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LUÍS FELIPE PONSONI – MED UFOB 
 
CAP 10 ABBAS: RESUMO 
DIFERENCIAÇÃO E FUNÇÃO DAS CÉLULAS TCD4+ 
EFETORAS 
• As células TCD4 efetoras são geradas pelo reconhecimento do antígeno nos órgãos 
linfoides secundários, mas a maioria deles migram para os locais periféricos de 
infecção onde funcionam na eliminação dos microrganismos. 
• Nos tecidos, os LTCD4+ que reconhecem o antígeno aumentam a afinidade das 
integrinas (como a VLA-4 e VLA-5) aos seus ligantes. Essas duas se ligam a 
fibroectina nas MECs; uma 3ª molécula de adesão (CD44) altamente expressa nos 
linfócitos T ativados liga-se ao hialuoreno. Assim, os linfócitos T específicos para o 
antígeno e que foram ativados são preferencialmente retidos no local extra vascular. 
• Alguns linfócitos T CD4+ que são ativados nos órgãos linfoides secundários não saem 
de lá, mas migram para os folículos linfoides no interior desses órgãos, onde auxiliam 
os Linfócito B a produzir anticorpos de alta afinidade e de diferentes isotipos. 
 
➔ Propriedades dos subgrupos dos LTCD4+ 
Os subgrupos de LTCD4+ produzem diferentes citocinas com reações bastante diferentes 
e estão envolvidos na defesa contra vários microrganismos. 
Citocinas: 
Th1: IFN-y, IL-12 e IL12 
Th2: IL-4, IL5 e IL-13 ___ citocinas que promovem o próprio 
Th17: IL-17 e IL-22 e IL-21 desenvolvimento de cada subgrupo. 
 
Cada subgrupo possui diferentes padrões de migração definido pelos seus receptores de 
quimiocinas. 
Th1: expressam altos níveis de CXCR3 e CCR5 que se ligam as quimiocinas elaboradas 
nos tecidos durante as repostas imunes inatas 
- Células Th1 são abundantes onde os agentes infecciosos desencadeiam fatores de 
respostas imunes inatas. Também expressam altos níveis de E-selectina e P-selectinas 
que auxiliam na migração dessas células para os locais de inflamação forte (onde as 
selectinas são expressas no endotélio) 
Th2: expressam CCR3, CCR4 e CC8, que reconhecem as quimiocinas dos locais de 
infecção por helmintos ou por reações alérgicas. 
Th17: expressam o CCR6 que se liga a quimiocina CCL20, produzida por várias células 
de tecidos e macrófagos em algumas infecções bacterianas fúngicas. 
• Muitas células TCD4+ efetoras produzem várias combinações de citocinas ou apenas 
algumas delas, e não podem, portanto, ser prontamente classificadas em populações 
particulares. 
• Algumas dessas células T efetoras diferenciadas podem mudar seu perfil de citocinas 
para outro, a depender das condições de ativação. 
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Desenvolvimento dos subgrupos Th1, Th2 e Th17 
- Todos os subgrupos se desenvolvem a partir de linfócitos T TCD4+ imaturos e se 
diferenciam em resposta a citocinas apresentadas na fase inicial das respostas 
imunológicas. A diferenciação envolve a ativação transcricional e a ativação epigenética de 
genes de citocina. 
A polarização envolve 3 fases: 
Indução: citocinas atuando sobre as células TCD4+ 
Comprometimento: ativação contínua -> genes das citocinas em estado transcricional 
ativo 
Amplificação: citocinas produzidas por qualquer subgrupo induzem o desenvolvimento 
desse grupo. 
• As citocinas que direcionam o desenvolvimento das subpopulações de LTCD4+ são 
produzidas por APCS (células dendríticas, macrófagos) e células NK, basófilos ou 
mastócitos. 
• A diferenciação de cada subgrupo é induzida pelos tipos de microrganismos que cada 
subgrupo é mais capaz de combater. 
 
