de doença cardiovascular.
Detalharemos as ações de alguns beta-bloqueadores importantes:
O primeiro é o propranolol, considerado o "protótipo" das drogas beta- bloqueadoras. Sua biodisponibilidade é relativamente baixa, graças ao extenso metabolismo de primeira passagem que acontece no fígado (GOODMAN; GILMAN, 2005). 
O metropolol e o atenolol, classificados como membros do grupo beta-1 seletivo, podem ser bem mais seguros para pacientes que apresentam broncoconstrição em resposta ao propranolol. Como a sua seletividade beta-1 é limitada, esses fármacos devem ser utilizados com muita cautela, ou ser evitados em pacientes com histórico de asma. 
O nadolol é bastante significativo na clínica médica, pelo fato de sua duração de ação ser muito longa. Seu espectro de ação se assemelha ao espectro de ação do timolol, que é um fármaco não seletivo sem atividade anestésica local. Possui bons efeitos hipotensores oculares, quando administrado topicamente no olho (GOODMAN; GILMAN, 2005).
As drogas antagonistas beta-adrenérgicas são utilizadas no tratamento da hipertensão, geralmente em associação com um diurético. Os bloqueadores beta-adrenérgicos reduzem a frequência dos episódios de angina e melhoram a tolerância ao exercício em muitos pacientes com angina. Essas ações estão relacionadas ao bloqueio dos receptores beta cardíacos, resultando em diminuição do trabalho cardíaco e da demanda de oxigênio. 
A redução da freqüência cardíaca e a sua regularização podem contribuir para os benefícios clínicos observados. Essa classe de fármacos também se mostra eficaz no tratamento das arritmias ventriculares e supraventriculares. Verificou-se que a administração de beta-bloqueadores reduz a pressão intra-ocular em pacientes com glaucoma. O mecanismo parece envolver uma diminuição da produção de humor aquoso pelo corpo ciliar, que é fisiologicamente ativada pelo AMPc. 
O timolol mostra-se apropriado para uso local no olho, visto que carece de propriedade anestésica local. Vários estudos demonstram um efeito benéfico do propranolol na redução da freqüência e da intensidade da enxaqueca. A cafeína é um antagonista competitivo dos receptores de adenosina no SNC. Esses receptores, que estão localizados em neurônios noradrenérgicos pré-sinápticos, quando ativados pela adenosina, atuam para inibir a liberação da noradrenalina em sinapses no SNC. O antagonismo desses receptores de adenosina pela cafeína faz com que a liberação de noradrenalina não seja inibida, produzindo os efeitos estimulantes característicos da droga (RANG; DALE, 2004, p. 196).
Como é a anatomia e as divisões do Sistema Nervoso Periférico? 
Quais os neurotransmissores responsáveis pelo funcionamento do Sistema Nervoso Simpático e Parassimpático? 
Quais os efeitos promovidos por estes sistemas em cada órgão-alvo? 
Como os fármacos agem neste sistema?
Essas informações você encontra no material online da disciplina. Recomendamos também alguns vídeos para complementar seus estudos:
https://www.youtube.com/watch?v=RMXj61ajC2c
https://www.youtube.com/watch?v=EuzjpvXgbGs
https://www.youtube.com/watch?v=pCKp0viFGGg
Sistema Cardiovascular
Objetivo de aprendizagem: Compreender a farmacocinética e a farmacodinâmica da farmacologia cardiovascular.
Caro Estudante! Além do tratamento farmacológico da hipertensão arterial, que vimos anteriormente, outras condições clínicas levam ao uso de fármacos que afetam a homeostasia, como por exemplo, trombose, aterosclerose, coagulopatias, entre outras. Por isso é importante compreendermos os mecanismos de ação de fármacos vasodilatadores, anticoagulantes e inibidores plaquetários. 
Como estes fármacos agem? 
Quais seus efeitos? Como é sua farmacocinética?
