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- ÍNDICE -
CAP. 1: INTRODUÇÃO ÀS ANEMIAS
O QUE É ANEMIA?
HEMATOPOIESE
ERITROPOIESE
FORMAÇÃO DA HEMOGLOBINA
APRESENTAÇÃO CLÍNICA DAS ANEMIAS
INVESTIGAÇÃO ETIOLÓGICA EXAMES COMPLEMENTARES
CAP. 2: ANEMIA FERROPRIVA
INTRODUÇÃO
O METABOLISMO DO FERRO
O CICLO DO FERRO
NA MUCOSA INTESTINAL (ABSORÇÃO E ELIMINAÇÃO DO FERRO)...
NO PLASMA...
NA MEDULA ÓSSEA...
NO BAÇO...
PERDA E GANHO CORPORAL DE FERRO
O LABORATÓRIO DO FERRO
ETIOLOGIA DAS ANEMIAS FERROPRIVAS
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
ACHADOS LABORATORIAIS E DIAGNÓSTICO
ESTÁGIOS NA DEFICIÊNCIA DE FERRO
DEPLEÇÃO DOS ESTOQUES DE FERRO
ERITROPOIESE DEFICIENTE EM FERRO
ANEMIA FERROPRIVA
TRATAMENTO
CAP. 3: ANEMIA NAS DESORDENS SISTÊMICAS
INTRODUÇÃO
ANEMIA DE DOENÇA CRÔNICA
PATOGÊNESE
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
LABORATÓRIO
TRATAMENTO
ANEMIA DA IRC
PATOGÊNESE
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E LABORATORIAIS
TRATAMENTO
ANEMIA DA HEPATOPATIA CRÔNICA PATOGÊNESE
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E LABORATORIAIS
ANEMIA DAS ENDOCRINOPATIAS
HIPOTIREOIDISMO
HIPERTIREOIDISMO
OUTRAS ENDOCRINOPATIAS
ANEMIA POR OCUPAÇÃO MEDULAR (ANEMIA MIELOFTÍSICA)
CAP. 4: ANEMIA MEGALOBLÁSTICA
INTRODUÇÃO
FISIOLOGIA DO ÁCIDO FÓLICO E VITAMINA B12
ÁCIDO FÓLICO
VITAMINA B12 ()
BIOQUÍMICA DO ÁCIDO FÓLICO E DA VITAMINA B12
ORIGEM DAS DEFICIÊNCIAS VITAMÍNICAS
CAUSAS DE DEFICIÊNCIA DE ÁCIDO FÓLICO
CAUSAS DE DEFICIÊNCIA DE VITAMINA B12
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
LABORATÓRIO
TRATAMENTO
CAP. 5: ANEMIAS HEMOLÍTICAS
INTRODUÇÃO ÀS ANEMIAS HEMOLÍTICAS
HEMÓLISE
CRISES ANÊMICAS
ETIOLOGIA
LABORATÓRIO DA HEMÓLISE
ANEMIAS HEMOLÍTICAS HEREDITÁRIAS ALTERAÇÕES DO CITOESQUELETO E MEMBRANA ERITROCÍTICA
DEFEITOS ENZIMÁTICOS
ANEMIAS HEMOLÍTICAS ADQUIRIDAS HEMÓLISE EXTRAVASCULAR
HEMÓLISE INTRAVASCULAR
CAP. 6: HEMOGLOBINOPATIAS
ANEMIA FALCIFORME
INTRODUÇÃO
FISIOPATOLOGIA
DIAGNÓSTICO
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E TRATAMENTO
TRAÇO FALCÊMICO
AS TALASSEMIAS BETATALASSEMIAS
ALFATALASSEMIAS
APÊNDICE 1: AS MIELODISPLASIAS
PATOGÊNESE, ETIOLOGIA E EPIDEMIOLOGIA
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E LABORATORIAIS
LABORATÓRIO
CLASSIFICAÇÃO E PROGNÓSTICO
TRATAMENTO
CUIDADOS DE SUPORTE
TERAPIA DE BAIXA INTENSIDADE
TERAPIA DE ALTA INTENSIDADE E TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOIÉTICAS
SITUAÇÕES ESPECIAIS
APÊNDICE 2: ANEMIA SIDEROBLÁSTICA
PATOGÊNESE E FISIOPATOLOGIA
QUADRO CLÍNICO E DIAGNÓSTICO
TRATAMENTO
APÊNDICE 3: ANEMIA APLÁSICA
DEFINIÇÃO
EPIDEMIOLOGIA
ETIOLOGIA
PATOGÊNESE
APLASIAS CONGÊNITAS ANEMIA DE FANCONI
DISCERATOSE CONGÊNITA
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
LABORATÓRIO
CONFIRMAÇÃO DO DIAGNÓSTICO
TRATAMENTO E PROGNÓSTICO
APLASIA ERITROIDE ISOLADA
SÍNDROME DE SHWACHMAN-DIAMOND
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CAP. 1
INTRODUÇÃO ÀS ANEMIAS
O QUE É ANEMIA?
O termo "anemia", que define clinicamente a existência de um estado de queda da hemoglobina no sangue, na verdade não faz referência a nenhuma entidade
nosológica específica – anemia não é uma doença, e sim um sinal de que existe doença. Infelizmente, é grande o desconhecimento médico sobre este tema, levando à
omissão, por negligência ou imperícia, do diagnóstico de doenças que poderiam ser curadas se fossem descobertas em fases mais precoces (como no caso do câncer de
cólon).
Observamos em nossa prática diária que muitos médicos, diante de um paciente anêmico, contentam-se apenas em corrigir os níveis de hemoglobina ou hematócrito,
utilizando-se principalmente da hemotransfusão; com isso, a origem do processo (muitas vezes controlável) não é revelada, e o paciente ainda é exposto
desnecessariamente aos riscos inerentes à transfusão. Vemos médicos prescrevendo sulfato ferroso e polivitamínicos para TODOS os pacientes com anemia. Erro
grosseiro... Preocupado e ansioso para normalizar rapidamente o hemograma, o médico inexperiente muitas vezes não questiona: "por que este paciente está
anêmico?".
Se todos se preocupassem em responder a essa pergunta, muitos erros ou iatrogenias poderiam ser evitados. Responder a essa "simples" pergunta é o principal objetivo
desta apostila. Como veremos a partir de agora, exames simples, como o hemograma completo (que inclui os índices hematimétricos), a contagem de reticulócitos, a
"cinética de ferro" e a microscopia do esfregaço de sangue periférico são suficientes para o diagnóstico etiológico da grande maioria dos casos de anemia encontrados na
prática clínica! Evidentemente, a interpretação de tais exames deve ter como base os dados da anamnese e do exame físico...
Cap1_Video_01_Hem1
HEMATOPOIESE
A medula óssea é o órgão produtor das células sanguíneas. Até os cinco anos de idade, a medula de todos os ossos do corpo participa desse processo. À medida que os
anos avançam, ocorre uma substituição gordurosa na medula dos ossos longos, até que, na idade adulta, somente os ossos da pelve (como o ilíaco), o esterno, os ossos do
crânio, os arcos costais, vértebras e as epífises femorais e umerais são capazes de gerar células sanguíneas... A medula óssea com atividade hematopoiética é
denominada medula óssea vermelha, devido à presença de grande quantidade de hemácias e precursores eritroides. O restante dos ossos contém a denominada medula
óssea amarela, preenchida por tecido adiposo, porém com potencial para voltar a produzir células sanguíneas sob determinados estímulos.
Sabemos que todos os elementos do sangue (hemácias, plaquetas e leucócitos) originam-se de uma única célula progenitora, denominada célula-tronco (stem cell) ou
célula totipotente. Essa célula, existente apenas em pequena quantidade na medula óssea, tem a capacidade de se reproduzir quando necessário e dar início a um
processo de diferenciação em múltiplas linhagens celulares hematológicas. O transplante de medula óssea (ou "transplante de células-tronco"), a grande revolução da
terapia hematológica nas últimas décadas, baseia-se na propriedade de um pequeno grupo de células-tronco do doador produzir novamente todas as células
hematológicas, reconstituindo a medula óssea do receptor. Assim, um paciente com leucemia pode ser tratado com doses absurdamente altas de quimioterápicos, capazes
de destruir quase todas as células de sua medula, recebendo em seguida essas células progenitoras transplantadas.
Inicialmente, a célula-tronco se diferencia em dois tipos, cada um comprometido com a formação de uma grande linhagem hematológica: a linhagem mieloide – que dará
origem às hemácias, plaquetas, granulócitos e monócitos; e a linhagem linfoide – que dará origem aos linfócitos (acompanhe pela
A célula progenitora mieloide se diferencia em mais dois tipos: um comprometido com a linhagem eritroide-megacariocítica (formação de hemácias e plaquetas); e outro
comprometido com a linhagem granulocítica-monocítica (formação dos granulócitos e monócitos). O precursor eritroide-megacariocítico finalmente se diferencia, dando
origem aos progenitores eritroides (os eritroblastos) e aos progenitores da linhagem megacariocítica (os megacarioblastos). Cada eritroblasto sofre um processo de
maturação, transformando-se no final em uma hemácia (ou eritrócito). Cada megacarioblasto origina um megacariócito, célula grande (a maior da medula óssea),
multinucleada, de cujo citoplasma se desprenderão várias plaquetas. O precursor granulocítico-monocítico finalmente se diferencia nos progenitores granulocíticos (os
mieloblastos) e monocíticos (os monoblastos). Existem três tipos de mieloblasto, cada um originando um dos três tipos de granulócito: neutrófilo, eosinófilo ou basófilo. O
monoblasto dá origem ao monócito. Esta célula transforma-se em macrófago (histiócito) quando penetra no tecido conjuntivo dos diversos órgãos.
A célula progenitora linfoide se diferencia em dois tipos celulares: um comprometido com a formação dos linfócitos B; e outro comprometido com a formação dos linfócitos
T. O precursor B, ou célula pré-B, origina o linfócito B maduro na própria medula óssea, enquanto o precursor T caminha através da corrente sanguínea 100 µg/dl).
Devemos lembrar que a reação final na síntese do heme envolve a incorporação do ferro à protoporfirina, sendo natural que, na presença de pouco ferro, tenhamos uma
elevação de protoporfirina não ligada a este metal. A FEP também encontra-se aumentada na intoxicação por chumbo.
ESTÁGIOS NA DEFICIÊNCIA DE FERRO
É importante compreender que a depleção dos estoques corporais de ferro precede o surgimento da anemia ferropriva propriamente dita! Tal conhecimento é essencial
para se entender a ordem cronológica das alterações laboratoriais na "cinética de ferro"... Desse modo, podemos dividir a evolução da ferropenia nos seguintes estágios:
DEPLEÇÃO DOS ESTOQUES DE FERRO
Quando se instala uma situação de balanço negativo de ferro (isto é, "sai" mais ferro do organismo do que o que "entra"), a mobilização dos estoques presentes no sistema
reticuloendotelial, de forma sustentada, caminha para o esgotamento dessas reservas. Em tal estágio, o ferro sérico, a saturação de transferrina e o TIBIC ainda
conseguem ser mantidos dentro da normalidade (em alguns pacientes o TIBIC pode estar um pouco aumentado), observando-se apenas uma diminuição progressiva nos
níveis séricos de ferritina e no ferro corado no aspirado/biópsia de medula óssea. O estágio subsequente ("eritropoiese deficiente em ferro") só começa quando os estoques
endógenos de ferro efetivamente acabam.
ERITROPOIESE DEFICIENTE EM FERRO
Esse estágio é caracterizado pela ausência de ferro corável na medula óssea e pelo valor "mínimo" da ferritina, isto é, ferritina abaixo de 15 ng/ml (um patamar que reflete
a ausência de ferro na medula). A partir daí, de forma progressiva, o ferro sérico diminui (maturação (eritropoiese ineficaz) pela
grave deficiência na síntese do heme... Ocorre, então, acentuação da anisocitose, aumento do percentual de pecilócitos no sangue periférico e agravamento da microcitose
e da hipocromia.
Em suma: quando leve/moderada, a anemia ferropriva é classificada apenas como HIPOPROLIFERATIVA (índice de produção reticulocitária baixo; relação
mieloide/eritroide normal ou alta). No entanto, quando grave, a anemia ferropriva assume o padrão de ERITROPOIESE INEFICAZ, isto é, o índice de produção
reticulocitária continua baixo, mas a relação M/E se torna reduzida, por hiperplasia do setor eritroide. Segundo a chamada "classificação fisiológica da anemia" (que
divide as anemias em hipo ou hiperproliferativas), a eritropoiese ineficaz é um subtipo especial de anemia hipoproliferativa! O que acontece é que o excesso de
hemácias disformes recém-formadas acaba sendo destruído antes mesmo de deixar a medula óssea...
Cap2_Video_02_Hem1
QUADRO DE CONCEITOS III
TRATAMENTO
A terapia dietética não tem valor algum quando empregada na correção da anemia ferropriva, devido à baixa biodisponibilidade do ferro nos alimentos. Em compensação,
os preparados contendo ferro em sua forma ferrosa (Fe+2) são prontamente absorvidos pelo trato gastrointestinal. De acordo com alguns pequenos estudos nacionais, os
alimentos cozidos em panela de ferro aumentam o seu conteúdo de ferro, mas o teor e a biodisponibilidade ainda não são conhecidos. Esse fato NÃO deve levar o
profissional de saúde a recomendar o tratamento da anemia ferropriva apenas cozinhando os alimentos em panela de ferro!!!
A dose recomendada para a correção da anemia ferropriva é de 60 mg de ferro elementar (o que equivale a 300 mg de sulfato ferroso), três a quatro vezes ao dia.
Observe a relação: quantidade de sulfato ferroso (mg) = 5x quantidade de ferro elementar (mg), ou ainda, o ferro elementar constitui 20% da massa do sulfato ferroso.
Em crianças, a dose deve ser 5 mg/kg/dia (3-6 mg/kg/dia) de ferro elementar, dividido em três tomadas.
A absorção do sulfato ferroso é melhor quando administrado de estômago vazio, 1-2h antes das refeições, de preferência associado à vitamina C ou ao suco de laranja.
Dessa forma, cerca de 15% do ferro elementar é absorvido pelo duodeno e jejuno proximal. Os efeitos colaterais gastrointestinais do ferro oral são bem conhecidos e
incluem náuseas, vômitos, desconforto epigástrico e diarreia. Eles incidem em cerca de 15-20% dos pacientes e geralmente são contornados quando as cápsulas passam
a ser ministradas junto às refeições. Ou seja, o sulfato ferroso só deve ser dado junto com a comida em caso de intolerância gástrica... Deve-se observar a resposta
terapêutica, pois a absorção do ferro elementar torna-se reduzida com o pH alcalino dos alimentos.
Como saber se o tratamento está sendo eficaz e qual é a duração da terapia com o ferro oral?
Figura 5
Qual é o exame padrão-ouro para o diagnóstico de anemia ferropriva?
Aspirado/biópsia de medula óssea e coloração para ferro com o corante azul da Prússia.
Qual é o achado que confirma o seu diagnóstico?
Ausência de ferro nos macrófagos e eritroblastos da medula.
A resposta ao tratamento deve ser observada avaliando-se a contagem de reticulócitos. Ela aumenta nos primeiros dias de reposição, atingindo um pico entre 5-10 dias. A
hemoglobina e o hematócrito começam a subir em duas semanas (o início da melhora é mais rápido quanto mais grave for a anemia...), geralmente voltando ao normal
em dois meses após o início da terapia. A reposição de ferro deve durar 6-12 meses após a normalização do hematócrito, no intuito de reabastecer os estoques corporais
desse elemento. O controle pode ser feito com a ferritina sérica, que deve chegar a valores acima de 50 ng/ml... Em crianças, recomenda-se uma duração de 3-
4 meses para a terapia de reposição, ou dois meses após a normalização da hemoglobina.
Quais são as causas de falha do tratamento?
A falha terapêutica pode ser secundária a: (1) o diagnóstico etiológico da anemia está errado; (2) a anemia é multifatorial; (3) má adesão terapêutica; (4) o ritmo de
sangramento crônico é maior do que a reposição empregada; e (5) doença celíaca, quando o ferro oral não é absorvido. Nos últimos dois casos, lançamos mão do ferro
parenteral.
Quais são as indicações de ferro parenteral?
As indicações de ferro parenteral incluem: (1) síndromes de má absorção duodenojejunais, como a doença celíaca; (2) intolerância às preparações orais; (3) anemia
ferropriva refratária à terapia oral, apesar da adesão terapêutica; e (4) necessidade de reposição imediata dos estoques de ferro, quando utilizamos, por exemplo, a
eritropoetina recombinante humana em pacientes com insuficiência renal crônica em tratamento dialítico.
A preparação mais antiga de ferro parenteral é o ferro dextrano. Ela contém 50 mg de ferro elementar por ml de solução. A via preferencialmente utilizada é a
endovenosa, mas o uso intramuscular também é possível. A injeção intramuscular pode manchar a pele no local da aplicação, o que pode persistir por anos (por isso, é
indicada a técnica em "Z" de pregueamento da pele).
Nos dias de hoje dispomos de outros preparados de ferro para uso parenteral (endovenoso): o gluconato férrico de sódio e o ferro sucrose. Tais preparados são
comprovadamente mais seguros que o ferro dextrano.
A dose total requerida é diretamente proporcional ao deficit de ferro na hemoglobina, somado à quantidade necessária para repor os estoques de ferro (1.000 mg no
homem e 600 mg na mulher).
Deficit de ferro da hemoglobina:
(15 - Hb) x peso (kg) x 2,3
Deficit de ferro da hemoglobina + deficit de estoque (dose TOTAL do ferro parenteral):
(15 - Hb) x peso (kg) x 2,3 + 1.000 (no homem)
(15 - Hb) x peso (kg) x 2,3 + 600 (na mulher)
O deficit total de ferro pode ser reposto em dose única, diluída em soro fisiológico ou glicosado a 5%, ou então (modo preferencial) em doses fracionadas. Seja como for,
quanto maior a carga férrica, mais lenta deve ser a infusão (> 1h)... Um esquema muito comum em centros de hemodiálise é a administração de 100 mg de ferro
parenteral 1x/semana por dez semanas consecutivas. Doses de até 100 mg podem ser administradas por via intramuscular sem riscos adicionais em relação à via
intravenosa!
O principal efeito colateral do ferro dextrano é a anafilaxia (reação alérgica grave). Tal problema é menos provável com os novos preparados férricos... Assim, em caso de
surgimento abrupto de dor torácica, sibilos, queda da pressão arterial ou outras manifestações sistêmicas, a infusão deve ser interrompida. Não é raro, alguns dias após a
infusão, o aparecimento de febre baixa, artralgias e exantemas, o que não se relaciona à anafilaxia e não obriga a interrupção do tratamento (esta síndrome parece ser
devida a uma leve intoxicação aguda pelo ferro, de caráter benigno e autolimitada).
SAIBA MAIS... Ferumoxytol (Feraheme®).
O ferumoxytol é uma nova formulação de ferro parenteral que permite a administração de uma enorme quantidade de ferro em bolus intravenoso. Cada ampola de 17 ml
contém 510 mg de ferro elementar, e pode ser infundida direto na veia, sem diluição. Todavia, em 2014 foi recomendado que o produto passe a ser diluído em 50-250
ml de SF 0,9% ou SG 5%, com infusão em 15min... Neste composto, o ferro é revestido por uma "capa protetora" de carboidratos complexos (poliglicose-sorbitol-
carboximetil-éter), o que aumenta a absorção pelos macrófagos do sistema reticuloendotelial ao mesmo tempo em que diminui a toxicidade do ferro no sangue.
CAP. 3
ANEMIA NAS DESORDENS SISTÊMICAS
INTRODUÇÃO
Anemia é um achado muito frequente em doenças não hematológicas, tais como neoplasias malignas, infecções sistêmicas, colagenoses, doenças granulomatosas, doençainflamatória intestinal, insuficiência renal crônica, hepatopatia crônica e endocrinopatias (hipotireoidismo, insuficiência suprarrenal).
Todavia, de forma alguma isso nos autorizaria a não investigar o desenvolvimento de um quadro anêmico nos portadores dessas condições – sabemos que tais desordens
também podem complicar com outros tipos de anemia, como a ferropriva por perda sanguínea crônica (ex.: câncer de cólon, estômago, doença inflamatória intestinal), a
anemia megaloblástica (ex.: hepatopatia alcoólica) e a anemia por invasão da medula óssea (ex.: câncer metastático e infecções disseminadas).
Dividiremos este capítulo nos seguintes tipos de anemia: "anemia de doença crônica"; anemia da insuficiência renal crônica; anemia da hepatopatia crônica; anemia das
endocrinopatias; anemia por ocupação medular ou mieloftísica.
ANEMIA DE DOENÇA CRÔNICA
A "Anemia de Doença Crônica" (ADC) é o estado anêmico moderado (queda de 5-15 pontos no hematócrito ou 2-5 pontos na hemoglobina) que frequentemente se
desenvolve nos pacientes que apresentam condições inflamatórias (como infecções e doenças reumatológicas) ou neoplásicas, sempre quando estas se fazem presentes
por um período superior a 20-60 dias. Do ponto de vista laboratorial, o que chama atenção nesta forma extremamente comum de anemia é o achado paradoxal de ferro
sérico baixo associado à ferritina sérica normal ou alta – ou seja, ferro sérico baixo em um paciente com aumento das reservas totais desse metal!!! Doenças
inflamatórias/infecciosas agudas, com repercussão sistêmica, também podem causar uma anemia leve (queda de até 6-9 pontos no hematócrito) em apenas 1-2 dias. A
ADC é a principal etiologia de anemia em pacientes internados.
No entanto, nem todas as "doenças crônicas" justificam o desenvolvimento de ADC. Em geral são aquelas doenças que, de alguma forma, aumentam as citocinas pró-
inflamatórias! Assim, anemias causadas por insuficiência hepática, insuficiência renal, endocrinopatias, hemólise e sangramento não estão incluídas no conceito de ADC,
ainda que tais doenças também sejam "crônicas" e comumente provoquem anemia (por outros mecanismos que veremos adiante)... A Tabela 1 reúne as principais
etiologias de ADC.
Tab. 1: Condições que originam a "anemia de doença crônica".
Outros sinônimos empregados para ADC incluem: "anemia inflamatória", "anemia hipoferrêmica com siderose reticuloendotelial" e "anemia citocina-mediada". Embora esta
última designação seja a mais correta, não costuma ser utilizada na prática clínica.
PATOGÊNESE
Nos últimos anos, o mecanismo patogênico da anemia de doença crônica se tornou mais claro com a descoberta de um hormônio que atua no metabolismo do ferro:
hepcidina... Veja o que acontece: os estados inflamatórios e neoplásicos promovem liberação de várias citocinas que, em conjunto, acabam levando às seguintes
consequências:
● Redução da vida média das hemácias para cerca de 80 dias (N: 120 dias);
● Redução da produção renal de eritropoetina;
● Menor resposta dos precursores eritroides à eritropoetina;
● "Aprisionamento" do ferro em seus locais de depósito (principal).
As principais citocinas envolvidas nestas alterações são a interleucina-1 (IL-1), a interleucina-6 (IL-6), o fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) e o interferon gama (IFN-
gama).
Em condições normais a transferrina transporta o ferro dos seus locais de depósito (macrófagos do baço/ferritina) para a medula óssea. Na anemia de doença crônica esta
etapa encontra-se "bloqueada".
A IL-6 tem um papel essencial neste bloqueio, já que, após o aparecimento de uma doença inflamatória crônica, os macrófagos começam a liberar esta citocina, que
estimula o fígado a produzir hepcidina (que se comporta como um reagente de fase aguda). Esta última, por sua vez, determina uma redução na absorção intestinal de
ferro ao inibir a síntese de ferroportina (o "canal de ferro" responsável pela entrada deste elemento nos enterócitos). Ocorre também um "aprisionamento" do ferro no
interior dos macrófagos e demais locais de depósito, comprometendo o abastecimento da produção eritrocitária – um fenômeno chamado de eritropoiese restrita em
ferro... Tais efeitos da hepcidina justificam a HIPOFERREMIA encontrada na anemia de doença crônica! Conforme veremos, na ADC o ferro sérico está baixo, a ferritina
sérica vai de normal a alta, e a saturação da transferrina fica reduzida... Observe a
Infecções Subagudas ou Crônicas
● Abscesso pulmonar.
● Empiema.
● Tuberculose.
● Pneumonia bacteriana prolongada.
● Endocardite infecciosa.
● Osteomielite.
● Doença inflamatória pélvica.
● Infecção urinária crônica.
● Micoses profundas.
● Meningite.
● Infecção pelo HIV.
Doenças Inflamatórias Não Infecciosas
● Artrite reumatoide.
● Lúpus eritematoso sistêmico.
● Vasculites sistêmicas.
● Doenças inflamatórias intestinais.
● Sarcoidose.
● Trauma severo.
Neoplasias Malignas
● Carcinomas.
● Neoplasias hematológicas.
Idiopática
Figura 1.
A IL-1 estimula a síntese, pelos polimorfonucleares de lactoferrina, uma proteína semelhante à transferrina, que compete pelo ferro. A lactoferrina é mais ávida por ferro do
que a transferrina, e não libera o ferro para a medula de forma adequada. O interferon gama também tem papel importante na anemia de doença crônica, ao promover
apoptose e fazer down-regulation dos receptores de eritropoetina nas células precursoras da medula óssea. Além disso, também parece antagonizar outros fatores pró-
hematopoiéticos.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Como na maioria das vezes a ADC não é grave, o quadro clínico é marcado basicamente pelos sinais e sintomas da doença de base. Eventualmente, pacientes
assintomáticos com anemia leve acabam descobrindo, no processo de investigação diagnóstica, uma doença oculta... Um paciente que apresenta perda ponderal
significativa, e cujos exames revelam anemia + aumento do VHS, deve ser extensivamente investigado para uma doença sistêmica!
A "anemia de doença crônica" em geral se instala progressivamente ao longo dos primeiros 1-2 meses do quadro, estabilizando-se a partir daí. O hematócrito se mantém
acima de 25% em 80% dos casos, e o quadro anêmico costuma acompanhar a atividade da doença. Por exemplo: um dos critérios de atividade da artrite reumatoide e do
lúpus é a anemia. Quando os sinais e sintomas da colagenose melhoram – fase da remissão – a anemia também melhora, e o hematócrito pode voltar ao normal.
Na maioria dos casos, a ADC não cursa com hematócrito abaixo de 25%. Se isso ocorrer, somos obrigados a investigar fatores contribuintes para a anemia (ex.:
ferropenia)!!!
LABORATÓRIO
Embora possa ser normocítica-hipocrômica, ou mesmo microcítica-hipocrômica, a ADC é, em sua forma mais característica de apresentação, normocítica-normocrômica.
Quando existe microcitose, esta é discreta e quase nunca o VCM fica no sangue ou mesmo pela porcentagem de sítios livres da transferrina – ele é útil porque traduz, em última análise, a concentração
sérica de transferrina).
A anemia ferropriva é tipicamente microcítica-hipocrômica, mas, eventualmente, em especial no início do quadro, pode ser normocítica-normocrômica... Como ela é de
longe a forma mais comum de anemia, acaba sendo responsabilizada como principal causa tanto de anemia microcítica-hipocrômica quanto de anemia normocítica-
normocrômica!!!
Fig. 1: Efeitos da hepcidina.
Anemia ferropriva sobreposta à "anemia de doença crônica": alguns pacientes com ADC podem desenvolver uma anemia ferropriva sobreposta, devido à perda
sanguínea crônica. Neste caso, o diagnóstico da ferropenia torna-se difícil. Os níveis séricos de ferritina, que normalmente estão 500 mg/dl), pode haver aumento dos reticulócitos. O esfregaço de sangue periférico pode revelar múltiplos equinócitos (ou hemácias crenadas) –
– e alguns poucos esquizócitos em capacete (fragmentos de hemácia). Os parâmetros do metabolismo do ferro são muito variáveis, com a ferritina sérica em
geral superior a 100 ng/ml. Nos renais crônicos, a cinética do ferro deve ser monitorada periodicamente.
Qual é a principal causa de anemia microcítica-hipocrômica?
Anemia ferropriva.
Qual é a principal causa de anemia normocítica-normocrômica?
Anemia ferropriva.
Qual é a segunda principal causa de anemia microcítica-hipocrômica?
Anemia de doença crônica.*
Qual é a segunda principal causa de anemia normocítica-normocrômica?
Anemia de doença crônica.
Qual é a principal causa de anemia em pacientes hospitalizados?
Anemia de doença crônica.
Figura 2
TRATAMENTO
Deve ser feito com eritropoetina recombinante por via subcutânea ou intravenosa, na dose de 80-120 U/kg 3x/semana, a partir do momento em que os níveis de
hemoglobina caírem abaixo de 10 g/dl. O objetivo é manter a hemoglobina em torno de 11 g/dl (entre 10-12 g/dl), o que equivale a um hematócrito de 33%
(entre 30-36%). A hemoglobina não deve ultrapassar 12 g/dl, pois isso aumenta a ocorrência de complicações cardiovasculares (ex.: eventos tromboembólicos)!!! Caso a
hemoglobina atinja este patamar, a eritropoetina recombinante deve ser suspensa e posteriormente reintroduzida com uma dose menor... O principal efeito colateral é a
hipertensão arterial, e um paraefeito gravíssimo, embora raro, é a aplasia eritroide pura por anticorpos antieritropoetina induzidos por algumas formulações de EPO
recombinante. A diálise tem pequeno papel no tratamento da anemia, ao depurar toxinas que contribuem para a sua gênese.
Reposição de ferro em renais crônicos: nos usuários de EPO recombinante, estima-se que o consumo médio de ferro para levar o hematócrito de 24 a 33% seja da
ordem de 1.000 mg (praticamente todo o estoque corporal de ferro!). Ainda há perda crônica de sangue na hemodiálise e nas frequentes coletas de sangue. Dessa forma,
é fundamental a monitoração laboratorial periódica da cinética de ferro nesses pacientes, sendo a primeira dosagem imediatamente antes do início da terapia com EPO. A
presença de saturação de transferrina ≤ 20% ou ferritina ≤ 100 ng/ml (paciente pré-dialítico ou em diálise peritoneal) ou ≤ 200 ng/ml (paciente em
hemodiálise), a qualquer momento durante a terapia com EPO, autoriza o início da reposição de ferro, primeiro em doses de reposição, depois em doses de manutenção.
A ferroterapia deve ser interrompida somente se atingida uma saturação de transferrina > 50% ou ferritina > 500 ng/ml, pelo risco de hemocromatose secundária. Alguns
nefrologistas recomendam a reposição rotineira de ferro em todos os renais crônicos em hemodiálise, e alguns ainda recomendam a reposição em todos os doentes com
resposta insatisfatória à EPO recombinante. Um dos esquemas mais utilizados em nosso meio para reposição de ferro nos pacientes em hemodiálise é descrito na Tabela
2.
Tab. 2: Reposição de ferro para renais crônicos em programa de hemodiálise.
Como a perda de ácido fólico na hemodiálise pode originar anemia megaloblástica, a reposição desta vitamina também é necessária (1 mg/dia). Finalmente, a intoxicação
pelo alumínio, proveniente da água para hemodiálise não adequadamente tratada, pode causar uma anemia microcítica refratária à eritropoetina e ao sulfato ferroso. O
tratamento deve ser com o quelante deferoxamina. Felizmente, as modernas máquinas de hemodiálise impedem a contaminação pelo alumínio, o que faz com que a
intoxicação por esse metal não faça mais parte do dia a dia do nefrologista como fazia há alguns anos.
ANEMIA DA HEPATOPATIA CRÔNICA
A hepatopatia crônica frequentemente cursa com anemia, em geral leve a moderada. Apesar da prevalência de anemia nos hepatopatas crônicos girar em torno de 75%,
na maioria dos casos o mecanismo é meramente dilucional, como resposta à retenção hidrossalina característica da hipertensão porta. Apenas 40% dessespacientes
possui uma redução absoluta da massa de hemácias circulante.
PATOGÊNESE
Fig. 2: As hemácias crenadas (equinócitos) na síndrome urêmica.
Esquema de Reposição
Ferro IV 1.000 mg, divididos em dez aplicações em sessões consecutivas de HD. Iniciar se St transf ≤ 20% ou ferritina ≤ 200 ng/ml.
Objetivo: atingir St transf entre 30-50% e ferritina entre 200-500 ng/ml.
Esquema de Manutenção
Ferro IV 25-100 mg 1x/semana. Interromper se St transf > 50% ou ferritina > 500 ng/ml.
Objetivo: manter St transf entre 30-50% e ferritina entre 200-500 ng/ml.
O principal mecanismo de anemia na hepatopatia crônica é a hemodiluição. Contudo, vários outros mecanismos podem levar à "anemia verdadeira", isto é, redução da
massa de hemácias circulantes, nos hepatopatas crônicos. Dois fatores costumam estar associados: (1) redução da vida média das hemácias para 20-30 dias; e (2)
redução da resposta medular à eritropoetina.
A justificativa para uma menor vida média do eritrócito é multifatorial, estando entre os principais fatores: (1) o hiperesplenismo (devido à esplenomegalia congestiva); (2)
alterações no metabolismo eritrocitário, tornando as hemácias instáveis; e (3) alterações da composição lipídica de suas membranas, com aumento do teor de colesterol e
lecitina.
A menor resposta eritropoiética pode ser explicada por: (1) efeito direto do álcool na medula óssea – no caso da hepatopatia alcoólica; (2) anemia megaloblástica por
carência de folato – também típica da hepatopatia alcoólica; (3) anemia ferropriva por sangramento crônico, geralmente proveniente do trato digestivo alto (varizes,
doença ulcerosa); e (4) talvez uma queda da produção da eritropoetina hepática. Na verdade, a anemia da hepatopatia crônica pode até ser resultante diretamente de
uma doença hepática, mas, frequentemente, tem como causa principal um distúrbio associado (etilismo, ferropenia pelo sangramento, megaloblastose pela carência de
folato).
Síndrome de Zieve: episódios autolimitados de anemia hemolítica aguda podem se desenvolver em etilistas crônicos que apresentam hepatopatia leve ou incipiente,
geralmente com predomínio de esteatose hepática. Esses pacientes podem desenvolver esplenomegalia, icterícia e hiperlipidemia, quadro que conhecemos como
síndrome de Zieve. Sua patogênese é desconhecida.
Anemia hemolítica com acantócitos: cerca de 5% dos pacientes com degeneração hepatocelular avançada desenvolvem uma anemia hemolítica grave, marcada pela
presença de múltiplos acantócitos na periferia. O mecanismo parece ser o aumento do teor de colesterol na membrana eritrocítica, sem um aumento correspondente da
lecitina. A esplenectomia pode corrigir apenas parcialmente esta anemia.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E LABORATORIAIS
Como, na maioria das vezes, a anemia é leve ou moderada, o quadro clínico é marcado pelos sinais e sintomas da hepatopatia crônica. Os achados laboratoriais
característicos são de uma anemia normocítica ou macrocítica, com índice de produção reticulocitária elevado, em torno de 8,5% (variação entre 2,5-24%). A macrocitose
ocorre em 30-50% dos casos, geralmente não excedendo o limite de 110 fl. O esfregaço do sangue periférico pode mostrar uma série de alterações sugestivas: (1)
macrócitos finos – hemácias com diâmetro aumentado, porém volume corpuscular normal – este achado é comum, ocorrendo em cerca de 60% dos casos; (2) hemácias
em alvo – idênticas àquelas encontradas nas hemoglobinopatias e na esplenectomia – o mecanismo é o aumento da superfície da hemácia, em razão do
acúmulo de lipídios na membrana, em relação ao volume corpuscular; e (3) acantócitos – 5% dos pacientes. Pancitopenia ou bicitopenia (leve a moderada) pode ocorrer,
em virtude do hiperesplenismo frequentemente coexistente.
ANEMIA DAS ENDOCRINOPATIAS
HIPOTIREOIDISMO
É bastante variável a ocorrência de anemia no hipotireoidismo – oscilando entre 20-60% dos casos. A anemia é leve, o hematócrito quase sempre superior a 30%. Valores
inferiores indicam outras causas de anemia, em especial a ferropriva (ex.: hipermenorreia associada).
A tireoidite de Hashimoto pode estar associada à anemia perniciosa, uma vez que ambas são doenças autoimunes. Neste caso, teremos os achados clássicos da anemia
megaloblástica por carência de B12. Caracteristicamente, a anemia do hipotireoidismo é normocítica-normocrômica ou discretamente macrocítica. A macrocitose também
pode ocorrer sem anemia, como uma resposta fisiológica à redução do consumo de O2 pelos tecidos, típica do estado hipometabólico. A menor necessidade de O2 leva à
queda dos níveis de eritropoetina. O efeito direto da queda do T3, reduzindo a eritropoiese medular, também pode contribuir. A reposição hormonal melhora a anemia
vagarosamente, sem haver um pico reticulocitário.
(Figura 3)
Fig. 3: Hemácias em alvo nas hepatopatias.
HIPERTIREOIDISMO
Cerca de 10-25% dos pacientes com hipertireoidismo apresenta anemia. A anemia é discreta, e seu mecanismo é desconhecido. Um componente de hemodiluição parece
contribuir.
Classicamente, é do tipo normocítica-normocrômica ou microcítica. A microcitose não responde à reposição de ferro. Com o tratamento da doença, a anemia é corrigida.
OUTRAS ENDOCRINOPATIAS
Uma anemia leve pode aparecer no hipoadrenalismo (ex.: doença de Addison), hipogonadismo masculino, hipopituitarismo e hiperparatireoidismo. Geralmente, trata-se de
uma forma normocítica-normocrômica que reverte após a correção hormonal.
No caso do hipogonadismo masculino, a falta de androgênio reduz a produção renal de eritropoetina, trazendo o hematócrito para os níveis normais do sexo feminino.
ANEMIA POR OCUPAÇÃO MEDULAR (ANEMIA MIELOFTÍSICA)
O termo mieloftise (tise = tuberculose) foi criado numa época em que a tuberculose não apresentava tratamento, evoluindo, com frequência, para a forma disseminada
ou miliar. A infecção atingia uma série de órgãos, entre eles fígado, baço, meninges, linfonodos, rins, coração e medula óssea. A medula apresentava múltiplos focos de
granuloma caseoso e áreas de fibrose, e o paciente desenvolvia pancitopenia progressiva associada ao aparecimento de células jovens na periferia (eritroblastos e
granulócitos imaturos), o que se denomina leucoeritroblastose
Tab. 3: Causas de anemia por ocupação medular – "mieloftísica".
Felizmente, nos dias atuais, a grande maioria dos casos de tuberculose é tratada e curada, evitando esse tipo de evolução, que se tornou raridade. Entretanto, a
experiência médica tem mostrado que uma série de doenças, especialmente as neoplasias malignas, pode ter comportamento semelhante à mieloftise, tornando-se uma
causa importante de pancitopenia com leucoeritroblastose.
As neoplasias malignas (hematológicas ou não hematológicas) podem infiltrar a medula óssea, principalmente quando em seu estágio mais avançado de disseminação. As
células neoplásicas estimulam a liberação de substâncias fibrosantes pelos megacariócitos medulares, levando à mielofibrose progressiva.
(Figura 4).
Fig. 4: Leucoeritroblastose. À esquerda hemácias imaturas (nucleadas), à direita formas jovens de leucócito. Essas células foram "expulsas" da medula óssea devido à infiltração desta última por
algum processo patológico. Podemos observar também a presença de um dacriócito ("hemácia em lágrima").
Neoplasias Malignas Hematológicas
● Leucemias agudas ou crônicas.
● Linfomas.
● Mieloma múltiplo.
● Metaplasia mieloide agnogênica.
● Policitemia vera.
● Trombocitemia essencial.
Neoplasias Malignas Não Hematológicas
● Carcinomas metastáticos – principais:
➤ Mama;
➤ Pulmão;
➤ Próstata;
➤ Estômago.
Infecções Granulomatosas Disseminadas
● Tuberculose miliar.
● Micoses profundas.
Doenças Inflamatórias Não Infecciosas
● Sarcoidose.
● Lúpus eritematoso sistêmico (mielofibrose).
Miscelânea
● Osteopetrose.
● Doença de Gaucher.
Nos estágios mais avançados, o aspirado de medula pode ser "seco"e a biópsia demonstrar apenas extenso grau de fibrose. Existe uma neoplasia hematológica,
classificada no grupo das síndromes mieloproliferativas, denominada metaplasia mieloide agnogênica ou mielofibrose idiopática, cujo quadro é caracterizado por intensa
mielofibrose desde o início da doença.
O quadro clínico da anemia por ocupação medular é marcado pelos sinais e sintomas da doença neoplásica metastática, da neoplasia hematológica ou da infecção
disseminada. É comum a pancitopenia. A anemia (normocítica, ou, menos frequentemente, macrocítica) é o achado mais precoce (e mais comum) na mielofibrose
secundária. O achado característico no sangue periférico é, como já dito, a leucoeritroblastose, definida pela presença de eritroblastos e granulócitos jovens (mielócitos,
metamielócitos e bastões) em grande quantidade, na vigência de anemia e leucopenia. Também podem estar presentes hemácias em lágrima (dacriócitos).
O tratamento é voltado para a doença de base. Alguns casos de carcinoma de mama respondem bem à quimioterapia, mas de modo geral a cura é muito difícil. O
prognóstico baseia-se na condição responsável pela infiltração medular.
CAP. 4
ANEMIA MEGALOBLÁSTICA
INTRODUÇÃO
A anemia megaloblástica é um distúrbio ocasionado por um bloqueio na síntese do DNA, que se caracteriza por um estado em que a divisão celular se torna lenta, a
despeito do crescimento citoplasmático. Esta anormalidade nada mais é do que uma assincronia da maturação do núcleo em relação ao citoplasma – as células se
preparam para uma divisão que não ocorre e, como resultado, acabam se tornando maiores.
As células mais afetadas são aquelas que possuem renovação mais rápida, como as precursoras da Medula Óssea (MO) e as células da mucosa do trato gastrointestinal.
Anemia megaloblástica é o mesmo que anemia macrocítica?
Não, anemia macrocítica é qualquer anemia com hemácias de tamanho e volume aumentado, ou seja, com VCM (Volume Corpuscular Médio) alto. Anemia megaloblástica é
apenas uma das causas de anemia macrocítica! Dividimos as anemias macrocíticas em dois grupos: (1) anemia megaloblástica; e (2) anemias macrocíticas não
megaloblásticas (ex.: anemias hemolíticas com reticulocitose acentuada, síndromes mielodisplásicas, anemia do alcoolismo, do hipotireoidismo, etc.).
O termo "megaloblastose" não se refere a uma alteração no tamanho das hemácias circulantes, mas sim a uma anormalidade morfológica nos núcleos dos progenitores
eritroides no interior da medula óssea. Os eritroblastos que desenvolvem essa alteração nuclear são reconhecidos como megaloblastos (Figura 1C).
Os megaloblastos são reconhecidos como células defeituosas pelos macrófagos da medula óssea, sendo destruídos no interior da própria medula, um fenômeno que
chamamos de eritropoiese ineficaz.
Até prova em contrário, uma anemia megaloblástica deve ser atribuída à carência de vitamina B12 (cianocobalamina) e/ou ácido fólico (folato), importantes cofatores para
a síntese de DNA... Outras condições que podem causar esse distúrbio são o uso de medicamentos que bloqueiam a síntese de DNA (antagonistas de purinas e pirimidinas
– p. ex.: certos quimioterápicos e imunossupressores) ou que interferem no metabolismo do ácido fólico (metotrexato, anticonvulsivantes).
FISIOLOGIA DO ÁCIDO FÓLICO E VITAMINA B12
ÁCIDO FÓLICO
O ácido fólico (folato ou ácido pteroilglutâmico) tem como principal fonte natural os vegetais verdes frescos (fonte mais importante), fígado, aveia e algumas frutas, nas
quais ele se encontra sob a forma de poliglutamato (o cozimento prolongado pode destruir até 90% do folato alimentar). A necessidade mínima diária da vitamina gira em
torno de 50-200 µg, entretanto, durante períodos de demanda metabólica, como gravidez, lactação ou hemólise, as necessidades podem aumentar para 200-800 µg/dia. O
folato da dieta é absorvido pelo duodeno e jejuno proximal (mesmo local da absorção do ferro) que contêm enzimas em suas microvilosidades, chamadas
carboxipeptidases, capazes de converter o poliglutamato em mono ou diglutamato, permitindo assim uma pronta absorção.
QUADRO DE CONCEITOS I
Fig. 1: (A) glossite atrófica na anemia megaloblástica; (B) neutrófilo hipersegmentado no esfregaço de sangue periférico; (C) megaloblasto na medula óssea.
Por que na anemia megaloblástica temos hemácias aumentadas de tamanho?
Na anemia megaloblástica temos uma alteração da síntese do DNA. Com isso, o núcleo da célula amadurece de forma lenta, e a divisão celular se dá mais tardiamente.
Entretanto, o citoplasma não sofre alterações e "cresce" à espera da divisão celular, que não vem...
O que quer dizer exatamente "megaloblastose"?
É uma alteração no núcleo dos precursores eritroides (que só pode ser observada na medula óssea).
Quando pensamos em anemia megaloblástica, quais são as principais etiologias?
Deficiência de vitamina B12 (cobalamina) e ácido fólico.
Qual é a alteração no sangue periférico que mais sugere anemia megaloblástica?
Além da macrocitose, existe outra alteração clássica: a hipersegmentação do núcleo dos neutrófilos ) – como a alteração básica da anemia
megaloblástica é nuclear e nem as hemácias nem as plaquetas têm núcleo no sangue periférico, só poderíamos procurá-la nos leucócitos...
(Figura 1B
Logo após ser absorvido, o folato circula no plasma como metiltetra-hidrofolato (MTHF) sob a forma de monoglutamato, ligado a proteínas. Ao penetrar nas células, o
grupamento metil é retirado por uma enzima dependente da vitamina B12 (metionina sintase), liberando no citoplasma o tetra-hidrofolato (THF), já na forma de
poliglutamato – a forma ativa da vitamina. O maior reservatório corpóreo de folato é o fígado, responsável por metade das reservas. O folato é secretado na bile, para ser
reabsorvido no jejuno (ciclo êntero-hepático do folato), além de ser excretado na urina.
O balanço negativo de folato geralmente é decorrente de uma dieta inadequada, da má absorção ou da utilização exagerada da vitamina. O estoque de folato dura pouco
(como na maioria das vitaminas hidrossolúveis). Na maioria das vezes, os sinais clínicos de deficiência de folato se desenvolvem cerca de 4-5 meses após o início das
perdas.
A má absorção de folato pode ser consequência de um distúrbio primário da mucosa duodenojejunal (ex.: doença celíaca, espru tropical), ou do uso de determinados
fármacos que interferem com o processo de absorção como a sulfassalazina e alguns anticonvulsivantes. A hemodiálise também causa perda excessiva do folato através
da membrana do dialisador.
Existe uma interdependência do metabolismo do ácido fólico e da cobalamina, uma vez que a vitamina B12 é necessária para a manutenção do folato no meio intracelular
(conversão do monoglutamato metiltetra-hidrofolato em poliglutamato tetra-hidrofolato).
VITAMINA B12 ( )
Fig. 1: (A) glossite atrófica na anemia megaloblástica; (B) neutrófilo hipersegmentado no esfregaço de sangue periférico; (C) megaloblasto na medula óssea.
Figura 2
A vitamina B12 ou cobalamina tem uma estrutura semelhante ao heme, mas, ao contrário deste último, não consegue ser sintetizada no corpo humano, devendo fazer
parte da dieta (por isso, é uma vitamina).
A cobalamina não é encontrada em plantas, e as únicas fontes dietéticas são os compostos de origem animal, como carnes, ovos e laticínios. Dessa forma, vegetarianos
estritos, que não ingerem nenhum tipo de carne ou outros compostos animais (como leite, ovos e queijo), acabarão desenvolvendo deficiência de cobalamina caso não
utilizem suplementos multivitamínicos.
A necessidade mínima de vitamina B12 (que corresponde às perdas) é de cerca de 2,5 µg/dia (2,5 unidades/dia), e a quantidade corpórea total dessa vitamina é de
aproximadamente 2-4 mg, com metade das reservas presentes no fígado. O estoque corporal de cobalamina é bastante duradouro...Seriam precisos: 10-15 anos com
dieta pobre em cobalamina para haver sinais clínicos de deficiência, caso a absorção não se encontre prejudicada; e 3-6 anos, caso a absorção da vitamina esteja
prejudicada.
A cobalamina está amplamente presente (e em quantidades elevadas) nos vários alimentos de origem animal. Esse fato, somado aos requerimentos mínimos dessa
vitamina, nos faz concluir que a deficiência de vitamina B12 tem como etiologia mais frequente a má absorção, em vez da pobre ingestão alimentar.
Como acontece a absorção da vitamina B12?
A cobalamina da dieta vem sempre ligada às proteínas alimentares, precisando sofrer a ação do ácido gástrico e da pepsina para se desprender. Durante a digestão
gástrica, a vitamina B12 é liberada e imediatamente se liga a uma glicoproteína: o ligante R, secretado na saliva e na mucosa gástrica.
No duodeno, o complexo vitamina B12-ligante R é dissolvido sob a ação das proteases secretadas pelo pâncreas. Dessa forma, a vitamina B12 é liberada, sendo então
captada pelo Fator Intrínseco (FI). O FI é uma glicoproteína produzida pelas células parietais do fundo e corpo gástricos, secretada em paralelo com o ácido clorídrico.
O complexo vitamina B12-FI é resistente à degradação proteolítica e prossegue até o íleo distal, onde receptores específicos situados na borda em escova da mucosa
ligam o complexo e possibilitam finalmente a absorção da vitamina. Além de evitar a degradação, o FI também funciona como um verdadeiro "guia" para a vitamina B12
alcançar o epitélio ileal. Cerca de 99% da absorção da vitamina B12 só se dá ligada ao FI. Uma pequena parcela (1%) é absorvida sem o FI, por difusão passiva por entre as
células da mucosa intestinal.
No interior da célula da mucosa ileal, a cobalamina (vit. B12) se liga a uma proteína transportadora, a Transcobalamina II (TC-II), que a transporta para o plasma.
Entretanto, a meia-vida da TC-II é muito curta, e a cobalamina que se desprende do carreador recém-destruído passa a ser carreada pela TC-I (quantitativamente, o maior
carreador de vitamina B12 no plasma) e TC-III.
BIOQUÍMICA DO ÁCIDO FÓLICO E DA VITAMINA B12
ÁCIDO FÓLICO
Fig. 2: Absorção da vitamina B12.
O folato tem como função primordial transferir "fragmentos de um carbono" (metileno) para aceptores, que darão origem a bases nitrogenadas (purinas e pirimidinas),
constituintes do DNA. O folato "doador" é o Tetra-Hidrofolato – THF (na forma de poliglutamato) – não é difícil imaginar que, sem a metilação adequada do DNA, os
precursores hematopoiéticos começam a ter dificuldades na maturação do núcleo. É exatamente o que ocorre na deficiência de ácido fólico! Ao doar grupamentos
metileno, o THF é convertido em Di-Hidrofolato – DHF. Para regenerar novamente o THF, a partir do DHF, é necessária a ação de uma importante enzima celular,
denominada di-hidrofolato redutase.
VITAMINA B12
A cobalamina (vit. B12) é cofator de duas importantes reações...
A primeira reação é extremamente ligada ao metabolismo do folato... O Metiltetra-Hidrofolato (MTHF) é a forma circulante do folato que precisa ser convertida na forma
celular, o Tetra-Hidrofolato (THF), ou "folato ativo". Isso é feito pela enzima metionina sintase, utilizando a cobalamina (vitamina B12) como cofator. Perceba, portanto, que
a deficiência de B12 impede a formação de THF a partir do MTHF, logo, reduz a forma ativa, intracelular, do folato. Em outras palavras: a deficiência de B12 provoca um
"estado de deficiência celular de folato"... É através deste mecanismo que a deficiência de B12 prejudica a síntese de DNA, e isso explica porque a reposição de altas doses
de ácido fólico pode resolver parcialmente a anemia megaloblástica por carência de B12! Todavia, conforme veremos adiante, mesmo que altas doses de ácido fólico
amenizem parcialmente as alterações hematológicas da carência de B12, as alterações neurológicas persistem se a reposição de B12 não for realizada, pois tais alterações
dependem de uma reação bioquímica diferente, que não tem qualquer relação com o metabolismo do folato...
Na reação da metionina sintase, o grupamento metil do MTHF é transferido para a homocisteína (um aminoácido), formando a metionina. Por isso, tanto na deficiência de
folato, como na deficiência de cobalamina, esta reação fica prejudicada, aumentando os níveis celulares e plasmáticos de homocisteína. A hiper-homocisteinemia é lesiva
ao endotélio, podendo aumentar o risco de aterosclerose.
A segunda reação não é ligada ao folato. É a conversão do metilmalonil-CoA em succinil-CoA. Na deficiência de B12 (mas não na de ácido fólico), os níveis séricos e
urinários de ácido metilmalônico aumentam significativamente e isso pode ser utilizado para fins diagnósticos.
O quadro neurológico, próprio da carência de B12, deve-se provavelmente a dois mecanismos: (1) os níveis aumentados de metilmalonil-CoA promoverão a síntese de
ácidos graxos não fisiológicos, que irão se incorporar aos lipídios neuronais; e (2) a metionina, quando não formada adequadamente, promove uma diminuição da
produção de fosfolipídios contendo colina, que são elementos fundamentais na formação da bainha de mielina.
ORIGEM DAS DEFICIÊNCIAS VITAMÍNICAS
As causas de deficiência de ácido fólico e vitamina B12 estão na Tabela 1.
Tab. 1: Causas de anemia megaloblástica.
CAUSAS DE DEFICIÊNCIA DE ÁCIDO FÓLICO
A deficiência de ácido fólico é vista em indivíduos que não se alimentam adequadamente, alcoólatras, gestantes e portadores de síndromes disabsortivas no jejuno
proximal, como a doença celíaca e o espru tropical. O alcoolismo predispõe à deficiência de folato por dois mecanismos: (1) como o álcool tem alto valor calórico, o
alcoólatra geralmente consome poucos alimentos, inclusive os ricos em folato; e (2) o álcool dificulta a absorção e recirculação de folato através do ciclo êntero-hepático.
Anticonvulsivantes (fenitoína, ácido valproico, primidona) e barbitúricos prejudicam a absorção, enquanto pirimetamina, trimetoprima em altas doses e metotrexato inibem
o metabolismo da vitamina.
Condições como gestação, anemia hemolítica crônica (qualquer causa), câncer e doenças cutâneas exfoliativas (ex.: psoríase) predispõem à carência de ácido fólico
simplesmente por aumentarem a utilização desta vitamina.
Deficiência de Vitamina B12
Ingesta inadequada (raro)
Má absorção
● Prejuízo da liberação da vitamina do alimento:
➤ Acloridria;
➤ Gastrectomia parcial.
● Produção inadequada de fator intrínseco:
➤ Anemia perniciosa;
➤ Gastrectomia total;
➤ Ausência congênita do fator intrínseco.
● Desordens do íleo terminal
➤ Ressecção intestinal;
➤ Ileíte regional (doença de Crohn);
➤ Outras ileopatias;
➤ Má absorção seletiva de cobalamina (doença de Imerslund).
● Competição pela cobalamina:
➤ Síndrome de alça cega – hiperproliferação bacteriana;
➤ Diphyllobothrium latum ("verme do peixe").
● Colchicina, ácido paraminossalicílico, neomicina.
Outras causas
● Deficiência de transcobalamina II.
● Exposição ao óxido nitroso.
● Defeitos enzimáticos.
Deficiência de Folato
Ingesta inadequada (alcoólatras, anorexia nervosa)
Aumento das necessidades
● Gravidez.
● Hemólise.
●Malignidade.
● Doenças exfoliativas crônicas da pele.
● Hemodiálise.
Má absorção
● Espru tropical.
● Doença celíaca.
● Drogas.
➤ Fenitoína;
➤ Barbitúricos.
Prejuízo no metabolismo
● Inibidores da di-hidrofolato redutase:
➤ Metotrexato;
➤ Pirimetamina;
➤ Pentamidina;
➤ Trimetoprima.
● Álcool.
● Deficiências enzimáticas (raras).
Outras Causas de Anemia Megaloblástica
Drogas que Interferem na síntese do DNA
● Antagonistas das pirimidinas:
➤ 5-fluoracil.
● Antagonistas das purinas:
➤ Azatioprina;
➤ 6-mercaptopurina.
● Outras drogas:
➤ Zidovudina;
➤ Procarbazina;
➤ Aciclovir;
➤ Hidroxiureia.
Desordens metabólicas
Etiologia desconhecida
● Anemia megaloblástica refratária.
● Síndromede Di Guglielmo (eritroleucemia).
● Anemia diseritropoiética congênita.
Na gestação, a reposição de ácido fólico também é recomendada para a prevenção dos Defeitos do Tubo Neural (DTN). A dose recomendada para prevenção de DTN é
de 400 µg/dia de folato, não se devendo ultrapassar a dosagem de 1 mg/dia, pois essa quantidade poderia mascarar uma deficiência de vitamina B12, retardando seu
tratamento e podendo desencadear lesões neurológicas. Estudos têm demonstrado que a suplementação de ácido fólico, desde três meses antes da concepção até a
12ª semana da gestação, pode prevenir a DTN no feto. A razão para a administração antes da gestação se deve ao fato do tubo neural se formar entre o 25º e 27º dia
após a concepção, antes que a maioria das mulheres se dê conta de que está grávida.
Lactentes: as reservas de folato são reduzidas ao nascimento, e podem ser rapidamente depletadas em função do crescimento acelerado nessa fase... Na criança
prematura as necessidades são ainda mais elevadas, uma vez que a maior parte do armazenamento de folato ocorre ao final da gestação. A concentração de ácido fólico
no leite materno depende das reservas de folato da mulher e da duração da lactação. Comparado com o colostro, o leite maduro possui uma maior concentração desta
vitamina. O folato do leite humano se encontra em maior proporção como monoglutamato, que seria mais bem absorvido, o que explicaria o melhor estado nutricional de
ácido fólico de crianças alimentadas com o leite materno. A suplementação de ácido fólico (50 µg/dia) e ferro é indicada em regiões onde a prevalência de anemia
carencial na infância supera os 40%. Outra situação na qual a suplementação ou fortificação torna-se necessária para evitar a deficiência de folato é nos lactentes sem
aleitamento materno e com intolerância ao leite de vaca, cuja única fonte alimentar passa a ser o leite de cabra, que possui quantidades muito reduzidas de ácido fólico.
CAUSAS DE DEFICIÊNCIA DE VITAMINA B12
A deficiência de cobalamina pode resultar de causas diversas. Veja as principais: (1) acloridria gástrica quando não ocorre a separação da vitamina B12 das proteínas
alimentares; (2) deficiência de fator intrínseco (anemia perniciosa, gastrectomia total); (3) insuficiência exócrina pancreática (pancreatite crônica), em que não há a
separação do complexo vitamina B12-ligante R no lúmen duodenal; (4) micro-organismos competitivos (hiperproliferação bacteriana), que geralmente ocorre em "alças
cegas" – pós-gastrojejunostomias e em alças atônicas, como observamos na esclerodermia e no diabete melito; (5) doença primária ou ausência da mucosa ileal (doença
de Crohn, linfoma intestinal e ressecção ileal); e (6) vegetarianos e populações de baixa renda, que não consomem, ao longo de anos, alimentos de origem animal, como
carne, ovos e laticínios, em quantidades adequadas.
Em nosso meio, a anemia perniciosa é a doença que mais comumente causa deficiência de cobalamina, enquanto que o alcoolismo, a gestação e a desnutrição figuram
como os principais fatores associados à carência de folato (baixa ingestão de frutas e vegetais).
Uma causa de má absorção de B12 rara no Brasil é a infestação pela "tênia do peixe" Diphyllobothrium latum, mais frequente em países escandinavos. Este parasita
consome a B12 alimentar presente no lúmen intestinal.
QUADRO DE CONCEITOS II
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
DEFICIÊNCIA DE VITAMINA B12
● Anemia megaloblástica
● Distúrbios neuropsiquiátricos
● Glossite
Grande parte dos pacientes afetados pela carência de B12 apresenta manifestações hematológicas, na mucosa gastrointestinal e, principalmente, neuropsiquiátricas.
MANIFESTAÇÕES HEMATOLÓGICAS
Decorrem de queixas referentes à anemia, como palpitações, fraqueza, cefaleia, irritabilidade, etc. É interessante notarmos que estes pacientes são capazes de tolerar
baixíssimos níveis de hemoglobina, pois a anemia megaloblástica é uma anemia de instalação insidiosa... Eventualmente, notamos petéquias e púrpuras devido à presença
de trombocitopenia.
MANIFESTAÇÕES DIGESTIVAS
Podemos observar diarreia e perda ponderal, ambos decorrentes de má absorção. Os pacientes muitas vezes queixam-se de uma sensação dolorosa na língua, que se
mostra avermelhada e com atrofia de papilas (glossite – A queilite angular, semelhante à observada na anemia ferropriva, também pode ser encontrada.
MANIFESTAÇÕES NEUROLÓGICAS
Estas podem ocorrer com o hemograma absolutamente normal e somente com a vitamina B12 sérica baixa. Entretanto, na maioria dos casos, existe anemia
megaloblástica associada. Os achados neurológicos ou, melhor dizendo, neuropsiquiátricos, incluem: (1) parestesia em extremidades (alteração mais precoce) decorrente
de uma polineuropatia; (2) diminuição da sensibilidade profunda (proprioceptiva e vibratória); (3) desequilíbrio, marcha atáxica, sinal de Romberg, refletindo a perda da
propriocepção inconsciente nos membros inferiores; (4) fraqueza e espasticidade nos membros inferiores, com sinal de Babinski, hiper-reflexia profunda, refletindo uma
síndrome piramidal nos membros inferiores; e (5) deficit cognitivos, demência e psicoses. O acometimento da sensibilidade profunda (cordão posterior da medula
espinhal) associado ao comprometimento dos feixes piramidais dá o nome de "síndrome dos sistemas combinados" ou "mielinose funicular" ao deficit neurológico da
carência de B12.
Obs.: propriocepção = noção de posição segmentar (pode ser consciente ou inconsciente). A propriocepção consciente é testada pedindo-se para o paciente, de olhos
fechados, dizer qual é a posição do hálux (para cima ou para baixo). A propriocepção inconsciente é monitorada pelo teste de Romberg: o paciente coloca os pés juntos, os
braços junto ao corpo e fecha os olhos – se ele cair, o teste é positivo, denotando a falta de "informação" da posição segmentar inconsciente para o cerebelo pelas fibras do
cordão posterior da medula...
Fica claro que em todo paciente que abre um quadro demencial, a dosagem de vitamina B12 deve fazer parte da investigação laboratorial inicial.
Qual é a principal causa de deficiência de B12 em nosso meio?
Anemia perniciosa.
Qual é a principal causa de deficiência de folato?
Alcoolismo.
Figura 1A).
É importante termos em mente que as manifestações neuropsiquiátricas só respondem à reposição de cobalamina se esta for iniciada de maneira precoce, de
preferência dentro dos primeiros seis meses após o início dos sintomas! Reposições iniciadas mais tardiamente costumam apresentar uma resposta parcial ou
ausência de resposta. No entanto, mesmo nos pacientes que não apresentam melhora clínica, a vitamina B12 deve sempre ser reposta, já que evita a progressão da
doença...
ANEMIA PERNICIOSA
A anemia perniciosa é uma doença caracterizada pelo desenvolvimento de autoanticorpos que atacam as células do corpo e fundo gástricos (células parietais), reduzindo
tanto a produção de ácido e pepsina quanto de fator intrínseco. O resultado é o desenvolvimento de hipocloridria e anemia megaloblástica por má absorção de B12.
A anemia perniciosa é a causa mais comum de deficiência de cobalamina descrita na literatura. Afeta indivíduos entre 45-65 anos, sendo rara antes dos 30 anos. É
ligeiramente mais comum em mulheres (1,6:1) de origem nórdica, com olhos azuis e que possuem cabelos brancos precocemente. A anemia perniciosa é fator de risco
para o adenocarcinoma gástrico.
Os anticorpos anticélulas parietais estão presentes em 90% dos pacientes, enquanto os anticorpos antifator intrínseco são encontrados em 60%, inibindo a ligação
do FI com a vitamina B12. Alguns apresentam uma outra variedade de anticorpo, que age bloqueando a molécula de fator intrínseco em seu sítio de ligação ileal. A
anemia perniciosa está associada a outras afecções autoimunes, como a tireoidite de Hashimoto (hipotireoidismo), o vitiligo, a insuficiência suprarrenal idiopática
(doença de Addison),o hipoparatireoidismo e a doença de Graves.
Além dos fenômenos imunológicos, a própria hipocloridria resultante dificulta a liberação de vitamina B12 da proteína alimentar para união com o ligante R, etapa anterior
à sua captação pelo fator intrínseco.
QUADRO DE CONCEITOS III A anemia perniciosa.
DEFICIÊNCIA DE ÁCIDO FÓLICO
● Anemia megaloblástica
● Glossite
Os pacientes com deficiência de folato geralmente estão mais desnutridos do que aqueles deficientes em cobalamina. As manifestações clínicas são semelhantes às da
anemia por deficiência de vitamina B12, exceto por dois fatores importantes: (1) os achados do aparelho digestivo são mais exuberantes; e (2) não ocorrem
manifestações neurológicas. A deficiência de folato (e a deficiência de cobalamina também) pode cursar com hiperpigmentação difusa da pele, ou somente das pregas
cutâneas.
QUADRO DE CONCEITOS IV A anemia megaloblástica.
Cap4_Video_01_Hem1
LABORATÓRIO
Qual é a sua importância?
É a causa mais comum de deficiência de vitamina B12.
Qual grupo tem maior chance de desenvolvê-la?
Mulheres brancas de meia-idade.
Qual é o seu mecanismo patogênico?
É uma condição autoimune – destruição e atrofia da mucosa do estômago, levando à redução da produção de FI.
Quais são os principais autoanticorpos?
Anticélula parietal: 90% dos casos.
Anti-FI: 60% dos casos.
Existe associação a alguma doença neoplásica?
Sim, com o câncer gástrico.
Existe associação a outras doenças autoimunes?
Sim, com a doença de Graves, Hashimoto, vitiligo, insuficiência adrenal idiopática e hipoparatireoidismo.
Existem outras causas de macrocitose que não a anemia megaloblástica?
Sim. As principais são: mielodisplasias, anemia aplásica (eventualmente), anemia sideroblástica (forma secundária), anemia da hepatopatia, alcoolismo, hipotireoidismo,
anemia hemolítica grave e toxicidade de algumas medicações.
Quando, então, devemos pensar em anemia megaloblástica?
Em toda anemia macrocítica, principalmente aquelas que cursam com o VCM muito aumentado (VCM > 120 fl é virtualmente patognomônico de megaloblastose).
Qual é o achado no sangue periférico considerado quase patognomônico de anemia megaloblástica?
Em toda anemia associada a manifestações do TGI ou SNC.
Neutrófilos plurissegmentados.
Quais são os outros achados laboratoriais?
Leucopenia, trombocitopenia, elevação da LDH e bilirrubina indireta.
O ácido metilmalônico está elevado na...
...deficiência de cobalamina.
A homocisteína está elevada na...
...deficiência de cobalamina e folato.
Dividiremos os achados laboratoriais da anemia megaloblástica como referentes ao hemograma e sangue periférico, à medula óssea e à bioquímica e imunologia.
HEMOGRAMA
O VCM está caracteristicamente aumentado, podendo atingir valores de até 140 fl. Embora existam outras causas de macrocitose que não a anemia
megaloblástica, quando nos deparamos com um VCM superior a 110 fl, o diagnóstico é bem provável, quando além de 120 fl, praticamente não há outro
diagnóstico. O CHCM encontra-se com valores normais, uma vez que a síntese da hemoglobina continua e muitas vezes preenche toda a célula. É comum a anisocitose,
com aumento do RDW. Uma análise dos hemogramas anteriores frequentemente revela aumento progressivo do VCM ao longo de meses ou anos...
É importante salientarmos que o VCM pode permanecer elevado por um longo período (meses a anos), sem que tenhamos anemia propriamente dita. Por outro lado, é
possível também que um paciente com anemia megaloblástica apresente VCM normal (entre 80-100 fl). Este último fenômeno pode ser observado na coexistência
de deficiência de ferro com deficiência de vit. B12 e/ou ácido fólico, ou então na associação entre anemia megaloblástica e talassemia...
A neutropenia e a trombocitopenia podem se associar à anemia (pancitopenia), mas geralmente são de intensidade leve a moderada.
SANGUE PERIFÉRICO
A alteração mais característica de anemia megaloblástica no esfregaço de sangue periférico é a chamada hipersegmentação do núcleo dos neutrófilos
que pode ser definida pelos seguintes critérios: (1) achado de apenas um neutrófilo contendo seis ou mais lobos; e (2) presença de pelo menos 5% de neutrófilos com
cinco lobos. O achado desses neutrófilos plurissegmentados é quase patognomônico de anemia megaloblástica.
Outras alterações incluem presença de anisocitose e poiquilocitose e dos macro-ovalócitos, que são eritrócitos grandes e ovais, completamente hemoglobinizados. Os
macrócitos das outras anemias não possuem essa característica...
Quando o hematócrito está muito baixo, frequentemente podemos encontrar hemácias nucleadas no sangue periférico. Nesses casos, a morfologia nuclear megaloblástica
pode ser evidenciada sem o aspirado ou a biópsia de medula óssea.
MEDULA ÓSSEA (MIELOGRAMA)
A medula geralmente é hipercelular, com uma diminuição da relação mieloide/eritroide. Podemos identificar ferro corável em teores expressivos.
As alterações morfológicas megaloblásticas (nucleares) costumam ser vistas em todos os tipos celulares, porém são mais intensas e frequentes na linhagem vermelha. Os
eritroblastos estão aumentados de volume, com importante assincronia núcleo/citoplasma, isto é, um atraso na maturação do núcleo quando comparado ao citoplasma. O
núcleo imaturo apresenta uma cromatina granulada, ou com aspecto "em peneira", enquanto que o citoplasma encontra-se desproporcionalmente hemoglobinizado
("avermelhado") – Observamos também alterações nos precursores dos granulócitos e plaquetas.
DOSAGEM DE COBALAMINA E FOLATO SÉRICOS
Os teores de vitamina B12 e folato no sangue devem ser solicitados. Níveis normais de vitamina B12 encontram-se entre 200-900 pg/ml. Uma B12 sérica acima de 300
pg/ml torna improvável o diagnóstico de carência da vitamina, enquanto que uma dosagem abaixo de 200 pg/ml praticamente o confirma. Entre 200-300 pg/ml (normal
baixa) é a faixa de incerteza. A dosagem da B12 pode sofrer influência de artefatos provocados pelo radioimunoensaio e por hepatopatia crônica – valores falsamente
elevados. A presença de mieloma, gravidez, deficiência concomitante de folato, anemia aplástica e altas doses de vitamina C nos fornecem valores falsamente baixos.
O folato sérico apresenta níveis de 2,5-20 ng/ml. Um folato sérico abaixo de 2 ng/ml torna provável o diagnóstico de carência de folato, enquanto que acima de 4 ng/ml,
em termos práticos, exclui este diagnóstico. O folato sérico deve ser colhido sempre em jejum e em pacientes sem história de anorexia, caso contrário, não é um exame
confiável (o folato sérico varia agudamente com a alimentação). Mais uma vez há uma faixa de incerteza: entre 2-4 ng/ml. Neste caso, dosamos o folato eritrocitário
(mais confiável).
Devemos lembrar, também, que a deficiência de vitamina B12 pode levar a aumentos do folato no sangue: como a cobalamina é necessária para a
manutenção do folato no interior das células, em sua ausência, este se "desvia" para o soro.
É importante que seja realizada a dosagem sérica das duas vitaminas, pois não é incomum haver carência concomitante de ambas (25% dos casos).
DOSAGEM DE ÁCIDO METILMALÔNICO E HOMOCISTEÍNA
Estas dosagens laboratoriais, ainda pouco empregadas em nosso meio, são o melhor parâmetro para o diagnóstico e diferenciação entre as deficiências de vitamina B12 e
ácido fólico.
O ácido metilmalônico encontra-se elevado apenas na deficiência de cobalamina. Seus valores normais situam-se entre 70-270 nmol/L. Em pacientes deficientes em
cobalamina, podemos encontrar níveis de 3.500 até 2.000.000 nmol/L. Os valores podem estar falsamente baixos em pacientes com carência de vitamina B12, quando são
utilizados antibióticos de amplo espectro.
A homocisteína (n = 5-14 nmol/L) tem seus valores elevados tanto na deficiência de cobalamina quanto na de folato. Níveis de até 50-250 nmol/L podem ser encontrados
em estados de carência dessas vitaminas. A insuficiência renal e a depleção do volume intravascularpodem ocasionar elevação nos valores de homocisteína e ácido
metilmalônico.
Lembramos que as elevações da homocisteína e do ácido metilmalônico só fazem o diagnóstico de deficiência de ácido fólico e vitamina B12 na vigência de
manifestações clínicas e/ou hematológicas compatíveis! A homocisteína, por exemplo, também pode estar elevada no hipotireoidismo e em distúrbios primários de seu
metabolismo.
OUTROS ACHADOS
(Figura 1B),
Figura 1C.
Os níveis de LDH e bilirrubina indireta encontram-se aumentados, pois estamos diante de uma destruição aumentada de precursores das células vermelhas no interior
da medula óssea (eritropoiese ineficaz). Devemos tomar cuidado na interpretação desses dados e não confundi-los com aqueles da anemia hemolítica, já que esta última
pode ser também macrocítica, caso a medula lance muitas formas jovens de hemácia (reticulócitos) na periferia.
Por incrível que pareça, a anemia megaloblástica é aquela que mais eleva os níveis de LDH, mais do que a própria hemólise periférica. Enquanto nas anemias hemolíticas a
média está em torno de 580 U/ml, na megaloblastose encontra-se um LDH ao redor de 3.800 U/ml (normal = até 240 U/ml). Embora tenha níveis elevados de LDH e de
bilirrubina indireta, a anemia megaloblástica possui contagem de reticulócitos normal ou baixa, diferenciando-a definitivamente das anemias hemolíticas macrocíticas...
ORIENTAÇÃO PARA O DIAGNÓSTICO (POR ONDE COMEÇAR?)
Sempre que suspeitamos de anemia megaloblástica, seja pelos achados no hemograma e no esfregaço do sangue periférico, ou pelas manifestações clínicas descritas
acima, devemos solicitar a dosagem sérica de vitamina B12 e folato. Se o sangue periférico não for diagnóstico, um mielograma deve ser providenciado (padrão-ouro para
confirmar a megaloblastose...).
Uma B12 sérica inferior a 200 pg/ml e um folato sérico inferior a 2 ng/ml confirmam, em termos práticos, o diagnóstico de carência de B12 e o de folato, respectivamente.
Uma B12 sérica entre 200-300 pg/ml não afasta a deficiência da vitamina, ao mesmo tempo que um valor do folato sérico entre 2-4 ng/ml também não exclui a carência
de ácido fólico. Nesses casos, a confirmação deve ser realizada pela dosagem do ácido metilmalônico no soro ou urina e pela pesquisa do folato eritrocitário. Só para
lembrar: o ácido metilmalônico só aumenta na deficiência de B12 e não na de folato!!! Este é considerado o exame de maior acurácia diagnóstica para tal carência
vitamínica... A homocisteína sérica pode também ser solicitada, mas estará elevada nas duas deficiências (mais na de folato...).
Como os baixos níveis séricos de folato podem gerar uma "falsa queda" da vitamina B12 nos exames laboratoriais, o achado concomitante de baixos níveis séricos de
cobalamina e folato indicam a solicitação da dosagem do ácido metilmalônico. A presença de níveis aumentados do ácido metilmalônico confirmaria a deficiência de B12
(simultânea à de ácido fólico), enquanto o achado de níveis normais fala a favor de uma "falsa queda" da vitamina B12 provocada pelos baixos níveis de ácido fólico.
Esses exames bioquímicos têm substituído, na maioria dos casos, o aspirado de medula óssea, por possuírem uma elevada especificidade para o diagnóstico.
A distinção entre a deficiência de cobalamina e de folato é de capital importância, porque o uso de folato pode corrigir as anormalidades hematológicas, mas não as
neurológicas da deficiência de cobalamina, podendo até agravá-las.
Uma vez estabelecido o diagnóstico de anemia megaloblástica por carência de vitamina B12, o diagnóstico de anemia perniciosa deve ser pesquisado através da dosagem
do anticorpo antifator intrínseco. A sensibilidade deste marcador é de 50-70%, e sua especificidade beira os 100% (quer dizer, quando positivo essencialmente
confirma o diagnóstico). O anticélula parietal é mais sensível (presente em 90% dos pacientes), porém menos específico (isoladamente não confirma o diagnóstico). A
biópsia gástrica não é obrigatória (por possuir pouca especificidade), mas quando realizada revela a existência de uma gastrite atrófica tipo A (atrofia acentuada da
mucosa do corpo e do fundo gástrico)... O famoso teste de Schilling não é mais empregado de rotina (trabalhoso, pouco disponível, não padronizado). Seu valor é mais
histórico do que prático, uma vez que nos ajudou a compreender a fisiologia da absorção de vitamina B12. A título de curiosidade, segue a seguir sua descrição...
TESTE DE SCHILLING
O primeiro passo consiste na administração de 1.000 µg de cianocobalamina intramuscular, a fim de saturar os sítios receptores no organismo. Isso se torna necessário,
pois em indivíduos com reservas baixas de vitamina B12, se administrássemos somente a cobalamina marcada (primeira fase do teste), esta poderia ser incorporada
para suprir as próprias deficiências corpóreas, não sendo excretada na urina e dando a falsa impressão de não ter sido absorvida. Alguns autores recomendam que se
inicie o tratamento dois meses antes do teste.
Duas horas após, administra-se de 0,5-2 µg de cianocobalamina por via oral marcada radioativamente. A radioatividade é avaliada e medida na urina de 24 ou de 72 horas.
Se, após a ingestão de cianocobalamina marcada por via oral, obtivermos cerca de pelo menos 34% da dose em análise urinária, consideramos o teste normal. Em casos
associados à baixa radioatividade excretada na urina (0,5-8%), devemos afastar a possibilidade de má absorção intestinal, insuficiência pancreática exócrina,
hiperproliferação bacteriana e, principalmente, de anemia perniciosa (deficiência de FI), sempre a etiologia mais provável para a carência de B12.
Para isso, prosseguimos a segunda fase do teste, que é dividida em três etapas: na primeira, administramos vitamina B12 marcada ligada ao FI. Se a vitamina B12
marcada for detectada na urina, diagnostica-se anemia perniciosa, e o teste está concluído. Se, mesmo com a administração de FI, obtivermos contagens urinárias de
vitamina B12 radioativa baixa, o problema não deve ser a carência desse fator... Devemos então realizar a segunda etapa, que consiste na ingestão de vitamina B12
marcada junto com extrato pancreático (seis a oito comp. ou três caps. com cobertura entérica). Se a vitamina B12 marcada for detectada na urina, estamos diante de um
caso de insuficiência pancreática exócrina, mas, caso ela ainda não consiga ser detectada na urina, não se trata nem de anemia perniciosa nem de insuficiência
pancreática... Nesse ponto, para afastarmos a suspeita de hiperproliferação bacteriana, partimos para a terceira etapa e iniciamos tratamento empírico com metronidazol
(250 mg, de 8/8h) + cefalexina (250 mg de 6/6h), e o teste com a vitamina B12 oral marcada deve ser repetido depois de quatro dias de antibioticoterapia. Se a contagem
urinária baixa a indetectável de vitamina B12 radioativa persistir, devemos finalmente suspeitar de lesão dos receptores ileais, como ocorre na doença de Crohn, linfoma,
ressecção ileal, tuberculose extensa do íleo, etc.
O teste de Schilling, no entanto, só é solicitado quando a origem da deficiência de cobalamina não é esclarecida nas avaliações iniciais, o que é raro. A dosagem dos
anticorpos antifator intrínseco e anticélulas parietais costuma esclarecer o diagnóstico de anemia perniciosa.
Cap4_Video_02_Hem1
TRATAMENTO
DEFICIÊNCIA DE COBALAMINA
Na grande maioria dos pacientes com deficiência de cobalamina o problema está na má absorção dessa vitamina. Assim, a via de administração tradicional é a
parenteral. A vitamina B12 é prescrita sob a forma de cianocobalamina ou hidroxicobalamina.
Existem vários esquemas de reposição parenteral, todos eles muito parecidos. O mais clássico consiste numa dose intramuscular de 1.000 µg (1.000 unidades),
inicialmente uma vez ao dia durante sete dias, seguida da mesma dose uma vez por semana por quatroaté o timo, onde
termina a sua maturação em linfócito T maduro. Os linfócitos maduros (tanto B quanto T) irão se concentrar nos tecidos linfoides do organismo (linfonodos, baço e MALT –
tecido linfoide associado à mucosa).
Pelo que podemos observar na , à medida que os precursores vão se diferenciando, dão origem a células comprometidas com a formação de uma determinada
linhagem hematológica. Essas células recebem a nomenclatura de "unidades formadoras de colônia" (CFU – Colony-Forming Unit). Por exemplo, a CFU-E/Mega é a
nomenclatura da célula progenitora eritroide-megacariocítica, e a CFU-G/M é a célula progenitora granulocítica-monocítica.
Os elementos maduros do sangue possuem uma vida limitada, devendo ser constantemente repostos. Diariamente, cerca de meio trilhão de células hematopoiéticas
diferenciadas, incluindo 200 bilhões de hemácias, participam deste turnover. A vida média de uma hemácia gira em torno de 120 dias. As plaquetas vivem cerca de 7-10
dias, e os granulócitos, 6-8 horas. Os linfócitos possuem uma vida média prolongada, comumente de muitos anos.
A produção de cada linhagem celular hematológica (hemácias, plaquetas, leucócitos) é regulada de forma independente, de acordo com a necessidade fisiológica do
organismo. As interleucinas e os fatores de crescimento denominados CSF (fatores estimuladores de colônia ou Colony-Stimulating Factor) são os principais mediadores da
hematopoiese, existindo, para cada linhagem celular, interleucinas ou fatores específicos. Dois exemplos práticos: a eritropoetina e o GM-CSF. A eritropoetina é uma
substância peptídica produzida no parênquima renal, pelas células tubulares proximais, em reposta à hipóxia tecidual. Funciona como um hormônio regulador da produção
de hemácias, estimulando os progenitores eritroides a formar mais eritroblastos na medula óssea. O GM-CSF é o fator estimulador de colônia de granulócitos e monócitos,
produzido pelos macrófagos, fibroblastos e células endoteliais dos diversos tecidos do corpo, em reposta à inflamação. Esse fator estimula a formação de mieloblastos e
monoblastos, culminando numa maior produção de neutrófilos e monócitos, as principais células de defesa.
ERITROPOIESE
Nas primeiras semanas de vida embrionária, as células vermelhas nucleadas primitivas são produzidas pelo saco vitelínico. Durante o segundo trimestre da gestação, o
fígado e, em menor intensidade, o baço e os linfonodos, se encarregam dessa função. Nos estágios finais de vida fetal, a medula óssea passa a ser o principal terreno da
hematopoiese e, após o nascimento, as células hematológicas são produzidas exclusivamente pela medula óssea.
Em vigência de determinadas patologias, a produção de células hematológicas (incluindo a série eritroide) volta a ocorrer nestes locais extramedulares (eritropoiese
extramedular), que só tinham esta função na vida embrionária...
Em tais situações, massas paravertebrais (linfonodos), fígado e baço novamente participam na formação de células vermelhas! Observamos este fenômeno, sobretudo em
doenças hemolíticas graves como algumas hemoglobinopatias (ex.: betatalassemia major), bem como em doenças que cursam com mielofibrose intensa (ex.: mielofibrose
idiopática ou metaplasia mieloide agnogênica).
Figura 1).
Fig. 1: Sequência hematopoiética.
Figura 1
A primeira célula no interior da medula óssea identificada como pertencente à série eritroide é o pró-eritroblasto (ou pró-normoblasto). Uma vez formado, ele se divide
várias vezes. Durante seu processo de maturação, dois importantes fenômenos ocorrem de forma progressiva: (1) condensação da cromatina nuclear (maturação do
núcleo); e (2) hemoglobinização do citoplasma. O citoplasma do pró-eritroblasto é azulado (basofílico). À medida que aumenta a concentração de hemoglobina neste
compartimento, a coloração vai se tornando mais próxima ao avermelhado (eosinofílico). Na ordem de maturação, teremos: (1) pró-eritroblasto; (2) eritroblasto basofílico;
(3) eritroblasto policromático; (4) eritroblasto ortocromático ou "hemácia nucleada"; (5) reticulócito; e (6) hemácia ou eritrócito. Observe a
Até o estágio de "eritroblasto ortocromático" a célula possui núcleo. Para que se forme um reticulócito, o conteúdo nuclear deve ser expulso. Todavia, sabe-se que os
ribossomas, ricos em RNA, permanecem no citoplasma do reticulócito, desaparecendo apenas cerca de um dia após a célula deixar a medula óssea... São os
ribossomas que criam um aspecto de "rede" ou "retículo" basofílico (azulado) no interior da célula, daí a nomenclatura "reticulócito"... Quando esse retículo basofílico
é perdido, a célula passa a se chamar hemácia ou eritrócito.
Na condição denominada megaloblastose, o defeito na síntese de DNA, pela carência de B12 ou folato, faz com que haja uma assincronia de maturação núcleo-
citoplasmática: núcleos com cromatina frouxa em células com o citoplasma hemoglobinizado. Essas células geralmente são de tamanho maior, daí o nome megalo
(grande) + blasto (imaturidade celular). Este fenômeno será revisto no Capítulo 4 de Anemia Megaloblástica.
FORMAÇÃO DA HEMOGLOBINA
A hemoglobina tem a função primordial de carrear oxigênio para os diversos tecidos do organismo. Sua síntese ocorre precocemente na mitocôndria das células da
linhagem vermelha, iniciando-se na fase de pró-eritroblasto e perpetuando-se até a formação do reticulócito. A hemácia nada mais é do que um "pacote" de hemoglobina.
A hemoglobina é uma macromolécula constituída por quatro cadeias polipeptídicas denominadas globinas, cada uma combinada a uma porção heme. Existem vários
tipos de globina, cada um recebendo a denominação de uma letra do alfabeto grego (alfa, beta, gama, delta).
O heme é uma molécula formada por quatro anéis aromáticos (protoporfirina) com um átomo de ferro no centro, no seu estado de íon ferroso (Fe+2), capaz de ligar o O2.
Portanto, cada molécula de hemoglobina é capaz de ligar quatro moléculas de O2, pois contém quatro grupamentos heme.
No adulto normal, em torno de 97% da hemoglobina circulante possui duas cadeias alfa e duas beta, a chamada hemoglobina A (ou hemoglobina A1). Cerca de 2% da
hemoglobina circulante possui duas alfa e duas delta, ou hemoglobina A2; e o 1% restante possui duas alfa e duas gama, denominada hemoglobina F (fetal). Esta
última, como o nome sugere, é a principal Hb da vida fetal.
As talassemias são doenças genéticas caracterizadas pela redução ou perda da produção de uma determinada cadeia de globina. Nas betatalassemias, o problema está
na produção das cadeias beta, enquanto nas alfatalassemias, o defeito está na produção das cadeias alfa.
Figura 2.
Fig. 2: Processo de maturação.
A primeira etapa na síntese do heme consiste na combinação de duas moléculas de succinilcolina (proveniente do ciclo de Krebs) com duas moléculas de glicina, formando
um composto pirrólico, o ALA (ácido aminolevulínico). Através de uma série de reações enzimáticas, quatro compostos pirrólicos dão origem à protoporfirina IX ("nove"),
que se combina com o Fe+2 para formar a estrutura do heme.
As anemias sideroblásticas são desordens (hereditárias ou adquiridas) caracterizadas por um defeito na síntese do heme. Resultado: sobra ferro no interior do
eritroblasto... O ferro livre deposita-se na mitocôndria, promovendo estresse oxidativo e dano a esta organela. O depósito de ferro mitocondrial dá o aspecto
microscópico dos sideroblastos em anel, isto é, eritroblastos com depósito de ferro em volta do núcleo.
APRESENTAÇÃO CLÍNICA DAS ANEMIAS
O termo "anemia" traduz um estado em que a concentração de hemoglobina se encontra abaixo dos limites normais, frequentemente acompanhado de queda do
hematócrito e da contagem de hemácias no sangue. A concentração de hemoglobina é medida em g/dl, sendo normal entre 12-15 g/dl nassemanas, e daí em diante uma dose mensal para o resto da vida
do paciente.
Já foi descrito também um tratamento bem sucedido com a forma oral de cobalamina, a vitamina B12 cristalina, 2 mg (2.000 µg) por dia, baseando-se no princípio de que
1% da vitamina é absorvido mesmo na ausência do FI. Estudos recentes demonstraram respostas satisfatórias...
Quando a carência de vitamina B12 e anemia megaloblástica são decorrentes de supercrescimento bacteriano, devemos indicar a antibioticoterapia. Nos pacientes com
diagnóstico de anemia perniciosa, deve ser feito acompanhamento regular com endoscopia, pelo risco de desenvolvimento de CA de estômago a partir da gastrite atrófica.
A resposta ao tratamento é fantástica! Logo após seu início e, mesmo alguns dias antes de uma resposta hematológica evidente, o paciente sente-se melhor disposto.
DEFICIÊNCIA DE FOLATO
A deficiência de folato é tratada com terapia de reposição, na dose usual de 1-5 mg/dia por via oral. Se o problema estiver na absorção, doses de até 15 mg/dia podem
ser utilizadas, sendo rara a necessidade do folato parenteral. A duração da terapia depende do grau de deficiência. A dieta deve ser corrigida, para que não haja recidiva
do quadro carencial após o fim do tratamento.
Os pacientes com necessidades continuamente aumentadas (anemia hemolítica ou má absorção) devem continuar recebendo ácido fólico oral indefinidamente,
juntamente com uma dieta rica em folato.
RESPOSTA AO TRATAMENTO
Qual é o acompanhamento laboratorial da resposta à reposição de vitamina B12 ou de folato?
Assim como na anemia ferropriva, em indivíduos que respondem à reposição observamos um pico reticulocitário dentro de 5-7 dias. O pico varia de 10-50% (sendo maior
quanto mais grave for a anemia...), comparado a um discreto pico de 5-10% no tratamento da anemia ferropriva. A anemia começa a melhorar após dez dias da reposição
e regride completamente após 1-2 meses. Os níveis elevados de ácido metilmalônico (na carência de B12) e de homocisteína (na carência de ambos) começam a reduzir
em 48h e retornam ao normal dentro de 5-10 dias do início da terapia. Caso o aumento dos reticulócitos não ocorra, ou se ele for pouco expressivo, devemos pesquisar
outras causas capazes de contribuir para a anemia, como infecções, deficiência simultânea de folato ou hipotireoidismo.
O quadro neurológico possui uma resposta mais lenta, melhorando após 4-6 meses. Como já dito, podem ocorrer sequelas neurológicas irreversíveis se o tratamento for
tardio!
COMPLICAÇÕES DO TRATAMENTO
A hipocalemia é um achado laboratorial que sobrevém durante a reposição, devido ao consumo de potássio pelas células hematológicas em multiplicação exagerada.
Devemos ficar atentos, repondo e acompanhando o potássio sérico na primeira semana de tratamento, especialmente nas primeiras 48h, em que a queda pode chegar a 2
mEq/L.
Cap4_Video_03_Hem1
A reposição de B12 parenteral pode provocar uma retenção de sódio, que eventualmente pode descompensar um paciente cardiopata.
A principal complicação da reposição de ácido fólico é a falsa melhora do paciente que, na verdade, possui deficiência de B12. Embora o quadro hematológico possa
melhorar, o distúrbio neurológico não responde e costuma piorar progressivamente, caso a reposição de B12 não seja iniciada.
QUADRO DE CONCEITOS V O tratamento da anemia megaloblástica.
PROVA TERAPÊUTICA
Este assunto é muito explorado na prova de residência e também nos traz uma situação comum da prática médica: imagine um paciente com diagnóstico de anemia
megaloblástica, internado num hospital público, sem os exames necessários para diferenciação entre a carência de B12 e/ou de folato... O que fazer para descobrir?!
Aí está o papel da prova terapêutica... Para entender os princípios dessa prova terapêutica, é importante compreender o seguinte fato: pela inter-relação entre o
metabolismo da B12 e o do folato, "a reposição de altas doses de um pode corrigir parcialmente a anemia causada pelo outro". Esse fenômeno é mais característico
quando repomos doses farmacológicas de folato (1-5 mg/dia) em pacientes com deficiência de B12. Essa prática é extremamente perigosa, pois, embora a anemia
seja parcialmente corrigida (inclusive com resposta reticulocitária), o quadro neurológico continua progredindo, podendo se tornar irreversível.
Por isso, a prova terapêutica deve ser feita com B12 em BAIXAS DOSES (10 µg/dia intramuscular)!! As doses mais altas (terapêuticas) de B12 (100-1.000 µg/dia) podem
corrigir parcialmente a anemia por carência de folato, atrapalhando o diagnóstico. Enfim: o paciente que não responder a baixas doses parenterais de B12 não deve ter
carência dessa vitamina – neste caso, é provável que o problema seja a deficiência de folato.
Mais uma coisa importante: os pacientes que responderam a doses baixas parenterais de B12, embora esteja confirmado o diagnóstico de carência de B12, devem
também ser submetidos em seguida à prova terapêutica com baixas doses de folato (200-400 µg/dia), para averiguar se eles não possuem dupla deficiência (B12 + folato).
Isso é observado em 25% de todos os pacientes com anemia megaloblástica.
Como devemos acompanhar a resposta à terapia de reposição com vitamina B12?
Através da contagem de reticulócitos. Ela começa a subir por volta do quarto ou quinto dia após o início da terapia e atinge um pico no sétimo dia.
Qual é a posologia de vitamina B12 a ser administrada?
1.000 μg IM por dia por sete dias, em seguida, semanal, durante quatro semanas, e depois, mensal, indefinidamente (na maioria dos pacientes).
Quais são as principais complicações da reposição de vitamina B12?
Hipocalemia.
Congestão volêmica.
Qual é a razão da diminuição do potássio?
As células novas que estão se formando em resposta à vitamina B12 captam potássio para o seu citoplasma – afinal, ele é o principal eletrólito do meio intracelular.
Qual é o perigo da administração de folato em pacientes com anemia megaloblástica?
Se o diagnóstico estiver errado ou incompleto, e o paciente apresentar deficiência de cobalamina, as anormalidades hematológicas podem ser corrigidas enquanto as
manifestações neurológicas não melhoram e podem progredir. Dessa forma, a reposição de ácido fólico pode "mascarar" uma deficiência de vitamina B12.
PROFILAXIA
Existem três situações para as quais é recomendada, de rotina, a reposição profilática de vitamina B12:
Em todos os vegetarianos é recomendada a reposição de cobalamina em baixas doses (5-10 μg/dia);
RN e lactentes filhos de mães deficientes em cobalamina;
Pacientes com disabsorção crônica de vitamina B12 (gastrectomizados, com anemia perniciosa, acloridria ou insuficiência pancreática). Aqui, para compensar a
disabsorção, as doses são maiores, cerca de 2.000 μg/dia.
A reposição profilática de ácido fólico está indicada em todas as gestantes e em mulheres em idade reprodutiva que façam uso de anticonvulsivantes, na dose de 400
μg/dia. Portadores de hemólise crônica e doenças mieloproliferativas devem receber 1 mg/dia de ácido fólico. O ácido folínico deve ser usado de rotina em pacientes que
usam metotrexato, pirimetamina ou trimetoprima, pois este composto não é metabolizado na via da di-hidrofolato redutase, enzima inibida por essas drogas. A dose é de 1
mg/dia.
CAP. 5
ANEMIAS HEMOLÍTICAS
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INTRODUÇÃO ÀS ANEMIAS HEMOLÍTICAS
Em indivíduos normais, somente os eritrócitos "envelhecidos" ou senescentes são removidos pelo sistema reticuloendotelial do fígado e baço. No geral, após sua liberação
da medula óssea para o sangue periférico como reticulócito, a vida média de uma hemácia gira em torno de 120 dias.
Como é a passagem das hemácias pelo baço?
Observe a O sangue penetra no parênquima esplênico pelas arteríolas centrais, quando entra em contato com a chamada "polpa branca" – uma verdadeira
bainha de tecido linfoide, contendo linfócitos B e T. Os ramos da arteríola central desaguam diretamente no interstício (cordõesesplênicos de Billroth), na chamada "polpa
vermelha". Para retornar à circulação, as células hematológicas precisam passar através de "fendas" endoteliais nos sinusoides esplênicos. Os sinusoides
então convergem para o sistema venoso do órgão. As fendas sinusoidais têm um diâmetro de apenas 2-3 micra, enquanto as hemácias possuem diâmetro médio de 8
micra. Ou seja, só poderão passar pela fenda as hemácias capazes de se deformar. Para isso, precisam manter suas propriedades viscoelásticas e o formato bicôncavo, o
que garante uma área de superfície proporcionalmente maior do que o seu volume.
Figura 1.
Durante a passagem pelos cordões esplênicos, as hemácias encontram um ambiente "hostil", marcado pela hipóxia, acidez e grande quantidade de macrófagos capazes de
reconhecer qualquer anormalidade na membrana eritrocítica. Os macrófagos esplênicos podem fagocitar "pedacinhos" de hemácia, retirando resíduos nucleares
(corpúsculos de Howell-Jolly), hemoglobina desnaturada (corpúsculos de Heinz) e pigmentos férricos (corpúsculos de Pappenheimer). Ou então, fagocitam a hemácia
"inteira", removendo-a da circulação. São removidas apenas as hemácias senescentes (com 120 dias) e patológicas. Essa função seletiva que o baço exerce durante a
passagem de células hematológicas pelo seu interior é denominada hemocaterese.
HEMÓLISE
DEFINIÇÃO
Definimos hemólise como a destruição prematura das hemácias na periferia, seja no espaço intravascular, seja no interior dos órgãos do sistema reticuloendotelial. Isso
provoca uma queda importante de sua meia-vida.
Se a eritropoiese medular estiver normal, com estoques de ferro, ácido fólico e B12 preservados, a meia-vida das hemácias pode se reduzir para até 20-25 dias, sem que
se desenvolva anemia. Isso pode ser explicado pela grande capacidade da medula em aumentar a produção de hemácias (em até oito vezes). Quando a meia-vida
eritrocítica chega a um valor inferior a 20 dias, instala-se a anemia. Quando a meia-vida está reduzida, mas não a ponto de causar anemia, dizemos que há "hemólise
compensada". Perceba que um estado de hemólise compensada pode evoluir rapidamente para anemia hemolítica se houver qualquer problema que afete a eritropoiese,
tal como a redução dos estoques de ferro, ácido fólico ou B12, ou uma infecção dos eritroblastos pelo parvovírus B19 (ver adiante).
HEMÓLISES EXTRAVASCULAR E INTRAVASCULAR
Na hemólise extravascular (o tipo mais comum), as hemácias são destruídas no tecido reticuloendotelial, especialmente no baço, pelos macrófagos dos cordões
esplênicos de Billroth. Diversos são os mecanismos... Alterações hereditárias ou adquiridas que afetam o citoesqueleto, a membrana ou a forma dos eritrócitos dificultam
sua passagem pelas fendas sinusoidais e, portanto, aumentam o contato das hemácias com os macrófagos. O revestimento da membrana eritrocítica por anticorpos IgG ou
componentes do complemento (C3b) permite o pronto reconhecimento pelos receptores macrofágicos, determinando uma destruição precoce.
Na hemólise intravascular, as hemácias são destruídas na própria circulação e seu conteúdo é liberado no plasma. Na maioria das vezes, esta forma de hemólise resulta
de anormalidades adquiridas, podendo ser induzida por trauma mecânico, destruição imunológica pelo sistema complemento ou exposição a fatores tóxicos.
CONSEQUÊNCIAS DA HEMÓLISE
RESPOSTA MEDULAR
Fig. 1: O papel do baço no condicionamento das hemácias – observe que o sangue da arteríola central (cercado pela polpa branca, rica em linfócitos B e T) ganha os cordões esplênicos (espaços
intersticiais, que constituem a polpa vermelha), onde existem macrófagos e células reticulares. Para voltar à circulação, as hemácias precisam passar pelas fenestras dos sinusoides "em dedo de
luva", para então penetrar no sistema venular.
A destruição de hemácias (hemólise), ao provocar uma tendência à anemia, estimula a liberação de eritropoetina pelo parênquima renal. Esse hormônio atua na medula
óssea, estimulando a maturação dos eritroblastos, que passam a lançar novas células vermelhas no sangue. Quem são essas células? São os reticulócitos ou "hemácias
jovens". As anemias que cursam com maior produção medular de reticulócitos são as anemias hiperproliferativas.
O reticulócito é uma célula um pouco maior que a hemácia madura, apresentando um volume corpuscular em torno de 108 fl, contendo no citoplasma fragmentos de RNA
ribossomal, que dá o aspecto característico encontrado no sangue periférico pelo corante supravital azul de metileno novo ou azul brilhante de cresil. Os
reticulócitos, após serem lançados na circulação, normalmente se tornam hemácias maduras após um dia; esse é o tempo normal de maturação reticulocitária. Contudo,
sob um forte estímulo de maturação, a medula lança no sangue reticulócitos mais imaturos, denominados shift cells, que se caracterizam por ser ainda maiores (> 108 fl) e
por ter um tempo de maturação maior (1,5-2,5 dias). As "shift cells" podem ser identificadas no esfregaço do sangue periférico como grandes hemácias azuladas
A presença dessas células confere o aspecto chamado policromatofilia ou policromasia.
A resposta medular também pode ser observada no mielograma: há intensa hiperplasia eritroide, característica das anemias hemolíticas.
Qualquer anemia estimula a produção de eritropoetina pelo rim, portanto, mesmo em anemias como a ferropriva e a megaloblástica, há um estímulo à hiperplasia
eritroide medular... A produção medular de reticulócitos, porém, NÃO aumenta nesses dois tipos clássicos de anemia, pois há um "bloqueio" na maturação da série
vermelha. Na verdade, ocorre sim hiperplasia eritroide medular, mas a eritropoiese é "ineficaz", levando à formação de eritroblastos e reticulócitos anômalos, que
acabam sendo destruídos no interior da própria medula óssea (macrófagos locais realizam um "controle de qualidade" da produção medular, impedindo a liberação de
células anômalas para o sangue periférico)!
PRODUÇÃO DE BILIRRUBINA INDIRETA
Assim que é destruída, a hemácia libera o seu conteúdo, rico em hemoglobina. Os macrófagos do sistema reticuloendotelial metabolizam essa hemoglobina... Pela ação da
heme oxigenase, os componentes do heme – ferro e protoporfirina – são separados. A protoporfirina é transformada em biliverdina que, por sua vez, é convertida em
bilirrubina indireta. Esta é lançada no plasma e transportada ao fígado, ligada à albumina. O ferro é transportado pela transferrina de volta à medula óssea para ser
incorporado a um novo eritroblasto (ciclo do ferro).
FORMAÇÃO DE CÁLCULOS BILIARES
Toda hemólise crônica predispõe à formação de cálculos biliares. Os principais exemplos são as anemias hemolíticas hereditárias (esferocitose hereditária, anemia
falciforme, talassemias). O aumento da produção de bilirrubina pela hemólise é o fator predisponente. Com maior concentração de bilirrubina na bile, podem se formar, na
vesícula biliar, os cálculos de bilirrubinato de cálcio. Por conterem cálcio, a maioria dos cálculos de bilirrubina são radiopacos (aparecem na radiografia simples de
abdome), ao contrário dos cálculos de colesterol. A litíase biliar pode acarretar complicações, como colecistite aguda e colangite, manifestando-se com icterícia acentuada,
à custa de bilirrubina direta (colestase). Diante de uma criança com episódio de crise biliar, principalmente na presença de cálculos radiopacos, até prova em contrário, o
diagnóstico é de anemia hemolítica hereditária!
CONTAGEM DE RETICULÓCITOS (ÍNDICES CORRIGIDOS)
(Figura 2)
(Figura 3).
Fig. 2: Reticulócitos (coloração pelo azul de metileno novo).
Fig. 3: Shift cells (setas), coloração convencional (Wright).
Em pessoas normais, os reticulócitos constituem menos de 2,5% do total de eritrócitos, o que corresponde a um valor absoluto menor do que 100.000 células/mm³. O
termo "reticulocitose" não indica simplesmente umaumento no percentual de reticulócitos na periferia, nem mesmo, unicamente, o seu número absoluto por mm³. Na
verdade, "reticulocitose" refere-se a um aumento na produção medular de reticulócitos!
Para que a contagem reticulocitária (em percentual) possa refletir fielmente a produção medular de reticulócitos, precisa ser corrigida para dois fatores: (1) grau de
anemia; e (2) tempo de maturação reticulocitária.
A primeira correção espelha o número absoluto de reticulócitos, determinando-se o chamado de Índice de Reticulócitos Corrigido (IRC). Veja o cálculo...
Pelo hematócrito: IRC = % retic. x Ht/40
Pela hemoglobina: IRC = % retic. x Hb/15
Os números 40 e 15 são os valores médios normais para hematócrito e hemoglobina, respectivamente.
Para entender o IRC, vamos dar um exemplo: um paciente anêmico possui Hb = 7,5 g/dl, hematimetria = 2 milhões/mm³ e reticulócitos = 4%. A primeira impressão é
que ele tem reticulocitose... Mas isso não é verdade, pois o número absoluto de reticulócitos encontra-se normal: 4% de 2 milhões = 80.000/mm³,um número inferior ao
limite de 100.000/mm³. Utilizando-se o IRC, o percentual de reticulócitos será corrigido de 4 para 2% (4% x 7,5/15), ou seja, na faixa normal!
A segunda correção é necessária porque, na anemia, a eritropoetina estimula a medula a lançar no sangue as shift cells: reticulócitos ainda mais imaturos cujo tempo de
maturação no sangue é de mais ou menos dois dias, o dobro do normal... Perceba então que os reticulócitos produzidos durante um dia correspondem à metade do
número absoluto de reticulócitos presente no sangue. Logo, para estimar a produção medular reticulocitária, temos que dividir a contagem de reticulócitos (ou o IRC) por 2.
Surge assim um novo índice, no qual estão embutidas as duas correções (o IRC e a correção para o tempo de maturação dos reticulócitos). É o chamado Índice de
Produção Reticulocitária (IPR). Veja o cálculo...
Pelo hematócrito: IPR = % retic. x(Ht/40):2
Pela hemoglobina: IPR = % retic. x(Hb/15):2
Dizemos que há reticulocitose propriamente dita quando o IPR está acima de 2 (algumas fontes citam > 2,5). Isto significa que a produção reticulocitária está mais do que
duas vezes aumentada.
Reticulocitose = IPR > 2
Só as anemias hemolíticas cursam com reticulocitose?
Não. A reticulocitose também acontece em outra forma de anemia: anemia pós-hemorrágica aguda. A perda de hemácias para o meio externo é seguida de uma
resposta medular de hiperprodução reticulocitária! Outra situação em que se espera a ocorrência de reticulocitose é no tratamento das anemias carenciais. Quando
repomos ferro, folato ou vitamina B12 em pacientes que tinham deficiência desses fatores, a medula responde aumentando a produção de reticulócitos até que a anemia
seja corrigida.
CRISES ANÊMICAS
As "crises anêmicas" são as exacerbações agudas de uma anemia hemolítica crônica. As anemias hemolíticas hereditárias, tais como a esferocitose hereditária e a anemia
falciforme, são as principais condições associadas às crises anêmicas.
Crise aplásica: é a mais comum das "crises anêmicas". Algumas desordens hemolíticas crônicas podem não cursar com anemia ou então apresentam-se apenas com uma
anemia de leve intensidade. Entretanto, qualquer fator que iniba diretamente a eritropoiese pode precipitar uma anemia grave e sintomática, uma vez que o mecanismo
compensatório passa a ser prejudicado... Dizemos então que ocorreu uma crise aplásica! A principal etiologia da crise aplásica é a infecção pelo parvovírus B19, o vírus
do eritema infeccioso, uma virose comum da infância (denominada quinta doença), que também pode infectar adultos. A infecção por esse vírus pode ocorrer sem febre ou
rash cutâneo! O vírus tem tropismo pelo pró-eritroblasto, que ao ser infectado perde a capacidade de se tornar reticulócito!!! A consequência imediata é uma anemia com
reticulocitopenia (diagnóstico diferencial com anemia hipoproliferativa). O tratamento consiste em hemotransfusão. Felizmente, nos indivíduos imunocompetentes a
infecção pelo parvovírus B19 é autolimitada, com duração de 3-7 dias.
Crise megaloblástica: o turnover aumentado de hemácias, presente nas desordens hemolíticas, exige produção aumentada de hemácias pela medula óssea e, portanto,
maior utilização de nutrientes como o ferro, o ácido fólico e a vitamina B12. Desses três, aquele que tende a se esgotar primeiro é o ácido fólico. Na ausência de
reposição rotineira desse elemento (1 mg/dia), é possível que indivíduos com hemólise crônica evoluam progressivamente com anemia megaloblástica por carência de
folato! Esse fenômeno é mais comum nas gestantes, nos etilistas e nos indivíduos que apresentam dietas deficientes desta vitamina.
Crise hiper-hemolítica: na maioria das desordens hemolíticas, o baço possui um papel central na destruição periférica de hemácias. Infecções virais que ativam o
sistema reticuloendotelial podem aumentar a atividade dos macrófagos dos cordões esplênicos, promovendo uma exacerbação do processo de hemólise. O paciente evolui
com piora súbita da anemia, associada a um aumento da reticulocitose e da esplenomegalia. Esta parece ser a crise anêmica menos comum...
Sequestro esplênico: é uma crise característica da anemia falciforme em crianças muito utilizados na investigação diagnóstica de uma anemia.
Hereditárias
Hemoglobinopatias
● Anemia falciforme e variantes (ExtraV).
● Talassemias (ExtraV).
Defeitos do citoesqueleto
● Esferocitose hereditária (ExtraV).
● Eliptocitose hereditária (ExtraV).
● Piropoiquilocitose hereditária (ExtraV, IntraV).
Defeitos enzimáticos
● Deficiência de G6PD (IntraV).
● Deficiência de piruvato quinase (ExtraV).
Outras
● Abetalipoproteinemia (acantócitos – ExtraV).
● Estomatocitose hereditária (ExtraV).
● Xerocitose hereditária (ExtraV).
Adquiridas
Anemia imuno-hemolítica (ExtraV)
● Hemólise autoimune.
● Hemólise autoimune por medicamentos.
● Hemólise aloimune (reação transfusional).
Hiperesplenismo (ExtraV)
● Esplenomegalia congestiva.
Insuficiência hepática grave
● Anemia com acantócitos (ExtraV).
Hemoglobinúria paroxística noturna (IntraV)
● Com aplasia de medula.
● Sem aplasia de medula.
Anemia hemolítica microangiopática (IntraV)
● Síndrome Hemolítico-Urêmica (SHU).
● Púrpura Trombocitopênica Trombótica (PTT).
● Síndrome HELLP (gestação).
● Hipertensão maligna.
● Crise renal da esclerodermia.
● CIVD.
Outras anemias hemolíticas intravasculares
● Prótese valvar cardíaca.
● Lesão térmica (queimadura, etc.).
● Lesão osmótica (água destilada IV, etc.).
● Hemólise do corredor.
● Malária, babesiose, bartonelose.
● Sepse por Clostridium sp.
● Drogas (ex.: dapsona).
● Envenenamentos (cobras, aranhas).
DESIDROGENASE LÁCTICA (LDH)
A LDH está quase sempre elevada na hemólise, devido à liberação dessa enzima do interior das hemácias. Os níveis plasmáticos de LDH não ficam tão elevados como na
anemia megaloblástica, alcançando uma média em torno de 580 U/ml, variando entre 285-1.160 U/ml (normal: até 240 U/ml). Na anemia megaloblástica, o valor da
enzima atinge um valor médio de 3.800 U/ml. A isoforma elevada na hemólise é a LDH-2, em vez da LDH-1, elevada na megaloblastose. A LDH-1 é uma enzima que
também se eleva em diversas condições não hematológicas (ex.: IAM e TEP – pela necrose de células miocárdicas e do parênquima pulmonar, respectivamente).
A anemia megaloblástica ainda pode cursar com outros parâmetros sugestivos de hemólise (além do aumento do LDH) como a hiperbilirrubinemia indireta (com leve
icterícia) e a redução da haptoglobina (ver adiante). Nesse tipo de anemia, há uma intensa destruição intramedular de precursores eritroides hemoglobinizados
(eritropoiese ineficaz). A diferenciação é feita pelo índice de reticulócitos: normal ou baixo na megaloblastose.
HAPTOGLOBINA
A haptoglobina, uma alfaglobulina sintetizada pelo fígado, é capaz de se ligar à fração globina da hemoglobina. Na presença de hemólise (intravascular ou extravascular),
as cadeias de globina liberadas unem-se à haptoglobina; este complexo é rapidamente "clareado" pelos hepatócitos. Os níveis séricos de haptoglobina diminuem ou
tornam-se indetectáveis na presença de hemólise.
Um estudo mostrou que um nível 108 fl). Nas hemólises graves, o VCM pode chegar eventualmente até
120 fl.
HEMATOSCOPIA
As hemólises agudas graves frequentemente cursam com intensa policromatofilia no sangue periférico (presença das shift cells). Anisocitose e poiquilocitose são
achados comuns. Diversos pecilócitos correlacionam-se a certas etiologias. Vamos relembrar as principais.
Video_03_Hem1
Tab. 2
ANEMIAS HEMOLÍTICAS HEREDITÁRIAS
ALTERAÇÕES DO CITOESQUELETO E MEMBRANA ERITROCÍTICA
Video_04_Hem1
O citoesqueleto da membrana eritrocitária
A membrana do eritrócito é sustentada por uma rede de proteínas que formam um citoesqueleto, como mostra a A espectrina, uma proteína fibrilar em forma de
hélice (cadeias alfa e beta), é o principal constituinte do sistema. A interação espectrina-actina é fundamental para a manutenção da rede ("forças horizontais"), sendo
reforçada pela proteína 4.1. O ancoramento das fibras de espectrina na membrana eritrocítica ("forças verticais") é feito pela anquirina, que serve como ponte entre a
espectrina e a proteína banda 3 (glicoforina). A interação anquirina-espectrina é reforçada pela proteína 4.2 (palidina).
De uma forma geral, defeitos genéticos das "forças verticais" (espectrina, anquirina, banda 3, proteína 4.2) levam à esferocitose hereditária, enquanto que defeitos
genéticos das "forças horizontais" (espectrina, actina, proteína 4.1) levam à eliptocitose hereditária e suas variantes.
Microesferócitos
● Esferocitose hereditária.
● Anemia imuno-hemolítica.
Eliptócitos
● Eliptocitose hereditária.
Células Afoiçadas (drepanócitos)
● Anemia falciforme.
● Variantes falcêmicas.
Hemácias em Alvo (leptócitos)
● Hemoglobinopatia SC.
● Talassemias.
● Hepatopatia.
Esquizócitos (fragmentos de hemácia)
● Microangiopática.
● Prótese valvar.
● Queimadura.
Acantócitos
● Insuficiência hepática grave.
● Abetalipoproteinemia.
Figura 4.
Fig. 4: O citoesqueleto que sustenta e dá forma à membrana dahemácia.
O citoesqueleto da membrana eritrocitária, além de dar sustentação à membrana e garantir a forma bicôncava, confere a propriedade de maleabilidade ou
deformabilidade característica dos eritrócitos, tão necessária para a passagem dessas células através das fendas sinusoidais do leito esplênico.
ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA
PATOGÊNESE
A esferocitose hereditária é uma desordem autossômica dominante em 80% dos casos, e autossômica recessiva nos 20% restantes. É caracterizada por deficiências em
graus variados de uma das seguintes proteínas do citoesqueleto: espectrina, anquirina, banda 3, proteína 4.2. A deficiência de anquirina acarreta uma deficiência
secundária de espectrina, pois a primeira é necessária para a incorporação da última à membrana do eritrócito... Recentemente, observou-se que, de todos os casos de
esferocitose hereditária, a deficiência mais comum é a da anquirina (40-50% dos casos), seguida pela deficiência da banda 3 (20% dos casos) e das cadeias alfa ou beta da
espectrina (10% dos casos).
FISIOPATOLOGIA
A deficiência do ancoramento da espectrina no citoesqueleto eritrocitário ("forças verticais") leva à perda de fragmentos da camada lipídica da membrana. A célula,
portanto, perde superfície em relação ao volume, acabando com seu formato bicôncavo e transformando-se em um esferócito. Os esferócitos, ao passarem pelos cordões
esplênicos, não conseguem se deformar o suficiente para penetrar nas fendas sinusoidais, ficando mais tempo em contato com os macrófagos. A primeira consequência é
a perda de pequenos "pedaços" de membrana, transformando-os em microesferócitos ( ). São essas células que se encontram presentes no sangue periférico do
paciente. Na passagem pelo baço, alguns esferócitos e microesferócitos são fagocitados e destruídos, gerando hemólise crônica. A forma inversa ao esferócito ou
microesferócito é a hemácia em alvo (leptócito), presente nas talassemias, anemia ferropriva e doença hepática (pelo aumento de certos lipídios na membrana
eritrocítica). O esferócito e o microesferócito são células com pouca superfície de membrana em relação ao volume, enquanto a hemácia em alvo é uma célula com muita
superfície de membrana em relação ao volume.
CLÍNICA
O grau de anemia geralmente é moderado, mas pode ser leve, grave ou mesmo não haver anemia (apenas hemólise compensada). O cenário diagnóstico típico é o de
uma criança submetida à investigação de esplenomegalia.
A presença de anemia leve a moderada, icterícia discreta e esplenomegalia, numa criança ou adulto jovem, sugere o diagnóstico. Eventualmente, a manifestação clínica
predominante é a litíase biliar por cálculo de bilirrubinato de cálcio (crise biliar). Talvez o quadro mais preocupante seja o da crise aplásica (anemia aguda grave
sintomática, com reticulocitopenia, após infecção pelo parvovírus B19). Outras crises anêmicas da hemólise crônica podem ocorrer, como a crise hemolítica (hiperfunção
esplênica durante infecções) e a crise megaloblástica (deficiência relativa de folato).
Uma manifestação eventualmente encontrada é a icterícia neonatal (nos primeiros dois dias do nascimento), que às vezes é grave o suficiente para causar kernicterus. O
diagnóstico costuma ser difícil neste momento, pois a esferocitose periférica é um achado inespecífico desta faixa etária.
LABORATÓRIO
Anemia leve a moderada (raramente grave), micro ou normocítica, com hemácias tipicamente HIPERcrômicas (aumento do CHCM), além de reticulócitos e
microesferócitos no esfregaço de sangue periférico. Perceba que a esferocitose hereditária é a causa clássica de anemia hipercrômica... Outras etiologias de
microesferocitose são: anemia imuno-hemolítica e algumas variantes da eliptocitose hereditária.
DIAGNÓSTICO
O diagnóstico de esferocitose hereditária é dado pelo encontro de anemia hemolítica crônica (laboratorialmente confirmada), na presença de reticulócitos e
microesferócitos no sangue periférico e na ausência de um teste de Coombs direto positivo (afastando anemia imuno-hemolítica, outra causa de microesferocitose). Às
vezes, cumpre ressaltar que os esferócitos e microesferócitos não são bem visualizados na hematoscopia...
Na dúvida quanto à presença de microesferócitos, o teste de fragilidade osmótica é classicamente indicado! Sua positividade indica microesferocitose em grande
número de hemácias. Os microesferócitos, por terem uma área de superfície pequena em relação ao volume eritrocítico, são exageradamente sensíveis à hipo-
osmolaridade (isto é, ao reduzirmos artificialmente a osmolaridade do meio de suspensão, as hemácias não toleram a entrada de água no citoplasma e se rompem)...
Embora muito útil para o diagnóstico presuntivo, o teste da fragilidade osmótica possui acurácia subótima para a doença. Além de resultados falso-positivos em outras
anemias (ex.: imuno-hemolítica), apresenta resultado falso-negativo em 10-20% dos pacientes com esferocitose hereditária. Condições responsáveis pelos falso-negativos:
anemia ferropriva, icterícia colestática, reticulocitose presente na recuperação de uma crise aplásica (o reticulócito tem maior resistência osmótica) e desidratação dos
microesferócitos ou esferócitos.
Figura 5
Fig. 5: Microesferócitos no sangue periférico.
Atualmente existem também testes genéticos que pesquisam a existência de mutações associadas à esferocitose hereditária. Todavia, são testes disponíveis apenas em
laboratórios de pesquisa, desnecessários para a confirmação diagnóstica na maioria dos casos...
TRATAMENTO
O tratamento recomendado é a esplenectomia, exceto para os pacientes com anemia leve ou com hemólise compensada. A esplenectomia (ao remover o principal sítio
de hemólise) previne a anemia e as demais complicações da doença, embora não elimine os esferócitos do sangue periférico. Em crianças, ela deve ser evitada antes dos
quatro anos de idade, período de maior risco de sepse fulminante por germes encapsulados (ex.: pneumococo e hemófilo). A vacina antipneumocócica deve ser
administrada em todos os indivíduos antes do procedimento, e o uso de penicilina profilática após a cirurgia é controverso. De qualquer forma, é necessária uma
suplementação constante com ácido fólico (1 mg/dia), a fim de evitar a crise megaloblástica. A crise aplásica deve ser prontamente tratada com hemotransfusão.
ELIPTOCITOSE HEREDITÁRIA
A eliptocitose hereditária é uma desordem autossômica dominante, caracterizada por um distúrbio na síntese da espectrina ou da proteína 4.1, afetando as "forças
horizontais" do citoesqueleto da membrana eritrocítica. A maioria dos indivíduos é assintomática, apresentando hemólise leve, não acompanhada de anemia ou
esplenomegalia. O sangue periférico revela ovalócitos e eliptócitos os quais não possuem correlação com o grau de hemólise. A ectacitometria (ver
anteriormente) demonstra a existência de um defeito na deformabilidade dessas hemácias em função de variações na osmolaridade do meio. Nos eventuais casos que
evoluem com episódios hemolíticos frequentes e graves, devemos indicar a esplenectomia, que corrige a hemólise, mas não a anormalidade apresentada pela hemácia.
PIROPOIQUILOCITOSE HEREDITÁRIA
A piropoiquilocitose é um distúrbio autossômico recessivo muito raro. Tem como manifestação clínica uma anemia hemolítica grave (necessitando de esplenectomia) e
presença de poiquilócitos bizarros, além de hemácias fragmentadas no sangue periférico. A anemia é microcítica. A anormalidade estrutural também consiste em um
defeito na síntese de espectrina. Em laboratório, essas hemácias fragmentam-se quando aquecidas a 45ºC em vez de 49ºC, como é o normal (daí o nome
piropoiquilocitose; piro = calor).
ESTOMATOCITOSE HEREDITÁRIA
Trata-sede uma doença de caráter autossômico dominante. O defeito de membrana permite que haja grande influxo de sódio e água para o interior da hemácia. Esta
torna-se edemaciada com uma redução de sua hemoglobina corpuscular média. A hemácia super-hidratada é vista no sangue periférico com uma área de palidez central
semelhante a uma boca, sendo denominada de estomatócito ( ).
SAIBA MAIS...
Um novo método laboratorial que vem sendo empregado no lugar do teste de fragilidade osmótica para diagnóstico dos defeitos da membrana eritrocitária é a
ectacitometria. Um aparelho chamado viscômetro de difração por laser permite uma análise quantitativa e precisa da deformabilidade das hemácias em função da
variação na osmolaridade do meio de suspensão. As hemácias dos portadores de esferocitose e eliptocitose hereditária fornecem curvas de ectacitometria bastante
características, bem diferentes daquelas observadas nas hemácias cuja membrana é normal...
(Figura 6),
Fig. 6: Os eliptócitos no sangue periférico.
Figura 7
A maioria dos pacientes possui esplenomegalia e anemia hemolítica. A esplenectomia deve ser evitada, pois se associa à ocorrência de eventos tromboembólicos graves
(possivelmente devido à trombocitose secundária, que se desenvolve após a retirada do baço). Devemos memorizar que o estomatócito pode estar presente em afecções
adquiridas e não relacionadas à hemólise, como o alcoolismo e a doença hepática.
DEFEITOS ENZIMÁTICOS
A hemácia é uma célula com metabolismo muito simples... Sua energia (o ATP intracelular) é empregada em dois processos básicos: (1) manter a Na-K-ATPase
funcionante; e (2) regenerar lipídios da membrana. Existem duas vias metabólicas principais: (1) via glicolítica (Embden-Meyerhof), responsável pelo fornecimento
energético (síntese de ATP); e (2) via do NADPH (shunt da hexose-monofosfato), que depende diretamente da via glicolítica e tem como objetivo transformar o NADP
(forma oxidada) em NADPH (forma reduzida). O NADPH regenera o glutation intracitoplasmático (fornecendo elétrons para ele, isto é, "reduzindo" o glutation oxidado). O
glutation é o pivô do principal sistema "tampão", que protege a célula contra o estresse oxidativo (sua forma reduzida sequestra e reage com radicais livres de oxigênio,
impedindo que eles causem danos às estruturas celulares).
Ambas as vias do metabolismo podem, em maior ou menor grau, apresentar defeitos em suas enzimas, o que pode levar à destruição acelerada de hemácias (anemia
hemolítica)... Discutiremos cada uma em separado.
DEFICIÊNCIA DE G6PD (SHUNT DA HEXOSE-MONOFOSFATO)
A deficiência enzimática mais comum desta via é representada pela glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD). Esta desordem hereditária é extremamente comum em todo o
mundo, afetando cerca de 200 milhões de pessoas. Por ter uma herança recessiva ligada ao X, é mais frequente (porém não exclusiva) no sexo masculino. O shunt da
hexose-monofosfato tem por função regenerar o glutation reduzido, elemento que protege a hemoglobina e a membrana da hemácia de radicais livres derivados do
oxigênio. Estes últimos são formados apenas durante processos infecciosos, exposição a drogas, toxinas, etc.
GENÉTICA E PATOGENIA
Existem dois tipos de enzima G6PD consideradas normais ("tipo A" e "tipo B"), diferenciadas apenas pela sua mobilidade eletroforética. A enzima "tipo B", representada
como GdB, é a mais comum, sendo encontrada em 99% dos brancos e 70% dos negros. A enzima "tipo A", representada como GdA+, praticamente não existe na raça
branca, sendo exclusividade dos negros, pardos e mestiços. Cerca de 20% dos negros possui esta variante.
A deficiência de G6PD, na verdade, é definida pela presença de um mutante enzimático, com atividade reduzida e/ou meia-vida curta. Já foram descritos cerca de 150
mutantes diferentes... Os dois principais mutantes responsáveis pela doença são: (1) GdA- (variação patológica da enzima GdA+), encontrado em 8-10% dos negros; e (2)
GdMed ou mediterrâneo (variação patológica da enzima GdB), encontrado na população de ascendência italiana, bem como em gregos, árabes e judeus sefarditas. O
primeiro tipo (GdA) está associado a um quadro mais brando de deficiência de G6PD, enquanto que o segundo tipo (GdMed) confere uma evolução clínica bem mais grave...
O que acontece na deficiência de G6PD?
A meia-vida da G6PD normal é de 60 dias, portanto, até o final da vida de uma hemácia (120 dias) ainda existe alguma atividade enzimática presente. O mutante GdA- (dos
negros e pardos) apresenta uma meia-vida reduzida, em torno de 13 dias. Neste caso, as hemácias jovens estão protegidas contra a oxidação! Somente as hemácias mais
velhas sofrerão destruição, em caso de estresse oxidativo. Já o mutante GdMed (dos brancos) tem uma atividade reduzida desde o início da vida eritrocitária. Logo, tanto as
hemácias jovens quanto as velhas estão suscetíveis à hemólise! Por isso, esta forma é a mais grave...
Como ocorre a hemólise na deficiência de G6PD?
O paciente se apresenta com "crises hemolíticas", sempre precipitadas por algum estresse oxidativo. O mais comum é a INFECÇÃO, por ativar neutrófilos que produzem
radicais livres de oxigênio. Diversas DROGAS ou substâncias com potencial oxidante também costumam desencadear as crises:
Sete drogas comprovadamente iniciam hemólise nos portadores de deficiência de G6PD: dapsona, fenazopiridina (Pyridium®), primaquina, nitrofurantoína, azul
de metileno, azul de toluidina e rasburicase. Logo, qualquer uma delas está terminantemente proibida nesses indivíduos... Outras têm associação mais ou menos
controversa, devendo-se, de um modo geral, evitá-las: sulfonamidas, ácido nalidíxico e naftaleno ("bolinhas de naftalina"). No caso do AAS, vitamina C e vitamina K,
embora haja relatos de precipitação de crises hemolíticas, elas só acontecem numa forma bastante grave e rara da síndrome...
Fig. 7: Os estomatócitos no sangue periférico – caracterizados pelo centro pálido em forma de boca.
Diversas moléculas são oxidadas: proteínas, lipídios da membrana e a própria hemoglobina. O ferro oxidado forma metemoglobina, incapaz de se ligar ao oxigênio. A
desnaturação oxidativa da cadeia de globina produz precipitados intracelulares de hemoglobina desnaturada, os corpúsculos de Heinz ( ). Tais corpúsculos se
ligam à banda 3 da membrana eritrocítica, formando agregados dessa proteína. Esses agregados tornam-se "neoantígenos", promovendo a ligação de autoanticorpos IgG
na superfície das hemácias. Ao passar pelos cordões esplênicos, os macrófagos retiram os corpúsculos de Heinz, deixando uma série de hemácias "com um pedaço
arrancado", as famosas "células mordidas" e "células bolhosas" ( ). Além da hemólise esplênica (extravascular), destaca-se também a hemólise INTRAVASCULAR,
decorrente da rotura da membrana, resultado da peroxidação de seus lipídios.
CLÍNICA, DIAGNÓSTICO, TRATAMENTO E PROGNÓSTICO
Clinicamente, o paciente se apresenta com hemólise intravascular aguda, associada a febre, lombalgia, palidez e icterícia, precipitada por uma infecção (ex.: Escherichia
coli, estreptococo beta-hemolítico, hepatite viral) ou pela administração de uma das drogas listadas acima... O quadro clínico se instala geralmente 2-4 dias após o fator
precipitante.
A intensa hemoglobinúria pode lesar os túbulos renais, levando à necrose tubular aguda, com insuficiência renal aguda oligúrica, que pode ser grave e necessitar de
suporte dialítico. Em casos mais agressivos, o colapso vascular pode sobrevir, decorrente de uma anemia aguda muito grave.
Nos negros (mutante GdA-), o processo é mais brando (anemia leve a moderada) e sempre autolimitado, a despeito do estímulo continuado, pois as hemácias mais
jovens possuem uma quantidade maior de G6PD funcionante. Um pico de reticulócitos é observado entre 7-10 dias após o início da anemia; o hematócrito começa a subir
após uma semana da instalação do quadro... Nospacientes de origem mediterrânea (mutante GdMed), a crise hemolítica é mais grave e pode não ser autolimitada, pois
até mesmo os reticulócitos neoformados apresentam a enzima deficiente.
O laboratório está alterado durante a crise, revelando hemoglobinemia, hemoglobinúria, metalbuminemia, além dos demais achados clássicos de qualquer anemia
hemolítica. O sangue periférico apresenta "células mordidas" e "células bolhosas". Numa coloração supravital, observam-se os clássicos (e já mencionados) corpúsculos
de Heinz ( ).
Para o diagnóstico, é só dosar a atividade da G6PD no sangue do paciente. No caso do mutante GdA–, o diagnóstico só poderá ser feito com o sangue colhido após 6-8
semanas da crise, quando as hemácias já se tornaram mais velhas...
Não há tratamento específico, apenas a hemotransfusão e o suporte clínico nos casos graves. O principal é a profilaxia das crises, evitando o uso das substâncias
potencialmente oxidativas e tratando de forma adequada e precoce as infecções.
DEFICIÊNCIA DE PIRUVATO QUINASE (VIA DE EMBDEN-MEYERHOF)
Como vimos, um defeito nesta via do metabolismo ocasionará uma queda na produção de energia das hemácias (ATP), o que resultará em disfunção da membrana, pois
seus lipídios não serão renovados. Esse evento se traduz por rigidez da célula e destruição precoce no baço. Cerca de 95% dos defeitos observados se devem à deficiência
(de caráter autossômico recessivo) de piruvato quinase.
O grau de hemólise é variável. Os indivíduos gravemente afetados apresentam a desordem desde a infância, acompanhada de icterícia e esplenomegalia. Gravidez e
infecções intercorrentes podem precipitar uma crise hemolítica. A análise do sangue periférico pode demonstrar eritrócitos bizarros e múltiplos equinócitos (hemácias
crenadas), porém não se observa esferocitose. Cuidado: hemácias crenadas ou equinócitos são frequentemente encontrados em esfregaços tecnicamente mal preparados!
O teste da fragilidade osmótica das hemácias é negativo. A maioria dos pacientes não necessita de tratamento, a não ser a prescrição de ácido fólico para os casos
moderados a graves. A esplenectomia é recomendada em casos graves.
ANEMIAS HEMOLÍTICAS ADQUIRIDAS
Figura 8
Figura 8
Fig. 8: (A) Hemácias "mordidas" ou "irregularmente contraídas". (B) Corpúsculos de Heinz na coloração supravital.
Figura 8
SAIBA MAIS...
Assim como acontece em diversas hemoglobinopatias, como a anemia falciforme e as talassemias (ver adiante), a deficiência de G6PD protege seus portadores contra
formas graves de malária! Isso explica porque esta condição é tão frequente em negros e outras etnias originárias de locais com alta endemicidade daquela infecção...
Assim que o Plasmodium invade a hemácia, ele produz radicais livres de oxigênio. Logo, as hemácias deficientes em G6PD acabam sendo rapidamente destruídas, o que
impede o surgimento de altos níveis de parasitemia! Curiosamente, existem evidências de que portadores de deficiência de G6PD também têm menos doença
coronariana, além de uma menor incidência de neoplasias. A explicação para estes dois últimos achados não foi totalmente elucidada, mas possivelmente justifica uma
maior expectativa de vida para esses indivíduos.
HEMÓLISE EXTRAVASCULAR
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HIPERESPLENISMO
Como vimos, o baço é um órgão encarregado de diversas funções... Uma delas é denominada hemocaterese, que significa a destruição de hemácias senescentes ou
defeituosas. Além disso, o baço também funciona como uma espécie de "armazenador" de plaquetas e, em menor grau, de leucócitos.
Apesar do diagnóstico de hiperesplenismo exigir o achado de esplenomegalia, suas manifestações não são diretamente proporcionais ao tamanho do baço, e nem toda
esplenomegalia causa hiperesplenismo... De uma forma geral, as esplenomegalias congestivas são as principais condições associadas ao hiperesplenismo na prática
médica. Duas causas assumem grande importância: (1) cirrose hepática; e (2) esquistossomose hepatoesplênica. Nessas entidades, a instalação da hipertensão
porta determina uma esplenomegalia congestiva.
O baço destes pacientes aumenta o seu poder de hemocaterese, pois o sangue passa com maior morosidade pelos cordões esplênicos congestos. O resultado é a hemólise
extravascular. Este tipo de anemia hemolítica tende a ser leve, pois o poder de destruição do baço congesto geralmente é contrabalançado pelo aumento na produção
de hemácias pela medula óssea. A presença de reticulocitose marca a existência do processo hemolítico.
Mais importante do que a própria anemia hemolítica é a trombocitopenia do hiperesplenismo. Um baço normal "armazena" ou "sequestra" cerca de um terço das
plaquetas circulantes. Um baço congesto é capaz de "sequestrar" um percentual bem maior, causando plaquetopenia. Nos casos de hipertensão porta grave, o
hiperesplenismo cursa com plaquetopenia na faixa de 30.000-60.000/mm³. Uma plaquetopenia menor do que esses valores deve levar à suspeita de outras patologias
associadas. A neutropenia por "sequestro esplênico" pode acompanhar a plaquetopenia em alguns casos. Geralmente é uma neutropenia leve a moderada. Nos poucos
casos de citopenia grave sintomática, pode ser indicada a esplenectomia.
Devemos identificar quatro critérios para o diagnóstico de hiperesplenismo:
Citopenia de uma ou mais linhagens hematológicas (plaquetas, hemácias e leucócitos);
Hiperplasia reativa compensatória da medula óssea;
Esplenomegalia;
Correção das anormalidades após esplenectomia (este critério nem sempre é necessário).
O hiperesplenismo pode ser identificado e quantificado quando demonstramos uma diminuição da meia-vida de eritrócitos marcados com Cr51, associada a uma captação
excessiva pelo baço (sequestro).
ANEMIA HEMOLÍTICA COM ACANTÓCITOS
Esta anemia se desenvolve em 5% dos pacientes com cirrose hepática avançada, especialmente a cirrose alcoólica. São pacientes que já possuem um prognóstico
reservado pela sua doença de base (mortalidade de 90% em um ano).
A hepatopatia avançada aumenta o teor de colesterol e lecitina na membrana eritrocítica, gerando as "famosas" hemácias em alvo (leptócitos). Quando o teor de
colesterol supera o de lecitina, surge um tipo morfológico de hemácia chamado acantócito (spur cell), visto na . Estas células parecem ter "espinhos".
A hemólise se dá no tecido esplênico, uma vez que os acantócitos têm a membrana rígida, reduzindo a deformabilidade eritrocítica, o que dificulta a passagem pelas
fendas sinusoidais (permitindo a fagocitose pelos macrófagos). Os pacientes manifestam um quadro de anemia com hematócrito entre 15-25%, com reticulocitose e
esplenomegalia. A meia-vida das hemácias é tão pequena quanto seis dias. O tratamento seria a esplenectomia, mas o procedimento só está indicado nos poucos casos
em que o paciente apresenta um risco cirúrgico aceitável.
Há outras causas (raras) de anemia hemolítica com acantocitose: uma doença hereditária autossômica recessiva chamada abetalipoproteinemia, também conhecida por
síndrome de Bassen-Kornzweig, além de outra desordem genética, chamada "coreia com acantocitose".
ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOIMUNE (AHAI)
Esta é a mais importante anemia hemolítica adquirida, tanto pela sua frequência quanto pelo seu potencial de gravidade.
Figura 9
Fig. 9: Acantócitos na insuficiência hepática grave (excesso de colesterol na membrana plasmática).
A hemólise imune pode ser induzida pela ligação de anticorpos e/ou componentes do complemento à membrana da hemácia. Geralmente, ela é ocasionada por
autoanticorpos que reagem com determinados antígenos de membrana que constituem os grupos sanguíneos, como o sistema Rh. Eventualmente, os aloanticorpos
adquiridos por transfusões prévias e gravidez, podem desencadear reação hemolítica transfusional. O prefixo "alo" significa "de outro indivíduoda mesma espécie".
O mecanismo de hemólise na AHAI depende basicamente de um fenômeno denominado "opsonização". Ao revestirem a membrana eritrocítica, os anticorpos IgG se ligam
a receptores específicos (FcγRI) dos macrófagos esplênicos, permitindo a fagocitose das hemácias (hemólise extravascular). Ou seja, é como se as moléculas de IgG
"temperassem" as hemácias para serem "deglutidas" pelos macrófagos, daí o termo "opsonização" (do grego opson = tempero). Apenas os anticorpos da classe IgG
possuem receptores nos macrófagos.
O componente C3b do sistema complemento também é capaz de "opsonizar" hemácias. Os macrófagos esplênicos e hepáticos (células de Kupffer) possuem receptores
para C3b em sua membrana e, portanto, podem fagocitar as células revestidas por complemento.
A AHAI é composta de duas síndromes bastante distintas:
AHAI por anticorpos "quentes" (IgG);
AHAI por anticorpos "frios" (IgM).
Na primeira os autoanticorpos são do tipo IgG. Eles se ligam à superfície do eritrócito na temperatura corpórea (em torno de 37°C) e por isso são chamados anticorpos
"quentes". Os anticorpos IgG são fracos ativadores do sistema complemento: a ativação só é possível quando duas moléculas de IgG estão bem próximas entre si na
superfície da hemácia. Veja o resultado: quando há um pequeno número de anticorpos IgG revestindo a hemácia, a opsonização depende exclusivamente da interação
macrófago-anticorpo; mas se houver um grande número de anticorpos na membrana eritrocítica, o complemento é ativado e então a hemácia passa a ser revestida tanto
por IgG quanto por C3b – isso aumenta a intensidade da opsonização e a gravidade da hemólise no sistema reticuloendotelial.
Na segunda os autoanticorpos são do tipo IgM e reagem com as hemácias em baixas temperaturas (0-10°C), daí a denominação de anticorpos "frios" (crioaglutininas).
Apesar de não servirem como agentes "opsonizantes" diretos, os anticorpos IgM são potentes ativadores do sistema complemento. Uma única IgM já pode desencadear a
formação de C3b. Na prática, algumas poucas moléculas de IgM se ligam à membrana eritrocítica, ativando o complemento, o que resulta na ligação de uma grande
quantidade de moléculas de C3b à superfície das hemácias. A hemólise extravascular é mediada pela "opsonização" dependente do complemento. Os macrófagos
hepáticos (células de Kupffer) são os grandes responsáveis pela destruição das hemácias revestidas por C3b. Raramente, um número grande de anticorpos IgM se liga à
membrana das hemácias. Nesse caso, a ativação do complemento é tão intensa, que pode-se formar o chamado "complexo de ataque à membrana" (C5b-C9), provocando
hemólise intravascular. Isso acontece pouco na prática, pois os anticorpos "frios" têm pouca atividade na temperatura corporal.
AHAI POR IgG (ANTICORPOS "QUENTES")
Esta é a variedade de hemólise imunológica mais encontrada na prática clínica. Os autoanticorpos IgG são habitualmente dirigidos contra antígenos do sistema Rh (D, C, E,
c, e). O principal local de hemólise é no baço, já que os macrófagos esplênicos são ricos em receptores para IgG de alta afinidade (FcγRI).
ETIOLOGIA
Cerca de 50% dos casos de AHAI por IgG não têm causa aparente: AHAI por IgG idiopática. O restante está relacionado com alguma causa específica.
Diversas são as condições que podem levar a uma desregulação do sistema de autotolerância, provocando hemólise imunomediada. Entre elas, podemos citar: drogas (ex.:
alfametildopa, fludarabina), lúpus eritematoso sistêmico, outras colagenoses (esclerodermia), artrite reumatoide, retocolite ulcerativa, LLC (Leucemia Linfocítica Crônica),
linfoma não Hodgkin, outras neoplasias (mieloma múltiplo, timoma, cisto dermoide de ovário, sarcoma de Kaposi, carcinomas), infecções do tipo tuberculose, CMV e a
doença agamaglobulinemia hereditária.
Leia novamente as causas e memorize as principais: alfametildopa, LES, leucemia linfocítica crônica e linfomas não Hodgkin.
A anemia imuno-hemolítica induzida por drogas será comentada com detalhes adiante neste capítulo, pois possui mecanismos peculiares...
CLÍNICA E LABORATÓRIO
A forma idiopática da doença é mais comum em mulheres e predomina na faixa etária entre 50-60 anos. Em mulheres jovens, a doença pode se acentuar na gestação,
por efeito estrogênico. As manifestações clínicas variam desde formas assintomáticas e sem anemia (hemólise compensada) até episódios hemolíticos agudos gravíssimos
(fulminantes), com anemia profunda, insuficiência cardíaca congestiva e colapso vascular. Grande parte dos pacientes encontra-se em uma situação intermediária, com
anemia leve a moderada e oligossintomática. No exame físico, podemos notar uma leve icterícia (sugerindo hemólise). Esplenomegalia discreta pode ser detectada nos
casos mais graves pela hiperplasia do tecido reticuloendotelial. Uma esplenomegalia moderada ou de grande monta aponta para um distúrbio linfoproliferativo de base
(LLC, linfoma). Na criança, os episódios geralmente seguem quadros virais respiratórios, com início da doença sendo repentino e severo. A letalidade oscila entre 10-30%.
Existe, nesses casos, uma discreta predominância do sexo masculino.
A reação autoimune pode não ser restrita às hemácias... As plaquetas e, eventualmente, os granulócitos (neutrófilos) também podem ser "atacados" por autoanticorpos! A
associação AHAI por IgG com a PTI (púrpura trombocitopênica autoimune) é conhecida como síndrome de Evans. Quando a plaquetopenia é grave (reagir
também com o C3b (complemento). Então, pode-se repetir o teste utilizando-se anticorpos anti-IgG humano (Coombs anti-IgG) ou anticorpos anti-C3b humano (Coombs
anti-C3b). Na anemia imuno-hemolítica por anticorpos "quentes", ambos os testes específicos serão positivos.
TRATAMENTO ESPECÍFICO
A hemólise clinicamente significativa deve ser tratada com glicocorticoides. A preferência deve ser para a prednisona, na dose de 1-2 mg/kg/dia ou 40 mg/m² de
superfície corporal. Com esse esquema terapêutico, observaremos uma elevação da hemoglobina dentro da primeira semana. Quando os níveis atingem 10 g/dl, devemos
reduzir a dose do esteroide em quatro a seis semanas para 20 mg/m². A partir de então, a redução deve ser mais gradual e realizada em três a quatro meses. Mesmo
assim, alguns pacientes necessitarão de doses baixas (5-10 mg em dias alternados) por um período mais prolongado. Com essa abordagem, 60-80% dos pacientes
responderão satisfatoriamente.
Os corticoides apresentam três efeitos: (1) reduzem a afinidade dos receptores FcγRI dos macrófagos esplênicos – sendo este o responsável pelo início da resposta nos
primeiros quatro dias; (2) reduzem a afinidade dos anticorpos IgG pelos antígenos da membrana eritrocítica; e (3) diminuem a produção de anticorpos IgG (este é o efeito
responsável pela resposta mais tardia, porém mais duradoura).
Cerca de 20-40% dos indivíduos mostram-se refratários à corticoterapia, ou necessitam de altas doses de prednisona para manter a doença em remissão. Tais doses,
como sabemos, provocam uma série de efeitos adversos em longo prazo... Para os pacientes que não respondem ou não toleram a terapia com corticoide, atualmente se
recomenda o emprego de rituximabe (anticorpo monoclonal anti-CD20, que depleta linfócitos B com taxa de resposta de 80% na AHAI) ou a esplenectomia. Este último
procedimento reduz a fagocitose esplênica das hemácias opsonizadas e diminui a produção de anticorpos, já que o baço contém tecido linfoide. Aqueles que continuam
com anemia hemolítica após a esplenectomia, o fazem pela destruição das hemácias opsonizadas pelas células de Kupffer hepáticas.
Nos pacientes que não respondem a nenhuma das medidas citadas, podemos lançar mão de esquemas de terceira linha como ciclofosfamida, azatioprina ou
imunoglobulina intravenosa. O transplante de células-tronco hematopoiéticas pode ser considerado em casos extremos.
TRATAMENTO DE SUPORTE
Não podemos esquecer de prescrever ácido fólico para todos os pacientes que apresentam hemólise crônica.
Em relação à hemotransfusão, temos um problema... Imagine a situação: um paciente com anemia grave (Hg = 3 g/dl), bastante sintomático, necessitando de
transfusão. O técnico do Banco de Sangue liga para a enfermaria e diz: "Não estamos encontrando nenhum sangue compatível com este paciente! A "prova cruzada"
sempre aglutina!". Esta é a regra na AHAI... O soro do paciente tem anticorpos contra um antígeno básico do grupo Rh que está presente nas hemácias de quase todos os
indivíduos (independente do Rh do doador ser "positivo" ou "negativo"). Na "prova cruzada", uma amostra de soro do paciente é misturada com uma amostra do sangue
selecionado para a doação: se houver aglutinação, a tipagem sanguínea deve ser repetida e, a princípio, a bolsa de sangue não é liberada. O que fazer neste caso? O
médico deve informar ao Banco de Sangue a hipótese diagnóstica, confirmando-a pelo teste de Coombs direto. Se for comprovada, a transfusão de sangue ABO e Rh
compatível é permitida, mesmo com a "prova cruzada" mostrando aglutinação.
AHAI POR IgM (ANTICORPOS "FRIOS")
Os autoanticorpos IgM geralmente são dirigidos contra o antígeno I (ou i) da membrana eritrocitária. Esse antígeno pertence ao grupo sanguíneo (I, i) e está presente em
quase todas as pessoas. Como esses anticorpos são mais ativos em baixas temperaturas (0-10°C), costumam ser chamados de crioaglutininas. O mecanismo de
hemólise é bem diferente em relação à AHAI por IgG – a destruição das hemácias ocorre no fígado, por ação de seus macrófagos (células de Kupffer).
ETIOLOGIA
Fig. 10: Teste de Coombs direto.
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A etiologia também é variada, porém, a forma predominante é a AHAI por IgM idiopática, sinônimo de "doença da crioaglutinina". Trata-se de uma expansão clonal
de linfócitos B, levando à produção excessiva de uma IgM monoclonal (produzida por apenas um clone linfocitário) com atividade de crioaglutinina. Essa entidade é mais
comum em adultos velhos e idosos (entre 50-70 anos). A aglutinação transitória de hemácias nos vasos da derme ou dos dígitos pode provocar livedo reticularis e
acrocianose por exposição ao frio. Pode se relacionar com doenças linfoproliferativas, como os linfomas não Hodgkin e a macroglobulinemia de Waldenström. O LES pode
também raramente se associar à doença das crioaglutininas.
Quando uma causa específica é identificada, a mais comum é a infecção por Mycoplasma pneumoniae. O paciente apresenta um quadro de pneumonia
atípica, evoluindo com discreta anemia e icterícia após a primeira semana da doença. Outros agentes infecciosos relacionados são: vírus Epstein-Barr (mononucleose
infecciosa), caxumba, CMV. Quando associada a infecções, a crioaglutinina é policlonal (produzida por diversos clones linfocitários).
CLÍNICA E LABORATÓRIO
O quadro clínico costuma ser mais brando e indolente, quando comparado com a AHAI por IgG (anticorpos "quentes"). Os casos relacionados à infecção são autolimitados,
mas a doença das crioaglutininas (forma idiopática) e a forma secundária a neoplasia linfoproliferativa não melhoram espontaneamente, além de não apresentarem uma
boa resposta à terapêutica.
O laboratório é típico... Um simples exame à beira do leito pode revelar o diagnóstico: colhemos o sangue do paciente em um tubo contendo anticoagulante (para
hemograma); em seguida, colocamos o tubo na geladeira (temperatura de 4°C); na presença de crioaglutininas em títulos satisfatórios, formar-se-ão diversos grumos na
parede do tubo, que logo se desfazem após o aquecimento à temperatura corpórea (na mão). Os grumos representam, na verdade, a aglutinação macroscópica de
hemácias.
Como o exame à beira do leito pode falhar (falso-negativo), devemos buscar o diagnóstico através do já descrito teste de Coombs direto e pela pesquisa dos títulos
séricos de crioaglutinina. O Coombs específico só é positivo quando é usado o anticorpo anti-C3b humano (em vez do anti-IgG humano), pois as hemácias só
apresentam C3 em sua superfície. No organismo, as hemácias opsonizadas, ao passarem pelo fígado, perdem o IgM, enquanto o fragmento C3b é convertido na partícula
inerte C3dg. Na verdade, este último é o antígeno reconhecido pelo teste de Coombs anti-C3b humano.
O teste da crioaglutinina é obtido observando-se a diluição (título) máxima do soro do paciente capaz de aglutinar, na temperatura de 0°C, hemácias ABO compatíveis e
fator I positivo. Na infecção por micoplasma, os títulos superam 1:32, enquanto que na forma idiopática monoclonal, os títulos excedem 1:1.000.
O sangue periférico geralmente é pobre em microesferócitos, mas pode apresentar aglutinação espontânea, mesmo à temperatura ambiente ( ). É importante
saber que um esfregaço mal preparado ou feito com sangue colhido com EDTA (tubo de hemograma) pode mostrar aglutinação de hemácias artefatual.
TRATAMENTO
Atualmente, a droga de escolha para tratar a doença da crioaglutinina é o rituximabe (taxa de resposta = 60%). Nos demais casos, pode-se tentar imunossupressores ou
agentes alquilantes como o clorambucil. Se o paciente possuir um linfoma, este deverá ser tratado de forma específica. Lembre-se de que, como as hemácias são
destruídas no fígado, não há resposta aos corticosteroides e muito menos à esplenectomia... A exposição ao frio deve ser evitada!
ANTICORPODE DONATH-LANDSTEINER
Este anticorpo é colocado como um subitem à parte, por apresentar características especiais e estar relacionado a uma síndrome diferente das que já foram descritas.
Apesar de ser um autoanticorpo da classe IgG, possui características de um anticorpo "frio", apresentando atividade máxima em temperaturas entre 0-10°C. Sua
especificidade é contra o antígeno P da membrana eritrocitária. Foi descrito inicialmente associado à sífilis terciária.
O anticorpo de Donath-Landsteiner é uma potente hemolisina, na verdade uma "crio-hemolisina". Sua notável capacidade de ativar o sistema complemento (apesar de
ser da classe IgG, permite a formação do "complexo de ataque à membrana" (Cb5-C9), provocando hemólise no espaço INTRAVASCULAR (pela súbita entrada de água na
célula).
Essa rara entidade é mais comum em crianças, após infecções virais, manifestando-se com um quadro hemolítico leve a moderado (às vezes, grave), associado à
hemoglobinúria (daí chama-se essa síndrome de "crio-hemoglobinúria paroxística"). O anticorpo se liga à membrana do eritrócito quando ele passa pela circulação
periférica (baixas temperaturas) e depois ativa o complemento, promovendo hemólise intravascular. O curso costuma ser autolimitado.
ANEMIA IMUNO-HEMOLÍTICA FARMACOINDUZIDA
■
Figura 11
Fig. 11: Hemácias aglutinadas no sangue periférico.
■
Diversos fármacos têm sido incriminados em casos de anemia imuno-hemolítica. Os mais importantes são: alfametildopa (principal), levodopa, penicilina e quinidina.
Observe a Tabela 3.
Tab. 3
*Drogas mais importantes.
Obs.: embora seja uma droga obsoleta, o estibofeno é um agente antiesquistossoma de importância histórica na hemólise imunoinduzida por medicamentos.
A hemólise imunoinduzida por drogas pode ser classificada com base em dois mecanismos de ação:
Tipo autoimune: tem como protótipo o uso de alfametildopa (mais comum) e levodopa. A droga altera a estrutura do complexo antigênico Rh, tornando-o um
autoantígeno. Autoanticorpos da classe IgG (anticorpos "quentes") se ligam à superfície das hemácias, situação idêntica à encontrada na AHAI por IgG idiopática. É
interessante notarmos que 10-25% dos pacientes que utilizam alfametildopa por mais de 3-6 meses tornam-se positivos no teste de Coombs direto, enquanto que
anemia hemolítica é vista em 0,8% dos casos;
Tipo hapteno: quando uma molécula não proteica, ao se combinar com uma proteína do organismo, forma um complexo antigênico, passa a ser denominada hapteno.
Existem dois subtipos de hemólise do tipo hapteno: (1) "tipo penicilina"; e (2) "tipo quinidina". O primeiro é descrito após a administração de altas doses de penicilina
G cristalina (10-20 milhões de unidades por dia). Forma-se um complexo antigênico penicilina-proteína na membrana do eritrócito, provocando a ligação de anticorpos
da classe IgG. Esse fenômeno pode também ocorrer com a cefalotina. No segundo tipo, a quinidina se liga fracamente à glicoproteína da membrana, tempo suficiente
para que se liguem anticorpos IgM e ocorra a ativação do complemento. Depois que o processo foi desencadeado, a quinidina se desloca da membrana, atuando como
um "espectador inocente", enquanto o sistema complemento se encarrega de promover hemólise intravascular (geralmente grave). Esse fenômeno também é descrito
com as sulfas e a clorpromazina.
HEMÓLISE INTRAVASCULAR
O grande marco da hemólise intravascular é a presença de hemoglobinúria e hemossiderinúria. Nos casos crônicos, a consequente perda de ferro urinária pode levar à
anemia ferropriva. Nas formas agudas e fulminantes de hemólise intravascular, a hemoglobinúria pode intoxicar o sistema tubular renal, provocando necrose tubular
aguda e insuficiência renal oligúrica.
Para que a destruição eritrocitária se proceda na própria circulação sanguínea (hemólise intravascular), são necessários estímulos mais potentes, tais como: (1) uma
potente hemolisina; (2) um defeito que a deixe suscetível ao complemento; ou (3) a estresses oxidativos; ou (4) a ocorrência de estresse mecânico, físico ou químico
significativo.
As hemolisinas são substâncias (anticorpos ou peçonhas) capazes de ativar o sistema complemento até a formação do "complexo de ataque à membrana" (C5b-C9), de
modo a induzir rotura da membrana do eritrócito pela súbita entrada de água na célula. Existem duas hemolisinas extremamente potentes: (1) os anticorpos do sistema
ABO; e (2) o veneno da aranha-marrom (Loxosceles sp.).
A incompatibilidade ABO é a mais grave das reações hemolíticas transfusionais. Os anticorpos desse sistema são da classe IgM, sendo potentes ativadores do sistema
complemento.
Em nosso meio, a picada da Loxosceles sp. ou aranha-marrom ( ) é uma importante causa de hemólise intravascular grave. O veneno loxoscélico é a
esfingomielinase-D, com atividade sobre os constituintes das membranas das hemácias e do endotélio vascular. Por ativar o sistema complemento (e talvez por efeito
direto), o veneno provoca intensa hemólise intravascular. O envenenamento manifesta-se com necrose no local da picada, seguida por um quadro de anemia hemolítica
aguda, icterícia, urina vermelho-acastanhada (hemoglobinúria) e insuficiência renal aguda oligúrica. O quadro pode ser fatal. O soro antiaracnídeo deve ser administrado
prontamente na dose de dez ampolas, associado à prednisona 1 mg/kg/dia.
Drogas Causadoras de Hemólise Autoimune
● Alfametildopa*
● Levodopa*
● Antimicrobianos
➤ Penicilina G (altas doses)*
➤ Outras penicilinas*
➤ Cefalosporinas*
➤ Sulfonamidas*
➤ Eritromicina
➤ Tetraciclina
➤ Ácido nalidíxico
➤ Isoniazida, rifampicina
➤ Anfotericina B
● Quinidina/quinino*
● Estibofeno*
● Sulfonilureias*
● Clorpromazina*
● Paracetamol
● Dipirona
● Diclofenaco, ibuprofeno, fenoprofeno
● Diuréticos tiazídicos
● Hidralazina
● Procainamida
● Ranitidina
● Omeprazol
Figura 12
Outras hemolisinas conhecidas são o anticorpo de Donath-Landsteiner e as crioaglutininas, já estudados. Estas últimas raramente provocam hemólise intravascular, por
sua baixa atividade na temperatura corpórea.
Aproveitando o ensejo das doenças tropicais, em nosso meio existe uma parasitose que se comporta como uma clássica causa de hemólise intravascular: a malária. A
rotura dos eritrócitos é mecânica, pela divisão e proliferação celular da fase esquizogônica. A forma mais grave de malária é a por Plasmodium falciparum. Outras causas
infectoparasitárias de hemólise intravascular são: babesiose, bartonelose, infecção grave pelo Clostridium perfringens (ação de uma toxina).
Já vimos uma doença hereditária que leva a crises de hemólise intravascular desencadeadas por estresse oxidativo (deficiência de G6PD).
Agora veremos uma doença adquirida que deixa as hemácias suscetíveis à lise por complemento, e em seguida comentaremos sobre a hemólise por fragmentação de
hemácias, por estresse físico ou químico. A rotura mecânica dos eritrócitos na microvasculatura define a síndrome das anemias hemolíticas microangiopáticas,
representadas pela síndrome hemolítico-urêmica, Púrpura Trombocitopênica Trombótica (PTT), síndrome HELLP da gestação, entre outros.
HEMOGLOBINÚRIA PAROXÍSTICA NOTURNA
A Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN) é uma desordem adquirida da célula-tronco (stem cell) que tem como principal característica a produção de subpopulações de
granulócitos, plaquetas e hemácias hipersensíveis ao sistema complemento.
PATOGÊNESE
O clone mutante da stem cell produz progenitores "defeituosos" que originam hemácias, plaquetas e granulócitos alterados – as chamadas células HPN. Estas células,
especialmente as hemácias, possuem extrema sensibilidade à lise pelo complemento, o que explica uma desordem hemolítica intravascular crônica.
As células HPN apresentam mutações no gene PIG-A que controla a formação de glicosilfosfatidilinositol, uma espécie de "âncora" que prende diversasmulheres e entre 13,5-17 g/dl
nos homens. Estudos epidemiológicos mais precisos colocam uma faixa de normalidade um pouco diferente: 11,8-14,8 g/dl nas mulheres e 13,2-16,7 g/dl nos homens. O
hematócrito é a fração volumétrica ocupada pelos eritrócitos no sangue, obtido através do processo de centrifugação. Os valores normais do hematócrito são: 36-44% nas
mulheres e 39-50% nos homens. De uma forma geral, o hematócrito está em torno de três vezes o valor da hemoglobina. A contagem de hemácias normal varia entre 3,8-
5 milhões/mm³ nas mulheres e 4,3-5,6 milhões/mm³ nos homens. A Tabela 1 facilita a memorização de tais valores...
Tab. 1
Regra: hematócrito = três vezes a hemoglobina
Obs.: nas crianças de um a dois anos, de ambos os sexos, o limite inferior de hemoglobina sérica é de 9,5 g/dl (anemia fisiológica da infância). Os indivíduos residentes
em elevadas altitudes, em razão dos menores teores de oxigênio do ar ambiente, possuem níveis marcadamente superiores.
A dosagem de hemoglobina possui maior acurácia quando comparada ao hematócrito e à contagem de hemácias, devendo, portanto, ser a medida de escolha utilizada
para o diagnóstico de anemia. As consequências fisiopatológicas do quadro anêmico estão diretamente relacionadas à diminuição dos teores de hemoglobina...
É importante ressaltar que os valores normais de hemoglobina, hematócrito e contagem eritrocítica são baseados em estudos populacionais, existindo ampla faixa de
"normalidade". Tal faixa inclui 95% da população, de acordo com a "curva de Gauss".
Os extremos (2,5% para cada lado) estão fora da faixa considerada normal, apesar de serem pessoas normais. Esse fato pode (e deve) ser considerado na hora de
interpretar uma dosagem de hemoglobina discretamente baixa ou discretamente alta, pela possibilidade de representar apenas uma variação da normalidade.
Os pacientes anêmicos geralmente procuram cuidados médicos devido a: (1) sinais e sintomas da doença de base, independentes da anemia; (2) sinais e sintomas
decorrentes da anemia; ou (3) as duas situações juntas. Os sintomas decorrentes da anemia estão listados na Tabela 2.
Tab. 2
Mais comumente, entretanto, o paciente é oligossintomático ou mesmo assintomático, e o diagnóstico de anemia é feito somente após a análise dos exames "de rotina",
como parte de um check-up, por exemplo.
No geral, os sintomas do quadro anêmico provêm do prejuízo na capacidade carreadora de O2 do sangue, predispondo à hipóxia tecidual e estimulando o coração a
aumentar o débito cardíaco de forma compensatória. Se o paciente for cardiopata prévio, ou então em casos de anemia aguda grave, pode surgir um estado de ICC de
alto débito, que pode ser fatal. Se o paciente for um cerebropata prévio ou tiver mais de 80 anos, uma anemia moderada a grave pode induzir sonolência, torpor e,
raramente, coma. Quando a anemia se instala de forma insidiosa, como ocorre na insuficiência renal crônica, na anemia megaloblástica e nas mielodisplasias, o paciente
pode permanecer oligossintomático, mesmo com hematócritos bastante baixos. No entanto, dificilmente um hematócrito proteínas na
membrana celular. Em português claro: algumas proteínas começam a se "soltar" da membrana das células hematopoiéticas... Entre elas, dois importantes
reguladores do sistema complemento, o CD55 e o CD59. Sem esses fatores, o sistema complemento pode agir descontroladamente sobre a membrana das células
sanguíneas, provocando hemólise intravascular ou mesmo pancitopenia.
É conhecida a associação entre anemia aplásica e HPN. Cerca de 15-30% dos pacientes com anemia aplásica desenvolvem células HPN e, eventualmente, a doença
clinicamente manifesta. A anemia aplásica pode abrir o quadro clínico de cerca de 30% dos casos de HPN. Ambas são condições ocasionadas por lesões adquiridas no
genoma das células-tronco hematopoiéticas, daí a frequente associação... Relata-se ainda um aumento na incidência de mielodisplasia e Leucemia Mieloide Aguda (LMA)
em portadores de HPN.
Trombogênese na HPN: as plaquetas "se defendem" do "complexo de ataque à membrana" (C5b-C9) removendo-o em pequenas vesículas de membrana. A superfície
dessas vesículas atrai o fator V e o fator Xa, promovendo a formação da trombina. A trombina é, por sua vez, um potente ativador plaquetário. Como as plaquetas dos
pacientes com HPN estão mais propensas ao ataque pelo sistema complemento, a "vesiculação" acentua-se, resultando num estado de hipercoagulabilidade e ativação
plaquetária (trombogênese), capaz de explicar a grande propensão destes pacientes aos eventos trombóticos.
Outros comemorativos da HPN: além de citopenias e trombose, portadores de HPN apresentam ainda uma maior incidência de espasmo esofagiano e disfunção
erétil. A base fisiopatológica desses achados parece ser a deficiência de óxido nítrico: sabemos que na hemólise intravascular a hemoglobina liberada "consome" o
óxido nítrico circulante... O óxido nítrico é um importante regulador da motricidade do esôfago e dos vasos penianos! Outra complicação descrita na HPN é a maior
propensão à injúria renal aguda, tanto pela hemoglobinúria (efeito nefrotóxico deste pigmento) quanto pela deficiência de óxido nítrico (disfunção microvascular).
CLÍNICA E LABORATÓRIO
A HPN é uma doença de adultos jovens, embora possa ocorrer em qualquer idade. A anemia pode ser leve, moderada ou grave, tomando um curso crônico, mas com
períodos de exacerbação. Estes podem vir acompanhados de cefaleia, dor subesternal e abdominal, lombalgia, febre e astenia.
A predisposição a eventos tromboembólicos pode dominar o quadro. Eventos veno-oclusivos ocorrem em 30-40% dos pacientes e são a principal causa de óbito na HPN.
A síndrome de Budd-Chiari é o evento mais clássico. Trata-se da trombose das veias supra-hepáticas, evoluindo com hepatomegalia congestiva, ascite e hipertensão
porta. A trombose de veia porta e/ou esplênica pode levar à esplenomegalia e ao hiperesplenismo. Tromboses em outros leitos venosos abdominais (ex.: veias
mesentéricas) também são descritas, podendo provocar infarto intestinal. O acometimento de pequenas vênulas cutâneas justifica o surgimento de nódulos subcutâneos
dolorosos. O evento mais temido (por ser frequentemente fatal) é a trombose venosa cerebral.
A hemoglobinúria, um sinal clássico da síndrome, é referida como queixa inicial em somente 25% dos casos. O paciente relata urina de tonalidade escura pela manhã, pois
os episódios de hemólise ocorrem mais frequentemente à noite, durante o sono. Acredita-se que a explicação para este fenômeno seja a seguinte: durante o sono, o pH
sanguíneo tende a cair discretamente (isto é, ocorre uma tendência à acidose). Pequenas diminuições do pH já são capazes de acelerar a ativação do complemento e a lise
de hemácias... Outras causas, que nestes indivíduos propiciam uma destruição acelerada das hemácias, incluem infecções e exercício físico extenuante.
Fig. 12: Aranha-marrom (Loxosceles sp.). Esta aranha mede 1 cm (corpo) e 3 cm (patas). Em nosso meio, pode ser encontrada sob cascas de troncos de árvore ou sob telhas, tijolos, madeiras ou até
no interior de domicílios (atrás de móveis e cantos escuros).
O laboratório apresenta anemia com parâmetros de hemólise intravascular: hemoglobinúria, hemossiderinúria. Plaquetopenia e granulocitopenia são comuns. Vale
ressaltar que a perda crônica e continuada de hemoglobina e hemossiderina pela urina pode levar à anemia ferropriva.
DIAGNÓSTICO
Durante anos o diagnóstico foi feito pelo teste de Ham (adiciona-se às hemácias soro acidificado, o que promove ativação da via alternativa do complemento e
consequente lise dos eritrócitos anormais) ou pelo teste da sacarose a 5% (na HPN, ocorre hemólise do sangue nesse meio). Atualmente, no entanto, estes testes são
inferiores à citometria de fluxo, que identifica subpopulações de células sanguíneas deficientes em CD59 e/ou CD55.
TRATAMENTO
Uma parte dos pacientes apresenta um quadro brando que não requer tratamento. