Química Farmacêutica

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eliezer  2016
Introdução à Química 
Farmacêutica Medicinal
Introdução à Química 
Farmacêutica Medicinal
http://www.lassbio.icb.ufrj.br/
Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas
Eliezer J. Barreiro
Parte 3
SumárioSumárioSumárioSumário; DEFINIÇÃO, ObjetivosObjetivosObjetivosObjetivos,,,, multidisciplinaridade e Termos da QUÍMICA
Medicinal; FÁRMACO X MEDICAMENTO; ESTÁGIOESTÁGIOESTÁGIOESTÁGIOS do processo de DDD;
conceito de COMPOSTO-protótipo; ASASASAS fasesfasesfasesfases DA ação dos FÁRMACOS:
PK & PD; QUEM são OS biorreceptores; o PARADIGMAPARADIGMAPARADIGMAPARADIGMA de Fischer; o
centenário modelo chave-fechadura; ligações-H; os ALFABETOS bioquímicos; A
importância das ligações frágeis; Topografia 3D dos BIORRECEPTORES; TIPOS de
interações FÁRMACOS-biorreceptoresbiorreceptoresbiorreceptoresbiorreceptores;;;; Sítios DE reconhecimento MOLECULAR;
SIMILARIDADE MOLECULAR; QUÍMICA COMPUTACIONAL; Pontos e grupos
FARMACOFÓRICOS, auxofóricos e toxicofóricos; AAS; bent Samuelsson; Sune
bergstron; John VANE; penicilina: Fleming; Ernest Chain; Howard FLOREY; Estatinas;
AS razões moleculares DA ação dos fármacos = A estrutura química e a atividade:
características estruturais dos FÁRMACOS; dissecação molecular; sutis efeitos da
ESTRUTURA na atividade: James Black e o propranolol; fármacos e quiralidade;
fatores conformacionais; metila; Planejamento RACIONAL; abordagem
fisiológica; Estratégias clássicas e modernas de desenho MOLECULAR; concEito de
estrutura PRIVILEGIADA, scaffold molecular & FRAGMENTO molecular;
Técnicas hifenadas; Estratégias clássicas: BIOSOSTERISMO; hibridação
molecular; simplificação molecular; OS FÁRMACOS inteligentes do século 21212121:
fÁRMACOS multi-alvos;Tinibes; LASSBiio-1819; Inovação & patentes;epílogo
Introdução Introdução Introdução Introdução aaaa QuímicaQuímicaQuímicaQuímica FarmacêuticaFarmacêuticaFarmacêuticaFarmacêutica MedicinalMedicinalMedicinalMedicinal
Quiralidade
AlaninaGlicina Valina
IsoleucinaLeucina
Lisina
Fenilalanina
AlaninaFenilalanina
AlaninaTirosina
Serina Cisteína
HistidinaTriptofanoTirosina
A importância das “ligações” frágeis...
“ligações” 
de hidrogênio ...