 Leia no material online da disciplina e responda à esses questionamentos. Além disso, veja abaixo alguns vídeos para relembrar o processo de coagulação sanguínea e compreender os mecanismos de ação dos fármacos que afetam este processo.
https://www.youtube.com/watch?v=e4cQw70owYA
https://www.youtube.com/watch?v=PRkoJc-YehE
https://www.youtube.com/watch?v=XMLz6mnazF0
https://www.youtube.com/watch?v=LSd78S2DLVY
 
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Fármacos anti-hipertensivos
 A hipertensão arterial sistêmica (HAS) é uma doença multifatorial caracterizada pelo aumento da pressão arterial (PA), sendo uma enfermidade de alta prevalência no Brasil. Cerca de 90% a 95% de todos os casos de hipertensão são considerados "hipertensão primária", também conhecida como hipertensão arterial essencial, que se apresenta sem uma causa definida, com forte tendência hereditária. 
Temos como causas secundárias para a HAS a obesidade, o envelhecimento, a diabetes melittus e a insuficiência renal crônica. O tratamento da HAS se inicia com modificações do estilo de vida, atividade física e redução do peso corporal, bem como restrição de sal nadieta, associado ou não ao uso de medicamentos, que podem ser administrados isoladamente ou em associação (KATZUNG et al., 2017, p. 169). 
Em pacientes hipertensos, a pressão arterial é controlada pelos mesmos mecanismos que em indivíduos normotensos. Porém, a regulação da pressão arterial nos hipertensos, barorreceptores e sistemas de controles renais de volume-pressão sanguíneos parecem estar “ajustados” em um nível mais elevado de pressão arterial.
Os anti-hipertensivos devem reduzir a pressão arterial e também prevenir lesões aos órgãos e redução da mortalidade. Dentre os medicamentos utilizados para esse fim, estão os diuréticos, β-bloqueadores, inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA), bloqueadores do receptor AT1 da angiotensina II e antagonistas dos canais de cálcio (Tabela 1). Os anti-hipertensivos devem (KATZUNG et al., 2017, p. 171): 
Ser eficazes por via oral;
Ser seguros;
Administrados, de preferência, em dose única;
Iniciar com as menores doses efetivas;
Ser considerados em associação para os pacientes com hipertensão em estágios 2 e 3, e para pacientes de alto e muito alto risco cardiovascular que não atingem a meta de redução da pressão arterial;
Possuir resultados em ensaios clínicos de sua eficácia. 
TABELA 01 - Classes de anti-hipertensivos disponíveis para uso clínico
 
FIGURA 01 – Locais de ação das principais classes de fármacos anti-hipertensivos
O efeito anti-hipertensivo dos diuréticos está relacionado à diminuição do volume extracelular, que reduz a resistência vascular periférica. Seu efeito primário consiste em diminuir a reabsorção de sódio pelos túbulos renais, causando natriurese (maior débito de sódio), o que causa a diurese (maior débito de água), sendo o aumento da perda de água secundário à excreção aumentada de sódio, uma vez que o sódio remanescente nos túbulos age de forma osmótica, diminuindo a reabsorção de água (LÜLLMANN et al., 2017, p. 322). Entre os diuréticos, temos:
Diuréticos de alça
Diuréticos de alça: a furosemida, ácido etacrínico e bumetanida são diuréticos de alça potentes que reduzem a reabsorção ativa no segmento ascendente espesso da alça de Henle, ao bloquear o cotransportador de um sódio, dois cloretos e um potássio (inibidores do simporte), localizados na membrana luminal das células epiteliais (Figura 3), fazendo com que haja um aumento no débito urinário desses eletrólitos e também de outros, bem como o de água. 
Usos terapêuticos: principalmente no tratamento do edema pulmonar agudo, da insuficiência cardíaca congestiva crônica, e do edema da síndrome nefrótica (HILAL-DANDAN & BRUNTON, 2017, p. 812).
 Diuréticos de alça
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Neste caso, é possível observar o sítio de ligação dos diuréticos de alça nas células tubulares, bloqueando o cotransportador de Na+-K+-2Cl- e favorecendo o débito urinário desses eletrólitos com diminuição da reabsorção de líquido.  
Diuréticos tiazídicos
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Diuréticos tiazídicos: os inibidores do simporte Na+-Cl- são administrados como monoterapia ou em associação e reduzem a morbimortalidade em hipertensos. Os derivados tiazídicos, como a clortalidona e hidroclorotiazida, atuam basicamente na parte proximal dos túbulos contorcidos distais, bloqueando o cotransportador de Na+-Cl-  na membrana luminal das células tubulares, resultando em 5% a 10% do filtrado glomerular atravessando para a urina (Figura 4). 
Usos terapêuticos: tratamento de edema associado à doença cardíaca (insuficiência cardíaca congestiva), hepática (cirrose hepática) e renal (síndrome nefrótica, insuficiência renal crônica e glomerulonefrite aguda (HILAL-DANDAN & BRUNTON, 2017, p. 812). 
Inibidores competitivos da aldosterona (ICA)
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Inibidores competitivos da aldosterona (ICA): temos a espironolactona e a eplerenona, que competem com a aldosterona pelos sítios receptores nas células epiteliais do túbulo coletor cortical, reduzindo a absorção de sódio e a secreção de potássio nesse segmento tubular. Consequentemente, o sódio permanece no túbulo, agindo como diurético osmótico e levando a um aumento da excreção de água e sódio.  O bloqueio promovido pelos inibidores competitivos da aldosterona também promove a redução da excreção de potássio, que tem sua concentração aumentada no líquido extracelular. Por isso utiliza-se a denominação de diuréticos poupadores de K+ (Figura 5). 
Usos terapêuticos: a espironolactona é frequentemente coadministrada com tiazida ou diuréticos de alça no tratamento de edema e hipertensão (HILAL-DANDAN & BRUNTON, 2017, p. 821).
 Diuréticos que bloqueiam canais de sódio nos túbulos coletores
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Diuréticos que bloqueiam canais de sódio nos túbulos coletores: podemos citar, por exemplo, a amilorida, que bloqueia canais de Na+ da membrana luminal das células epiteliais do túbulo coletor, o que implica em um menor transporte de Na+ pelas membranas basolaterais e, portanto, menor atividade da ATPaseNa/K, reduzindo o transporte de K+ para as células e, por fim, diminuindo a secreção de K+ para o líquido tubular. Devido a esse mecanismo, os bloqueadores dos canais de sódio são também considerados diuréticos poupadores de K+. 
Inibidores adrenérgicos
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Os inibidores adrenérgicos estimulam os receptores alfa-2 adrenérgicos pré-sinápticos no sistema nervoso central, reduzindo o tônus simpático, como fazem a alfametildopa, a clonidina e o guanabenzo, e/ou os inibidores dos receptores imidazolidínicos, como a moxonidina e a rilmenidina. São mais eficazes quando em associação com outros medicamentos, não interferem com a resistência periférica à insulina ou com o perfil lipídico e a alfametildopa pode ser administrada em grávidas. Porém, não devem ser administradas em pacientes com insuficiência hepática. Suas reações adversas, como como sonolência, sedação, boca seca, fadiga, hipotensão postural e disfunção sexual são decorrentes da ação central.
Para entender os efeitos farmacológicos dos fármacos antagonistas dos receptores α, principalmente, efeitos cardiovasculares, acesse a Biblioteca On-line para ler um trecho do livro Farmacologia Básica e Clínica de Bertram Katzung, Susan Masters e Anthony Trevor.
PDF 1_Fármacos anti-hipertensivos (11)
PDF 2_Fármacos anti-hipertensivos (12)
PDF 3_Fármacos anti-hipertensivos 13)
Já os betabloqueadores são capazes de reduzir o débito cardíaco e a secreção de renina, além também de possibilitar a readaptação dos barorreceptores e a diminuição das catecolaminas nas sinapses nervosas. Betabloqueadores de 3ª geração, como carvedilol e nebivolol, produzem vasodilatação, sendo, no caso do carvedilol, em razão do efeito do bloqueio concomitante do receptor alfa-1 adrenérgico e, no caso do nebivolol, de aumento da síntese e liberação endotelial de óxido nítrico. 
O carvedilol, metoprolol, bisoprolol e nebivolol são importantes na redução da mortalidade e morbidade cardiovasculares em pacientes com insuficiência cardíaca, hipertensos ou não, independentes da faixa etária. O propranolol é útil em pacientes com tremor essencial, síndrome hipercinética, cefaleia de origem vascular e naqueles com hipertensão portal. Por exemplo: atenolol, doxazosina e propranolol.
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Betabloqueadores e vasodilatadores
A farmacologia básica e clínica dos fármacos bloqueadores dos receptores β tem sido comprovada efetiva e bem tolerada na hipertensão. Para compreender o mecanismo de ação desses fármacos, acesse à Biblioteca On-line para ler mais um trecho do livro Farmacologia Básica e Clínica de Bertram Katzung, Susan Masters e Anthony Trevor.
PDF 4_Fármacos anti-hipertensivos (14)
PDF 5_Fármacos anti-hipertensivos (15)
PDF 6_Fármacos anti-hipertensivos (16)
PDF 7_Fármacos anti-hipertensivOS (17)
Os fármacos bloqueadores de receptores β diferem em suas afinidades relativas aos receptores β1 e β2, como você pode ver na Tabela 2. Essa seletividade pode ter implicações clínicas importantes (KATZUNG et al., 2017, p. 155).
TABELA 02 - Seletividade relativa de antagonistas para adrenoceptores
 As principais reações adversas dos betabloqueadoressão: broncoespasmo, bradicardia, distúrbios da condução atrioventricular, vasoconstrição periférica, insônia, pesadelos, depressão psíquica, astenia e disfunção sexual. Betabloqueadores de 1ª e 2ª podem levar à intolerância à glicose e, consequentemente, diabetes, hipertrigliceridemia com elevação do LDL-colesterol e redução da fração HDL-colesterol. A suspensão brusca pode provocar hiperatividade simpática, com hipertensão de rebote e/ou manifestação de isquemia miocárdica. Os betabloqueadores de 1ª e 2ª são contraindicados em pacientes com asma brônquica, DPOC e bloqueio atrioventricular de segundo e terceiro graus. 
Os vasodilatadores atuam sobre a musculatura da parede vascular, promovendo relaxamento da musculatura lisa (arteríolas), com consequente vasodilatação e redução da resistência vascular sistêmica. Essa classe de fármacos compreende os vasodilatadores orais: hidralazina e minoxidil. Os vasodilatadores parenterais são: nitroprusseto, diazóxido e fenoldopam, utilizados em emergências hipertensivas; entre outros (Figura 5) (LÜLLMANN et al., 2017, p. 137).
FIGURA 05 - Vasodilatadores
 Os vasodilatadores atuam melhor em associação com diuréticos e/ou betabloqueadores, fármacos que se opõem às respostas cardiovasculares compensatórias. Devido à vasodilatação arterial direta, pode promover retenção hídrica e taquicardia reflexa, sendo contraindicado seu uso como monoterapia (LÜLLMANN et al., 2017, p. 137). 
Os antagonistas dos canais de cálcio diminuem a concentração de cálcio nas células musculares lisas vasculares, reduzindo a resistência vascular periférica. São classificados em: 
fenilalquilaminas (verapamil);
benzotiazepinas (diltiazem); 
diidropiridinas (nifedipina, amlodipina).
Os fármacos dessas três classes ligam-se às subunidades a1 do canal de cálcio cardíaco do tipo L, mas em locais diferentes, impedindo a abertura do canal e a consequente entrada de cálcio. Na musculatura lisa, causam dilatação arterial/arteriolar generalizada e diminuição de sua resistência, reduzindo, dessa forma, a pressão arterial. 
