Antioxidantes e Envelhecimento

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Antioxidantes
Introdução 
Os radicais livres são muito importantes nos dois tipos de envelhecimento: intrínseco e extrínseco. Durante esse processo, formam-se naturalmente pelo próprio metabolismo normal humano, considerando que, no envelhecimento extrínseco, produzem-se por fatores exógenos, como exposição à radiação ultravioleta (RUV), tabagismo, consumo de álcool e poluição, dentre outros. Estima-se que, pelo menos, 50% dos danos à pele são atribuíveis à formação de radicais livres provocados pela radiação UV.
Os radicais livres são moléculas de oxigênio bastante reativas com um número não pareado de elétrons que podem danificar várias estruturas celulares, como DNA, proteínas e membranas. Além dos radicais livres, podem ocorrer fenômenos inflamatórios que também parecem contribuir para o envelhecimento da pele e a gênese de vários processos nosológicos (Figura 30.1). O corpo tem mecanismos de defesa endógenos, como mecanismos enzimáticos, não enzimáticos e ligadores de metais de atividade antioxidante. Dentre os mecanismos enzimáticos, destacamos os sistemas superóxido dismutase (SOD), catalase e glutationa peroxidase; dentre os não enzimáticos, temos os da vitamina E, vitamina C, glutationa e ubiquinona, que protegem e neutralizam os radicais livres (Tabela 30.1). Alguns destes mecanismos de defesa antioxidantes são inibidos pela RUV. Além disso, como parte do processo natural, ocorre diminuição dos mecanismos de defesa endógena, enquanto há aumento da produção de espécies reativas de oxigênio, resultando no envelhecimento acelerado da pele (Figura 30.2).
Atualmente, comercializam-se muitos antioxidantes para prevenir o envelhecimento e os danos cutâneos causados pela RUV e pelo UV, e também para rugas e eritemas pós-inflamatórios (p. ex., após tratamento com laser). Porém, somente a vitamina C pode, de fato, tratar rugas, estimulando a formação de colágeno por um mecanismo diferente da antioxidação. Em outros produtos, sua capacidade de melhorar rugas deve-se aos efeitos de hidratação ou da ação associada a outros componentes da formulação como o retinol e a vitamina C. Isoladamente, tais substâncias atuam, por si, como antioxidantes na prevenção de rugas, mas não como agentes de tratamento das já existentes.
Prevenção do envelhecimento com antioxidantes
Para a administração tópica de antioxidantes ser efetiva na prevenção do envelhecimento da pele, convém fazer algumas considerações quanto à formulação: 
■ A estabilidade do produto é crucial. Como antioxidantes são muito instáveis, tornam-se inativos antes de alcançar seu objetivo. 
■ Eles devem ser bem absorvidos na pele, atravessando o tecido na forma ativa, permanecendo nele tempo suficiente para alcançar os efeitos desejados.
A maioria deles também tem outras propriedades biológicas, agindo, por exemplo, como anticarcinogênicos e anti-inflamatórios.
Os principais antioxidantes comercializados atualmente nas formulações cosméticas:
· Lipossolúveis
· Vitamina E 
A vitamina E (tocoferol) é um antioxidante lipossolúvel presente na pele e em diversos alimentos, como legumes e carne. Funciona dentro de membranas biológicas para travar a peroxidação lipídica da formação de radicais livres (Figura 30.3).
Possui ação protetora, quando usada antes da exposição solar, a fim de reduzir os sinais do fotoenvelhecimento. Existem oito isoformas ativas que são agrupadas em dois grupos: tocoferóis e tocotrienóis. Dos quatro tocoferóis (alfa, beta, gama e delta), o alfatocoferol é o que tem maior atividade.
O tocoferol é uma vitamina lipossolúvel da família da vitamina E. Ele previne o dano celular ao inibir a peroxidação lipídica, a formação de radicais livres e as doenças cardiovasculares. Pode aliviar situações de estresse oxidativo, ocasionadas pelo oxigênio. É antioxidante e atua por meio do bloqueio das moléculas instáveis de oxigênio singleto (radicais livres). Também previne a oxidação espontânea dos elementos poli-insaturados e protege, em termos funcionais, estruturas celulares importantes dos tecidos, provavelmente pela inibição da peroxidação lipídica. 
· Coenzima Q10 (ubiquinona) 
É um antioxidante lipofílico encontrado em todas as células humanas, como componente da cadeia respiratória, e também em alimentos, como peixes e moluscos.
· Idebenona 
O sintético análogo da coenzima Q10 chama-se idebenona e provou ser mais potente que a CoQ10.
Um estudo com a aplicação tópica na pele de uma formulação contendo idebenona apresentou efeitos positivos na melhora dos sinais do fotoenvelhecimento na pele (redução da rugosidade e do ressecamento). Porém, os efeitos nas rugas, provavelmente, deve-se mais à hidratação ou à irritação da pele.
· Licopeno 
É um potente antioxidante carotenoide sem ação pró-vitamina A encontrado em frutas e legumes (p. ex., tomate, melancia), responsável por sua coloração avermelhada (Figura 30.5). 
A presença de um grande número de duplas ligações entre as moléculas faz com que tenha grande capacidade de neutralizar o oxigênio singleto. Possui efeito quimiopreventivo contra os tumores fotoinduzidos. É incluído em vários produtos para cuidados com a pele, como hidratantes para rosto e corpo e protetores solares.
· Curcumina 
É um pigmento amarelo encontrado na raiz de uma planta tropical tumérica, Curcuma longa, que pertence à família Zingiberaceae. Os tuméricos consistem em um componente solúvel em água, tumerina, e um 
componente lipossolúvel, a curcumina. Possui diversas atividades biológicas, como ação anti-inflamatória, anticarcinogênica, antioxidante, antimicrobiana e cicatrizante.
· Hidrosolúveis 
· Vitamina C 
Desempenha um papel essencial na síntese de colágeno e elastina, podendo anular os efeitos negativos da radiação UV na pele. Também conhecida como ácido ascórbico, é uma vitamina hidrossolúvel, encontrada em frutas cítricas e vegetais folhosos de cor verde-escura. Está envolvido em uma infinidade de reações diferentes pelo corpo, na maioria das vezes como um cofator fornecendo elétrons necessários para reduzir o oxigênio molecular. É um componente necessário para reações, variando do folato, dihidrofolato e redução de tetra-hidrofolato, até a síntese da norepinefrina e a manutenção da atividade funcional da vitamina E, do metabolismo de prostaglandina e prostaciclina, e do transporte de ácidos graxos de cadeia longa por meio das membranas.
Possui ação fundamental na síntese de colágeno e elastina, sendo cofator para prolil e lisil hidroxilases, que catalisam a formação de hidroxiprolina e hidroxilisina. Encontram-se a prolina e a lisina ao longo da molécula de colágeno, e sua hidroxilação facilita a excreção do procolágeno dos fibroblastos, conferindo propriedades que produzem colágeno mais estável e menos sensível ao calor. A importância dessa etapa na síntese de colágeno é ilustrada pela ausência genética de lisil hidroxilase, o que leva à síndrome de Ehlers-Danlos de tipo IV, causando escoliose grave já na infância, hipotonia muscular, frouxidão das articulações e aumento do risco de ruptura arterial repentina. Atua também como importante antioxidante da pele, modulando efeitos da radiação UV, os quais provocam os danos ROS. Na verdade, é um dos antioxidantes mais eficientes em meios aquosos, exercendo seus efeitos tanto intracelularmente quanto extracelularmente.
É por causa de seu papel na produção de colágeno e na capacidade de eliminar ROS que o ácido ascórbico tem sido estudado para o tratamento contra os efeitos do fotoenvelhecimento. In vitro, fibroblastos estimulados com ácido ascórbico aumentaram sua expressão gênica de colágeno. Por exemplo, fibroblastos dérmicos de idosos superam a capacidade proliferativa reduzida, se tratados com níveis adequados de ácido ascórbico. Fibroblastos dérmicos humanos e condrócitos articulares de coelhos também produzem mais colágeno, quando estimulados com ácido ascórbico em culturas de células.
O ácido ascórbico, ou vitamina C, é uma molécula usada na hidroxilação de várias outras em reações bioquímicas nas células. Sua principal função é a hidroxilaçãodo colágeno, a proteína fibrilar que dá resistência a ossos, dentes, tendões e paredes dos vasos sanguíneos. Além disso, é um poderoso antioxidante, sendo usado para transformar os radicais livres de oxigênio em formas inertes. O uso da vitamina C tópica como fotoprotetor foi estudado in vitro e in vivo, demonstrando seus efeitos na prevenção da queimadura solar em células e diminuindo o eritema pósexposição tanto para as radiações UVA quanto UVB. A adição de vitamina C tópica em qualquer protetor solar anti-RUVA ou RUVB mostrou melhor proteção solar se comparado ao uso do protetor solar isolado. Além disso, a vitamina C tópica nos produtos para uso “pós-sol” foi eficaz na remoção das espécies reativas provocadas pela RUV.
· Chá verde 
Possui propriedade antioxidante, sendo extraído da planta Camellia sinensis.
Existem quatro importantes catequinas polifenólicas, das quais a 3-galato de epigalocatequina (EGCG) (Figura 30.6) é a mais abundante e biologicamente ativa. O polifenol do chá verde (GTP) não tem só atividade antioxidante, mas também atua como anti-inflamatório e anticarcinogênico. O GTP pode ser administrado oralmente ou topicamente. 
O GTP reduz o eritema provocado pelo UV, o número de células de queimadura solar, a imunossupressão e o dano ao DNA.