D—H……..A
Linus C. Pauling
1901-1994
1954, 1962 2,6-3,2 A
Proteínas, carboidratos, DNA, fosofolipídeos, canais iônicos
Ligação de hidrogênio = H2OLigação de hidrogênio = H2O
Carboidratos
20 amino-ácidos 
essenciais
intermolecular
Consequências ligação-H
S
N
NH
O
NH
CH3
O
CH3
Sítio de reconhecimentomolecular
Topografia dos Biorreceptores
Fármaco
Estrutura 3D do alvo terapêutico
Interações pi
Cation-pi
Intramolecular
O
O
N
N
H
H
H
H
NH
N
H
O
N H
δδδδ+
δδδδ-
N
O
N
H
δδδδ-
δδδδ+
N
H
H
H
δδδδ-δδδδ+
δδδδ+δδδδ-
H
O
H
δδδδ+δδδδ-
δδδδ-
δδδδ+
δδδδ+
N H O
δδδδ+
δδδδ-
δδδδ-
δδδδ+
Tipos de interações F-R
∆G = 20-40 kJ/mol
∆G = 12-20 kJ/mol
∆G = 4-12 kJ/mol
∆G = 2-10 kJ/mol
∆G = 2 kJ/mol
∆G = 2-4 kJ/mol
∆G = 4-30 kJ/mol
Iônica (carga-carga)
Carga-dipolo
Dipolo-dipolo
Carga-dipolo
induzido
Dipolo induzido-dipolo
Dispersão (Van der Waals)
Ligação-H
doador
aceptor
PGE2PGF2αααα
O
CH3
CH3 OH
H
H H
testosterona
1
17
8
14
O
CH3
CH3
H
H H
O CH3
progesterona
17
1
8
14
CH3
HCH3
O H H
O
CH3
H
19
18
17
7
3
1
20
21
A B
C D
B/C C/D trans
Esqueleto ciclopentano
peridrofenantreno
C19 C21
similaridade molecular
1,41 A
progesterona testosterona
SumárioSumárioSumárioSumário; – DEFINIÇÃO, ObjetivosObjetivosObjetivosObjetivos,,,, multidisciplinaridade e Termos da
QUÍMICA Medicinal; FÁRMACO X MEDICAMENTO; ESTÁGIOESTÁGIOESTÁGIOESTÁGIOS do processo de
DDD; conceito de COMPOSTO-protótipo; ASASASAS fasesfasesfasesfases DA ação dos
FÁRMACOS: PK & PD; QUEM são OS biorreceptores; o PARADIGMAPARADIGMAPARADIGMAPARADIGMA de
Fischer; o centenário modelo chave-fechadura; ligações-H; os ALFABETOS bioquímicos;
A importância das ligações frágeis; Topografia 3D dos BIORRECEPTORES; TIPOS
de interações FÁRMACOS-biorreceptoresbiorreceptoresbiorreceptoresbiorreceptores;;;; Sítios DE reconhecimento MOLECULAR;
SIMILARIDADE MOLECULAR; QUÍMICA COMPUTACIONAL; Pontos e grupos
FARMACOFÓRICOS, auxofóricos e toxicofóricos; AAS; bent Samuelsson; Sune
bergstron; John VANE; penicilina: Fleming; Ernest Chain; Howard FLOREY; Estatinas;
AS razões moleculares DA ação dos fármacos = A estrutura química e a atividade:
características estruturais dos FÁRMACOS; dissecação molecular; sutis efeitos da
ESTRUTURA na atividade: James Black e o propranolol; fármacos e quiralidade;
fatores conformacionais; metila; Planejamento RACIONAL; abordagem
fisiológica; Estratégias clássicas e modernas de desenho MOLECULAR; concEito de
estrutura PRIVILEGIADA, scaffold molecular & FRAGMENTO molecular;
Técnicas hifenadas; Estratégias clássicas: BIOSOSTERISMO; hibridação
molecular; simplificação molecular; OS FÁRMACOS inteligentes do século 21212121:
fÁRMACOS multi-alvos;Tinibes; LASSBiio-1819; Inovação & patentes;epílogo
Introdução Introdução Introdução Introdução aaaa QuímicaQuímicaQuímicaQuímica FarmacêuticaFarmacêuticaFarmacêuticaFarmacêutica MedicinalMedicinalMedicinalMedicinal
Estudos das interações F-R
Ariel Warshel
(1940 - )
Michael Levitt
(1947 - )
Martin Karplus
(1930 - )
Química Computacional
“for the development of multiscale models for complex chemical systems”
Modelagem & dinâmica molecular
�DOWNLOAD DA 
ESTRUTURA do BIORRECEPTOR
� construção do modelo
PROTEIN DATA BANK (PDB)
SELEÇÃO DA
ESTRUTURA
DE REFERÊNCIA
ANCORAMENTO DOS
LIGANTES
DETERMINAÇÃO DA ENERGIA 
LIVRE DE INTERAÇÂO (∆∆∆∆Ginteração)
SELEÇÃO
DOS
LIGANTES
DETERMINAÇÃO
DOS PONTOS 
FARMACOFÓRICOS
Sybyl, Version 8.0, Tripos Associates (Licença # 7512)
Spartan Pro; Wavefunction, Inc. (Licença # 1-001259 )
FlexX
Eleição da Quimioteca
(LASSBio = 1959)
Metodologia: docking molecular
ANÁLISE CONFORMACIONAL 
(método semi-empírico AM1)
HIV
CM Avila, NC Romeiro, Rev. Virtual Quim., 2010, 2 (1), 59-82
Modos de ligação do imatinibe com a ABL. Os átomos de hidrogênio foram eliminados para 
facilitar a visualização. Ligações-H estão representadas por linhas pontilhadas verdes.
Aplicação
http://www.uff.br/rvq
Phe359
His361
Asp381
Phe382
Tyr253
Glu286
Met290
Thr315
Phe317
Ile313
Estrutura do imatinibe complexado no domínio da h-ABL-K (código no PDB: 2HYY; 
Resolução= 2,4 Å) obtida por ancoramento molecular com o programa FlexX (licença # 7512).. 
Valor de energia livre de ligação teórica (∆Glig) de -35,751 kJ/mol. 
http://www.wwpdb.org/
R Wang et al., The PDBbind database: collection of binding affinities for protein-ligand complexes with known three-dimensional 
structures, J Med Chem 2004, 47, 2977. 
docking; flexible docking or rigid docking
computer-aided drug design (CADD); 
molecular dynamics (MD); 
ligand-based drug design; 
residence time; occupation time;
Y-C Chen, Docking Beware!
Trends in Pharmacological Sciences, 2015, 36, 78
RA Copeland et al., Drug-target residence time & 
its implications for lead optimization,
Nature Reviews Drug Discovery 2006, 5, 730
O encaixe induzido F-R
ligand-based drug design
Nível hierárquico da descrição
da complementaridade F-R
Complicadores:
• Encaixe-induzido
• Conformação bioativa
• Inibição alostérica/ortostérica
A fase farmacodinâmica (PD)
Medindo o efeito terapêutico
Dose & concentração; IC50 & ED50
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Introdução à Química 
Farmacêutica MedicinalIntrodução à Química 
Farmacêutica Medicinal
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Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas
Eliezer J. Barreiro
Parte 4
SumárioSumárioSumárioSumário; – DEFINIÇÃO, ObjetivosObjetivosObjetivosObjetivos,,,, multidisciplinaridade e Termos da
QUÍMICA Medicinal; FÁRMACO X MEDICAMENTO; ESTÁGIOESTÁGIOESTÁGIOESTÁGIOS do processo de
DDD; conceito de COMPOSTO-protótipo; ASASASAS fasesfasesfasesfases DA ação dos
FÁRMACOS: PK & PD; QUEM são OS biorreceptores; o PARADIGMAPARADIGMAPARADIGMAPARADIGMA de
Fischer; o centenário modelo chave-fechadura; ligações-H; os ALFABETOS bioquímicos;
A importância das ligações frágeis; Topografia 3D dos BIORRECEPTORES; TIPOS
de interações FÁRMACOS-biorreceptoresbiorreceptoresbiorreceptoresbiorreceptores;;;; Sítios DE reconhecimento MOLECULAR;
SIMILARIDADE MOLECULAR; QUÍMICA COMPUTACIONAL; Pontos e grupos
FARMACOFÓRICOS, auxofóricos e toxicofóricos; AAS; bent Samuelsson; Sune
bergstron; John VANE; penicilina: Fleming; Ernest Chain; Howard FLOREY; Estatinas;
AS razões moleculares DA ação dos fármacos = A estrutura química e a atividade:
características estruturais dos FÁRMACOS; dissecação molecular; sutis efeitos da
ESTRUTURA na atividade: James Black e o propranolol; fármacos e quiralidade;
fatores conformacionais; metila; Planejamento RACIONAL; abordagem
fisiológica; Estratégias clássicas e modernas de desenho MOLECULAR; concEito de
estrutura PRIVILEGIADA, scaffold molecular & FRAGMENTO molecular;
Técnicas hifenadas; Estratégias clássicas: BIOSOSTERISMO; hibridação
molecular; simplificação molecular; OS FÁRMACOS inteligentes do século 21212121:
