Aula 2 Toxicocinética e Dinamica

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TOXICOCINÉTICA
Profª Drª Ellen Tanus Rangel
FASES DE INTOXICAÇÃO
I. Fase de Exposição: Fase do contato das superfícies seja externa ou interna do organismo com o toxicante.
II. Fase Toxicocinética: Inclui processos envolvidos desde a disponibilidade química até a concentração do toxicante nos órgãos-alvo (absorção, distribuição, armazenamento, biotransformação e eliminação).
III. Fase de Toxicodinâmica: Compreende os mecanismos de interação entre o toxicante e os sítios de ação.
IV. Fase Clínica: Há evidências de sinais e sintomas ou alterações detectáveis por provas diagnósticas que caracterizam os efeitos causados ao organismo.
FASES DE INTOXICAÇÃO
TOXICOCINÉTICA
DEFINIÇÃO
Estudo da relação entre a quantidade de um agente tóxico que atua sobre o organismo e a concentração dele no plasma, relacionando os processos de absorção, distribuição, biotransformação e eliminação do agente, em função do tempo.
Efeito tóxico – proporcional a concentração do agente no sítio alvo.
TOXICOCINÉTICA
Comportamento Cinético do Agente Tóxico no Organismo
TOXICOCINÉTICA
MECANISMOS DE TRANSPORTE ATRAVÉS DAS MEMBRANAS
1) Transporte Passivo: dependente do gradiente de concentração e características físicas dos agentes químicos.
2) Transporte Ativo: Movimento das substâncias contra gradiente de concentração. Consumo de energia.
3) Pinocitose: passagem de partículas líquidas.
4) Difusão facilitada: substância é transportada por carregador.
TOXICOCINÉTICA
ABSORÇÃO
Passagem de substâncias do local de contato para a circulação sanguínea.
RESPIRATÓRIA
DÉRMICA
ORAL
TOXICOCINÉTICA
ABSORÇÃO DÉRMICA
Difusão através da camadas inferiores da epiderme e derme
• fluxo sangüíneo; movimentação do fluído intersticial; interação com componentes da derme
Passagem pela epiderme por difusão: 
• lipossolubilidade; peso molecular; permeabilidade da epiderme; espessura da epiderme
TOXICOCINÉTICA
ABSORÇÃO PELA VIA RESPIRATÓRIA: Gases e Vapores
Passagem via respiratória:
 
 Hidrossolubilidade
 Difusibilidade
 Coeficiente de partição
sangue/ar
tecido/sangue
TOXICOCINÉTICA
ABSORÇÃO ORAL
Intox. Acidental
Intox. Voluntária
Tentativas de suicídio, ingestão de drogas
Principal via de medicamentos
TOXICOCINÉTICA
ABSORÇÃO ORAL
Dependente de:
- variação de pH
- irrigação e características anatômicas
- propriedades físico-químicas do agente tóxico
Estômago e Intestino
TOXICOCINÉTICA
DISTRIBUIÇÃO
Transporte da substância para os tecidos: sítio de ação ou depósito (agente tóxico livre e não ionizado)‏
Dependente de:
- fluxo sanguíneo e linfático
- ligação às proteínas plasmáticas
- diferenças de pH
- coificiente de partição óleo/água
Barreiras: hematoncefálica e placentária
TOXICOCINÉTICA
BIOTRANSFORMAÇÃO
• Toda alteração que ocorre na estrutura química da substância, no organismo.
• Aumenta a hidrossolubilidade. Produtos de biotransformação podem ser ativos e/ou inativos.
TOXICOCINÉTICA
BIOTRANSFORMAÇÃO
• Nas células do fígado, pele, pulmões, intestino e rins
REAÇÕES DA FASE I
REAÇÕES DA FASE II
OXIDAÇÃO
Sistema CYP P450
REDUÇÃO
HIDRÓLISE
Enzimas de distribuição
tecidual e 
plasmática
GLICURONIDAÇÃO
SULFOTRANSFERASE
METILAÇÃO
ACETILAÇÃO
CONJ. COM GLUTATIONA
TOXICOCINÉTICA
FATORES QUE MODIFICAM A BIOTRANSFORMAÇÃO
• Espécie e raça;
• Fatores genéticos;
• Gênero;
• Idade;
• Estado nutricional;
• Estado patológico;
• Indução enzimática;
• Inibição enzimática;
• Indução enzimática;
Fatores internos
Fatores externos
TOXICOCINÉTICA
EXCREÇÃO
Via renal
• Filtração, reabsorção e secreção tubular
Via digestiva
• Biliar e fecal
Via pulmonar (substâncias voláteis)‏
• Passagem do agente tóxico dos alvéolos para o ar
Outras vias
• Leite: etanol, diazepam, tetraciclina, estrogênio, AAS,
dicumarol, teofilina, progesterona, cloranfenicol, fenitoína,
morfina, clorpromazina, fenobarbital, etc...