· Silimarina 
É um bioflavanoide extraído da fruta de Silybum marianum muito utilizado por suas propriedades antialérgicas e estimulantes do sistema circulatório. Indica-se bastante no tratamento dos distúrbios hepáticos e no combate à hepatotoxicidade causada pelos radicais livres (peroxidação lipídica). Por sua natureza fenólica, a silimarina e seu isômero, a silibinina, são antioxidantes capazes de reagir com numerosos radicais livres, inclusive os hidroxila, formando compostos mais estáveis e menos reativos. 
· Coffea arabica e CoffeeBerry® 
CoffeeBerry® é o nome do fabricante de um antioxidante extraído da fruta da planta de café Coffea arabica, bastante conhecida por seus polifenóis. Potente antioxidante em relação ao chá verde, extrato de romã e às vitaminas C e E. Melhora de hiperpigmentações, linhas finas, rugas e da aparência em geral. Além disso, não existe nenhum relato de irritação nos pacientes com pele sensível.
· Resveratrol 
É um composto polifenólico encontrado em uvas, nozes, frutas e vinho tinto, dentre outros. É um potente antioxidante com propriedades anti-inflamatórias e antiproliferativas. Sua aplicação tópica protege contra o dano UVB-mediado e inibe o estresse oxidativo UVB-mediado. 
· Romã 
O extrato de pomegranato pode ser obtido de várias maneiras da fruta Punica granatum (romã), tanto no suco como na casca. Em particular, os componentes fenólicos têm potente ação antioxidante. A aplicação tópica do extrato da casca restabelece a atividade da atividade das enzimas catalase, peroxidase e superóxido dismutase. Já o extrato da fruta melhora os danos mediados pela RUVA e protege contra os efeitos adversos de radiação UVB.
· Genisteína 
É uma isoflavona derivada da soja com capacidade de inibir o dano oxidativo ao DNA provocado pela RUV. O uso da genisteína tópica ou sistêmica é eficaz na proteção da pele contra o fotodano provocado pela radiação induzida contra a radiação UVB. Tem sido adicionada em vários produtos para a pele, como hidratantes faciais, protetores solares e outras formulações cujo apelo seja propiciar efeitos antienvelhecimento. 
· Polipodium leucotomas 
Obtém-se o Polipodium leucotomas a partir de espécies de samambaia. Possui ação fotoprotetora devido a capacidade de suprimir o aparecimento de radicais livres. Já existem nutracêuticos e produtos fotoprotetores com esse ativo na formulação.
· Outros antioxidantes 
· Picnogenol 
Pode ser extraído do pinheiro marinho que cresce na costa sudoeste da França, o Pinus pinaster. Contém flavonoides e combinações fenólicas, que atuam como potentes antirradicais livres. Imunossupressão e redução da reação inflamatória de queimadura solar. A suplementação oral pode ser útil na adjuvância fotoprotetora, pois aumenta a dose eritematosa mínima de seu usuário. 
· Niacinamida 
Ou nicotinamida, é o amido biologicamente ativo da vitamina B3. Além de sua atividade antioxidante, também tem ação anti-inflamatória, despigmentante e imunomoduladora. Melhora a textura e a tonalidade da pele, além de reduzir linhas finas, rugas e hiperpigmentação. A niacinamida tópica é bem tolerada e pode ser achada em vários produtos comercializados para cuidados com a pele. 
· Selênio 
O selênio é um mineral essencial no corpo humano, com importante papel no sistema de antioxidação do organismo que protege células contra os efeitos dos radicais livres produzidos durante o metabolismo normal do oxigênio. O corpo tem revelado defesas como os antioxidantes para controlar níveis de radicais livres, pois eles causam danos celulares e contribuem para o desenvolvimento de algumas doenças crônicas. A quantidade de selênio no solo, que varia de região para região, determina, por exemplo, a porção utilizada em adubos de plantas cultivadas naquela terra. O selênio também pode ser encontrado em algumas carnes e comidas do mar. Animais que comem grãos ou plantas cultivadas em rico solo em selênio têm maiores níveis desta substância. Nos EUA, carnes e pães são fontes comuns de selênio dietético. Algumas castanhas, principalmente a castanha-do-pará e nozes, também são boas fontes de selênio. Alguns estudos indicam que a taxa de mortalidade por câncer, incluindo o de pulmão, colorretal e o de próstata, é menor entre pessoas com níveis mais altos de selênio no sangue. Além disso, a incidência de câncer da pele não melanoma é significativamente mais alta em áreas dos EUA com níveis baixos de selênio no solo.
A deficiência de selênio resulta também em degeneração atrófica e necrose do tecido cartilaginoso. Como o selênio é necessário para a conversão dos hormônios tireoidianos tiroxina em tri-iodotironina, sua deficiência pode causar manifestações clínicas de hipotireoidismo, como fadiga extrema, déficit mental, bócio, cretinismo, aborto espontâneo recorrente e pele seca.