fÁRMACOS multi-alvos;Tinibes; LASSBiio-1819; Inovação & patentes;epílogo
Introdução Introdução Introdução Introdução aaaa QuímicaQuímicaQuímicaQuímica FarmacêuticaFarmacêuticaFarmacêuticaFarmacêutica MedicinalMedicinalMedicinalMedicinal
• Grupamento Grupamento Grupamento Grupamento FarmacofóricoFarmacofóricoFarmacofóricoFarmacofórico 
/ / / / farmacóforofarmacóforofarmacóforofarmacóforo
• SãoSãoSãoSão asasasas subunidades subunidades subunidades subunidades molecularesmolecularesmolecularesmoleculares 
essenciaisessenciaisessenciaisessenciais ao ao ao ao reconhecimento reconhecimento reconhecimento reconhecimento 
molecularmolecularmolecularmolecular primário primário primário primário que permitem que permitem que permitem que permitem 
as melhoresas melhoresas melhoresas melhores interações interações interações interações 
supramolecularessupramolecularessupramolecularessupramoleculares entre entre entre entre um um um um 
biorreceptorbiorreceptorbiorreceptorbiorreceptor e um fármacoe um fármacoe um fármacoe um fármaco....
Alexander Fleming
E. Boris Chain
Howard W. Florey
1881-1955
1906-1979
1898-1968 1945
Antibióticos 
ββββ-lactâmicos O acaso ajuda a sorte
EB Chain et al., 
Lancet 1940, 2, 226
Dorothy C. Hodgkin
1964
1910-1994
Molécula salva-vidas...
1877 – L. Pasteur
1897 - Ernest Duchesne, Lyon
1928 – A Fleming, Londres
1939 – Florey & Chain
1943 – RB Woodward, R Robinson
1945 - Dorothy C. Hodgkin
1948 – Patente de processo
1957 –John Sheehan, MIT
MD Vargas, Rev Virtual Quim 2012, 4, 85
O sistema β-lactâmico
Farmacóforo
Grupo farmacofórico
Ácido clavulânico
amida
amida
Face-β
Face-αααα
amida
amida
SAR (REA) penicilinas
Existem > 75000 β-lactâmicos
1ª, 2ª, 3ª e 4ª gerações
Mecanismos de resistência
ácido clavulânico
Associação amoxilina
/ác. clavulânico
Multidrug evolutionary strategies
to reverse antibiotic resistance
M.l. Baym, L. K. Stone, R. Kishony
Science, 2016, 351, 10.1126/science.aad3292 
Super-antibióticos
Ceftolozana
Tazobactama
ZerbaxaR
1,5g
1,0g
0,5g
Gram-
Cubicina
Daptomicina (cubicina) é uma antibiótico lipopeptídico usado no tratamento
de infecções sistêmicas provocadas por superbactérias Gram-+
LY 146032
Streptomyces roseosporus
Daptomycin inj. (0.5 g)
Cubist Pharmaceuticals
Grupamento farmacofór
A classe de medicamentos
mais valiosa da história!
atorvastatina rosuvastatina
pitavastatina
N
N
F
N
F
Grupamento auxofórico
Grupamento 
farmacofórico
Pontos
farmacofóricos
BióforosSistema terfenilíco
ácido ββββ,δδδδ-dihidroxi
heptanóico
atorvastatina
1996
(1991)
1982 – Park Davis / 
Warner-Lambert
1985 – Síntese CI 981 
Prog. Med. Chem. 2002, 40, 1
US patent 4681893
2000 - Pfizer $90.2 billion
2003 – blockbuster
US$150 billion in sales (15 years)
2011- Patent expired (Nov.30)
Bruce D. Roth
HMG-CoA redutase (HMGCoARi)
Ácido 1H-pirroleptanóico
5R 3R
Campus da Pfizer em Sandwich, UK
Oxamniquine, sildenafil, fluconazole, prazozin, maraviroc...