O subgrupo Th1 
➔ É induzido por microrganismos que são ingeridos por fagócitos e os ativam. 
Desenvolvimento das células Th1: 
• Diferenciação impulsionada principalmente pelas citocinas IL-12 e IFN-y 
• Células T podem aumentar a produção de citocinas pelas células dendríticas e 
macrófagos, em virtude do C40L sobre elas, ligadas ao CD40 nessas APCs, induzindo 
a produção de mais IL-12. 
Funções das células Th1: 
• Estimula macrófagos para ingerir e destruir microrganismos 
- A ativação de macrófagos por células Th1 está envolvida na reação prejudicial de 
hipersensibilidade do tipo tardia. 
• Células Th1 (células T auxiliares foliculares) também induzem a expressão dos IgG 
através da secreção de IFN-y (visto melhor em camundongos) 
• Células Th1 também produzem TNF-alfa= ativação de neutrófilos e promoção da 
inflamação 
DESENVOLVIMENTO DE TH1: 
O IFN-y secretado por células dendríticas e macrófagos ativados, ativa o fator de 
transcrição STAT-1 das células TCD4+ que, em seguida, ativa o fator de transcrição T-
BET, que é responsável pela transcrição do gene responsável pela produção de mais IFN-
y. 
A IL-12 é responsável pelo direcionamento do perfil Th1 também por aumentar a 
expressão de IFN-y a partir do fator de transcrição STAT-4 
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O IFN-y (IFN-2) 
- É expresso pela ativação do fator de transcrição T-bet, que é induzido em uma via de 
sinalização dependente de IL-12 e de IFN-y 
- Principal citocina de ativação de macrófagos e funções contra microrganismos 
intracelulares que se limitam a vesículas. 
- Não é uma citocina antiviral potente. 
- Ativador de células efetoras 
O IFN-y se liga ao mesmo tempo no receptor do macrófago que o CD40L, desencadeando 
vias sinalizadoras e ativadoras dos fatores de transcrição. Esses fatores induzem a 
expressão de genes relacionados às proteases lisossômicas e enzimas que estimulam a 
síntese de espécies reativas do oxigênio. 
* Células TCD8+ também secretam IFN-y e auxiliam na ativação de macrófagos. 
 
O subgrupo TH2 
• É um subgrupo independente de fagócitos. Aqui, eosinófilos e mastócitos possuem os 
papeis centrais. 
• Medeia reações de defesa contra helmintos e talvez de proteção da mucosa; 
participam n desenvolvimento de doenças alérgicas. 
• As células Th2 se desenvolvem a partir da estimulação crônica ou repetida a 
microrganismos e antígenos, sem que haja muita inflamação ou liberação de citocinas 
pré-inflamatorias que induzem a proliferação de Th1 e Th17 
• Antes das células Th2 estarem desenvolvidas, a produção inicial de IL-4 pode ser feita 
por mastócitos e/ou eosinófilos em situações como a infecção por helmintos. 
• A IL-4 produzida pelas células Th2 amplia a reação e inibe o desenvolvimento de Th1 
e Th17. 
A IL-4 estimula o desenvolvimento das células Th2 ativando o fator de transcrição STAT6, 
que junto com os sinais do TCR, induz a expressão do GATA-3. 
• O GATA-3 é outro fator de transcrição, que ativa a expressão dos genes das citocinas 
do perfil Th2 -> IL-4, IL-5 e IL-13 (os quais estão nos mesmos lócus). 
• O GATA-3 reforça sua propria expressão já que induz a expressão de IL-4 (feedback 
positivo). Ele também inibe a expressão de cadeia de sinalização de IL-12 
 
Funções das células Th2 
- Estimulam reações de defesa contra helmintos mediadas por IgE, mastócitos e 
eosinófilos. 
- Promovem a ativação alternativa dos macrófagos (IL-4 e IL-13) 
- As citocinas IL-4 e IL-13 induzem a secreção de IgE que se ligam a mastócitos e 
estimulam o peristaltismo dos músculos lisos. 
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- IL-5 ativa os eosinófilos 
- IL13 contém diversas funções, inclusive estimular a secreção de muco. 
• O auxílio na produção de Ig é feito por células Tfh (Células T foliculares) que 
produzem citocinas Th2, e não por células Th2 clássicas. 
• IL-4 e IL-13 atuam na imunidade de barreira das mucosas, e também 
induzem a via alternativa de ativação de macrófagos e inibem a via clássica 
de ativação dos mesmos, que é mediada por Th1. 
• A IL-4 é tanto uma citocina indutora quanto efetora das células Th2. 
• A IL-4 estimulaa mudança da cadeia pesada da Ig do linfócito B para o 
isotipo IgE. 
• A IL-4 e IL-13 promovem o recrutamento de leucócitos, principalmente 
eosinófilos, promovendo a expressão de moléculas de adesão no endotélio e a 
secreção de quimiocinas que se liguem aos receptores de quimiocinas 
expressos nos eosinófilos. 
 