Deve-se utilizar formas farmacêuticas de liberação controlada. Esses fármacos têm como efeitos colaterais cefaleia, tontura, rubor facial e edema de extremidades, sobretudo maleolar, sendo esses efeitos dose-dependentes. Os diidropiridínicos de ação curta provocam importante estimulação simpática reflexa, sabidamente nocivo para o sistema cardiovascular. Verapamil e diltiazem podem provocar depressão miocárdica e bloqueio atrioventricular. Obstipação intestinal é observada, particularmente, com verapamil.
A renina, a angiotensina e a aldosterona desempenham uma importante função, pelo menos em parte, na hipertensão essencial.
O sistema renina-angiotensina participa de modo significativo na fisiopatologia da hipertensão, da insuficiência cardíaca congestiva, do infarto do miocárdio e da nefropatia diabética. A renina, a angiotensina e a aldosterona desempenham uma importante função, pelo menos em parte, na hipertensão essencial. 
Para entender os componentes do sistema renina-angiotensina, e identificar quais os alvos dos fármacos que agem sobre esse sistema, acesse à Biblioteca On-line para um trecho do livro Farmacologia, escrito por Heinz Lullmann, Klaus Mohr e Lutz Hein. 
pDF 8_Fármacos anti-hipertensivos(18)
FIGURA 06 - Locais de ação dos fármacos que interferem no sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)
 Há três classes de fármacos que atuam de modo específico sobre o sistema de renina-angiotensina: os inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECAs); os inibidores competitivos da angiotensina em seus receptores (ex.: bloqueadores dos receptores AT1 da angiotensina II; BRAs), incluindo losartana e outros antagonistas não peptídicos; e o alisquireno, um antagonista da renina ativo por via oral. Há também um quarto grupo de fármacos: os inibidores do receptor da aldosterona (p. ex., espironolactona, eplerenona). Além desses, há os β-bloqueadores, capazes de reduzir a secreção de renina (HILAL-DANDAN & BRUTON, 2015, p. 853).
Os inibidores da ECA atuam na regulação da pressão arterial e da homeostase eletrolítica. O primeiro fármaco dessa classe foi o captopril, em 1981. Atualmente, existem à disposição diversos fármacos inibidores da enzima conversora de angiotensina, como enalapril e lisinopril. Os inibidores da ECA impedem a conversão da angiotensina I em angiotensina II, um vasoconstritor potente, reduzindo seus efeitos. O uso desse inibidor é a melhor alternativa de medicação por via oral ou sublingual para o tratamento de crises hipertensivas, especialmente aquelas em que o bloqueio do SRAA tenha indicação preferencial, como em casos de insuficiência cardíaca congestiva, AVC, hipertensão arterial maligna e infarto agudo do miocárdio. Essa classe de fármacos é contraindicada para grávidas e pacientes com estenose bilateral de artérias renais. Também é preciso ter cuidado com seu uso em pacientes com insuficiência renal, estados hipovolêmicos e em hipercalemia (HILAL-DANDAN & BRUTON, 2015, p. 867). 
Inibidores da ECA
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Inibem a enzima conversora da angiotensina (ECA), impedindo a transformação da angiotensina I em II no sangue e nos tecidos. Indicada para pacientes com insuficiência cardíaca, com infarto agudo do miocárdio, em especial quando apresentam baixa fração de ejeção, de alto risco para doença aterosclerótica, sendo também útil na prevenção secundária do acidente vascular encefálico. Com administração em longo prazo, os IECAs retardam o declínio da função renal em pacientes com nefropatia diabética ou de outras etiologias. As principais reações adversas são tosse seca, alteração do paladar, raramente reações de hipersensibilidade com erupção cutânea e edema angioeurótico. Indivíduos com insuficiência renal crônica que utilizam IECA podem eventualmente ter intensificação da hipopotassemia e aumento da creatinemia. 
Inibidores da ECA
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Inibem a enzima conversora da angiotensina (ECA), impedindo a transformação da angiotensina I em II no sangue e nos tecidos. Indicada para pacientes com insuficiência cardíaca, com infarto agudo do miocárdio, em especial quando apresentam baixa fração de ejeção, de alto risco para doença aterosclerótica, sendo também útil na prevenção secundária do acidente vascular encefálico. Com administração em longo prazo, os IECAs retardam o declínio da função renal em pacientes com nefropatia diabética ou de outras etiologias. As principais reações adversas são tosse seca, alteração do paladar, raramente reações de hipersensibilidade com erupção cutânea e edema angioeurótico. Indivíduos com insuficiência renal crônica que utilizam IECA podem eventualmente ter intensificação da hipopotassemia e aumento da creatinemia. 
Bloqueadores dos receptores AT1 da angiotensina II
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Podemos citar como exemplo o losartan, que atua antagonizando a ação da angiotensina II por meio do bloqueio específico de seus receptores AT1. São eficientes no tratamento da hipertensão arterial, insuficiência cardíaca congestiva e prevenção do acidente vascular cerebral. São nefroprotetores em pacientes com diabetes melittus tipo 2 com nefropatia estabelecida e incipiente. Tem como reações adversas tontura e raramente reação de hipersensibilidade cutânea (rash).  As preocupações para seu uso são semelhantes às descritas para os IECA. 
Inibidores direto da renina
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O alisquireno é o único utilizado clinicamente. Inibe diretamente a ação da renina, com consequente diminuição da formação de angiotensina II. Acredita-se também que tenha outras ações, como redução da atividade plasmática de renina, bloqueio de um receptor celular próprio de renina/pró-renina e diminuição da síntese intracelular de angiotensina II. Apresenta boa tolerabilidade, com reações adversas como rash cutâneo, diarreia (especialmente com doses elevadas, acima de 300mg/dia), aumento de CPK e tosse. Contraindicada durante a gravidez (KATZUNG et al., 2017, p. 183). 
FIGURA 07 - Resumo do tratamento com anti-hipertensivos 
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Fármacos que influenciama hemostasia
 Segundo Hilal-Dandan & Brunton (2015), “o sangue deve permanecer líquido no interior dos vasos e, mesmo assim, coagular rapidamente quando exposto a superfícies subendoteliais, em locais de lesão vascular” (HILAL-DANDA & BRUNTON, 2015, p. 1028). 
A hemostasia refere-se ao processo dinâmico cuidadosamente regulado de manter a fluidez do sangue, visando ao reparo da lesão vascular e à limitação da perda de sangue, ao passo que evita a ocorrência de oclusão vascular (trombose) e a perfusão inadequada dos órgãos vitais. Em circunstâncias normais, ocorre um delicado equilíbrio entre a coagulação e a fibrinólise, para impedir tanto a trombose quanto as hemorragias (KATZUNG et al., 2017, p. 585).
Para ter uma visão geral da hemostasia, entender a cascata de coagulação sanguínea e a fibrinólise, acesse à Biblioteca On-line para ler um trecho do Manual de Farmacologia e Terapêutica de Goodman & Gilman, escrito por Laurence Brunton e Randa Hilal-Dandan.
PDF 9_Fármacos que influenciam na hemostasia (18)
PDF 10_Fármacos que influenciam na hemostasia (19)
FIGURA 08 - Coagulação e fibrinólise
 Considerando os fatores de coagulação e sua relação com a fibrinólise, quais são os agentes comumente usados no controle da fluidez do sangue? 
Dentre eles (Figura 8), podemos incluir:
O anticoagulante parenteral heparina e seus derivados, que ativam um inibidor natural das proteases coagulantes;
Os anticoagulantes cumarínicos, que bloqueiam diversas etapas na cascata da coagulação;
Os agentes fibrinolíticos, que degradam os trombos.
A seguir, ouça o podcast sobre os inibidores indiretos da trombina. 
PODCAST - Inibidores indiretos da trombina
Além do anticoagulante heparina, há outra classe de anticoagulantes de importância para o uso clínico, os anticoagulantes cumarínicos. Os anticoagulantes cumarínicosdevem sua ação à habilidade de antagonizar a função de cofator da vitamina K. Para entender a química e o mecanismo de ação da varfarina e outros anticoagulantes cumarínicos, acesse à Biblioteca On-line e leia um trecho do livro Farmacologia Básica e Clínica, dos autores Anthony Trevor, Bertram Katzung e Susan Masters.
PDF 11_Fármacos que influenciam na hemostasia (20)
PDF 12_Fármacos que influenciam na hemostasia(21)
PDF 13_Fármacos que influenciam na hemostasia(22)
Um anticoagulante, para ser ideal, deve impedir a ocorrência de trombose patológica e limitar a lesão por reperfusão. Ou seja, deve propiciar uma resposta normal à lesão vascular e limitar o sangramento. Observe, na Tabela 3, os fármacos que podem atuar sobre os fatores de coagulação sanguínea, para garantir a hemostasia (KATZUNG et al., 2017, p. 586).
TABELA 03 – Fatores de coagulação sanguínea e fármacos que atuam sobre a hemostasia
 Os agentes fibrinolíticos agem sobre a via fibrinolítica, resumidamente, lizando os trombos ao catalisar a formação da serina protease, a plasmina, a partir do seu zimogênio precursor, o plasminogênio (KATZUNG et al., 2017, p. 594). Para entender melhor o mecanismo de ação, é preciso compreender as características dos componentes fisiológicos desse sistema. Vamos lá? 
FIGURA 09 - Representação esquemática do sistema fibrinolítico
 Plasminogênio
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Glicoproteína de cadeia simples, que é convertida em uma protease ativa por clivagem proteolítica.
α2-antiplasmina
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Glicoproteína que forma um complexo estável com a plasmina, desativando-a.
Ativador do plasminogênio tecidual
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O t-PA é uma serina protease e um ativador do plasminogênio fraco na ausência de fibrina. O t-PA liga-se à fibrina por meio dos locais de ligação de lisina na sua extremidade aminoterminal e ativa o plasminogênio ligado à fibrina várias centenas de vezes mais rápido que o plasminogênio presente na circulação.
irculação.
Estreptocinase
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Proteína de 47.000 DA produzida por estreptococos β-hemolíticos. Não possui nenhuma atividade enzimática intrínseca, mas forma um complexo não covalente estável com o plasminogênio, em uma proporção de 1:1. Esse complexo produz uma alteração de configuração, que expõe o local ativo no plasminogênio e facilita a formação da plasmina. É raro usar a estreptocinase no contexto clínico para tratar a fibrinólise (HILAL-DANDAN & BRUNTON, 2015, p. 1049).
Agora, para fechar esta unidade, vamos relembrar os alvos farmacológicos do sistema de renina-angiotensina. Vamos saber se você entendeu os locais onde atuam os inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECAs); os inibidores competitivos da angiotensina em seus receptores e o alisquireno. Demonstre seu conhecimento encaixando as peças abaixo em cada etapa.
Bibliografia
KOHLMANN JR. O.; RIBEIRO, A. B.; VIANNA, D.; COELHO, E. B.; BARBOSA, E.; ALMEIDA, F. A.; FEITOSA, G.; MORENO, H.; GUIMARÃES, J. I.; RIBEIRO, J. P.; RAMIREZ, J. A. F.; MARTINS, J. F. V.; SANTOS, R. A. S. Tratamento medicamentoso. J. Bras. Nefrol. [online], v.32, supl.1, p. 29-43, 2010. 
KATZUNG, Bertram, MASTERS, Susan, TREVOR, Anthony. Farmacologia Básica e Clínica. 13. ed. AMGH, 2017. [https://integrada.minhabiblioteca.com.br/books/9788580555974/pageid/184].
LÜLLMANN, Heinz, MOHR, Klaus, HEIN, Lutz. Farmacologia. 7. ed. ArtMed, 01/01/2017. [https://integrada.minhabiblioteca.com.br/books/9788582713815/pageid/322].