• Eliminação da substância do organismo.
TOXICOCINÉTICA
EXCREÇÃO
 Tempo de meia vida: t½
 Depuração: Dp
• Indicadores da Eliminação:
Toxicodinâmica
Toxicodinâmica
Definição:
Ação do agente tóxico sobre o organismo;
O agente tóxico interage com os receptores biológicos no sítio de ação e desta interação resulta o efeito tóxico. 
Toxicocinética
Toxicodinâmica
Dose do agente químico administrada
Resposta Tóxica
Agente Químico no Local de ação
Relaciona a dose-externa com a quantidade enviada ao órgão-alvo
Biodisponibilidade - Depuração
Meio-vida - Acúmulo
Relaciona a dose-interna com a resposta do órgão-alvo
Ativação - Destoxificação
Citoproteção - Homeostase
Intoxicação
FASES DA INTOXICAÇÃO
Local de exposição: pele, trato GI, trato respiratório, placenta
Toxicante
Molécula-alvo (proteína, lipídio, ácido nucléico e macromoléculas) ou sítio-alvo de ação
Toxicante Final
A
L
C
A
N
C
E
Interação com o Alvo
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Mecanismos de ação
Mecanismos de ação tóxica
Exemplo 1:
Organofosforados inativam colinesterases
Colinesterases – ligações da Acetil-Colina ou Acetil-CoA (intermediário de diversas reações bioquímicas – principalmente metabolismo energético)
Sistema Nervoso Central
Mecanismos de ação tóxica
Exemplo 2:
Chumbo inibe enzimas da biossíntese do Heme
Não há a produção da hemoglobina
Exemplo 3:
Mercurio inibe enzima de degradação da serotonina
Alterações neuropsiquicas: alteração da personalidade, depressão, irritabilidade e insônia
Mecanismos de ação tóxica
Transdução – atuação nos receptores celulares
Mudança na permeabilidade celular
Mudanças na transmissão de impulsos nervosos
Alteração na transcrição de genes na membrana nuclear
Altera síntese e degradação proteica
Mecanismos de ação tóxica
Fosforilação oxidativa
Alteração na cadeia respiratória
Síntese de ATP
Grupo I – inibem liberação de H livre – monofluracetato 
Grupo II – inibem o transporte de elétrons – Cianeto
Grupo III – Interferem na disponibilidade do oxigênio – CO
Grupo IV – Inibidores da ATP sintetase
Mecanismos de ação tóxica
Interação entre agentes tóxicos
Aditivo – chumbo e arsênico – inibição síntese de heme e aumento coproporfinogênio na urina
Sinérgico – tetracloreto de carbono e compostos clorados aromáticos – hepatotoxicidade
Potenciação – propanol + tetracloreto – hepatotoxicidade
Mecanismos de ação tóxica
Interação entre agentes tóxicos
Antagonismo
Competitivo – organofosforados e Atropina – competem pelo sitio de ligação da acetil-colina
Químico – EDTA (Ácido Etilenodiaminatetracético) e Chumbo – compostos solúveis
Funcional – efeitos contrários no metabolismo – glicosídeos cardiotônicos e α-adrenérgicos (efedrina) – pressão arterial
Iniciadores: radiação, micotoxinas, hormônios estrógenos sintéticos e arsênico
Promotores: Sacarina, Benzeno, etc
Carcinógenos
Mecanismos especiais
Teratogênese
- Má formação Fetal
- Agentes químicos e biológicos (rubeola – citomegavirus)
- Talidomida (década de 60) – focomelia – encurtamento dos ossos longos
- Etanol – Síndrome alcoólica fetal
- Ácido retinóico, tetraciclinas, mercúrio org6anico entre outros.
Mecanismos especiais
Teratogênese
- Implantação do blastócito (até 17 dia) – morte do embrião.
- Período embriogênico (2ª a 8ª semana) – má formação do embrião.
- Período fetal (a partir da 8ª semana) – alterações funcionais e retardo no desenvolvimento.