* Células T não tem receptor para IL-13. 
• IL-13 não está envolvida na diferenciação de Th2. 
 
IL-5: 
Ativa os eosinófilos maduros, esses se ligam a porção Fc de IgEs, e são, assim, capazes 
de se ligar aos helmintos que foram opsonizados por esses anticorpos. Então esses 
eosinófilos destroem os helmintos, liberando seus grânulos (proteína básica principal e a 
principal proteína catiônica) que fode com o tegumento dos helmintos. 
Mastócitos: 
Se ligam a porção Fc do IgE. 
São ativados por antígenos que se ligam a IgE e liberam seus grânulos que contém 
vasoativos. Mastócitos também secretam TNF e quimiocinas que induzem a inflamação 
local e ajudam no combate a parasitas. 
Imunidade de Barreira 
Células Th2 liberam citocinas que aumentam a produção de muco (IL-13) e o 
peristaltismo (IL-4 e IL-13) no intestino. 
Ativação alternativa de macrófagos 
Il-4 e IL-13 induzem os macrófagos a expressar enzimas que promovem síntese de 
colágeno e fibrose (reparo de tecidos). 
Macrófagos + Th2 secretam efetores de crescimento de fibroblastos, estimulam a síntese 
de colágeno (IL-13, TGF-beta), angiogênese. A ativação alternativa inibe a ativação clássica 
dos macrófagos. 
DESENVOLVIMENTO DE CÉLULAS Th2: 
A IL-4 estimula o desenvolvimento de Th2 por ativar o fator de transcrição STAT6, que 
juntamente com os sinais do TCR estimula o fator de transcrição GATA-3, que aumenta a 
expressão dos genes das citocinas IL-4, IL-5 e IL-13. O GATA-3 bloqueia a diferenciação 
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em Th1 por inibir a expressão da cadeia de sinalização do IL-12. A produção inicial de IL-
4 pode ser feita por mastócitos em infecções por helmintos, por exemplo. Se a infecção 
persistir e for desacompanhada de uma inflamação em que o IL-12 esteja presente, tem-se 
como resultado a diferenciação de células TCD4+ em células Th2. * Outra possibilidade é 
que as células T CD4+ estimuladas pelo antígeno secretam pequenas quantidades de IL-4 
a partir de sua ativação inicial. 
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O subgrupo Th17 
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• Está envolvido no recrutamento de leucócitos e na indução da inflamação. 
Desenvolve reações críticas para o combate a bactérias extracelulares e 
fungos. 
• Seu desenvolvimento é estimulado pelas citocinas pró inflamatórias 
produzidas em resposta a bactérias e fungos por células dendríticas. 
O sinal para a produção dessas citocinas pode ser a interação entre os 
receptores do tipo lectina Dlectina-1 nas células dendríticas com os glucanos 
fúngicos. Às vezes, células infectadas por bactérias sofrem apoptose e são 
fagocitadas por células dendríticas, induzindo a produção de citocinas que 
promovem a diferenciação de células TCD4+ ---> Th17. (IL-6, IL-1 e IL-23). 
- TGF-beta promove o desenvolvimento de Th17 pró inflamatória quando células 
de outros mediadores da inflamação (IL-6, IL-1) estão presentes. 
• IL-1 e IL-6 produzidas pelas APCs, e o TGF-beta (produzido por várias 
células) ativam fatores de transcrição RORYT e STAT-3 que estimulam a 
diferenciação em Th17. 
• A IL-23, tb produzida por APCs (especialmente em ataques aos fungos) serve 
mais para estabilizar as células Th17. 
• A IL-21 é produzida pelas próprias Th17 e amplificam essas respostas. 
• Células Th17 são abundantes nos tecidos de mucosa, em participação no 
trato gastrintestinal, podem ser muito importantes no combate a infecções 
intestinais e no desenvolvimento da inflamação intestinal. 
• O desenvolvimento de Th17 é dependente da população microbiana local; 
bactérias Clostridum (comensais) são potentes indutoras das células Th17. 
 
Função das células Th17 
• Combatem microrganismos pelo recrutamento de leucócitos, principalmente 
neutrófilos. 
• Neutrófilos são um dos principais combatentes de bactérias extracelulares e 
fungos. 
• A maioria das ações inflamatórias desses grupos é mediada por IL-17. 
IL-17: 
• induz uma inflamação rica em neutrófilos por meio da estimulação de 
outras citocinas e quimiocinas (como TNF) que recrutam neutrófilos. 
• aumenta a proliferação dos neutrófilos, pois aumenta a produção de G-CSF 
e a expressão dos seus receptores 
• estimula a secreção de defensinas por vários tipos de células. 
IL-22 
• produzida por células ativadas (Th17 principalmente) e algumas células NK. 
• É produzida nos tecidos epiteliais, principalmente pele e intestino, a fim 
de manter a integridade epitelial por meio da função de barreira epitelial, 
promovida por peptídeos antimicrobianos (defensinas). Induz a produção de 
mucinas e Beta-defensinas junto com IL17 
• Em doenças inflamatórias, a IL-22 pode estar envolvida pois é capaz de 
induzir a secreção de quimiocinas inflamatórias pelo epitélio.\ 
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IL-21 
• É produzida por células TCD4+ ativadas (Th17 e Tfh) 
• Tem efeito sobre células T, B e NK. 
• Tem função importante nas respostas de anticorpo que ocorrem nos centros 
germinativos 
• A IL-21 é necessária para que as células Tfh estimule a células B 
* Síndrome de Jó: mutações em STAT3 – aumento de infecções fúngicas cutâneas 
bacterianas. 
As respostas Th17 foram associadas à psoríase, doença inflamatória do intestino, artrite 
reumatoide e à esclerose múltipla. 
DESENVOLVIMENTO DE Th17 
O desenvolvimento das células TH17 é estimulado pelas citocinas pró-inflamatórias 
produzidas em resposta às bactérias e fungos (Fig. 10-11). Várias bactérias e fungos agem 
sobre as células dendríticas e estimulam a produção de citocinas, incluindo a IL-6, IL-1, e 
IL-23, as quais promovem a diferenciação de células T CD4+ para o subgrupo TH17. O 
acoplamento do receptor do tipo lectina Dectina-1 nas células dendríticas pelas glucanos 
fúngicas é um sinal para a produção dessas citocinas. Desenvolvimento das células TH17. 
A IL-1 e a IL-6 produzidas pelas APCs e fator transformador de crescimento -β (TGF-β) 
produzidos por várias células ativam os fatores de transcrição RORγt e STAT3, que 
estimulam a diferenciação de células T CD4+ imaturas para o subconjunto TH17. A IL-23, 
que também é produzida pelas APCs, especialmente em resposta ao ataque de fungos, 
estabiliza as células TH17. O TGF-β pode promover respostas TH17 indiretamente por 
supressores de células TH1 e TH2, ambos os quais inibem a diferenciação TH17 (não 
mostrado). A IL-21 produzida pelas células TH17 amplifica esta resposta. 
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Funções de outros tipos de células T (Tγδ e NKT) 
• Reconhecem ampla variedade de antígenos que não precisam se peptídeos = 
não são apresentados por MHC. 
• Seus receptores têm diversidade limitada; reconhecem um pequeno grupo 
microbiano 
• São abundantes em tecidos epiteliais. 
Funções comuns: 
• Defesa precoce contra microrganismos encontrados no epitélio; 
• Vigilância contra células estressadas 
• Produção de citocinas que influenciam respostas imunes tardias 
Células Tγδ 
• Cadeia γ e δ nos seus receptores (TCR) 
• Podem reconhecer pequenas moléculas fosforiladas ou lipídeos que podem 
ser encontrados em microbactérias e seus apresentadores por moléculas não 
clássicas de MHC classe I. 
Células NKT 
Todos os TCR das células NKT reconhecem lipídios ligados ao MHC tipo I chamados de 
moléculas CDI 
- Células NKT e outras célulasespecificas ao antígeno lipídico produzem rapidamente 
citocinas como IL-4 e IFNy após a ativação. 
- Podem ajudar Linfócito B marginal para produzir anticorpos contra lipídios.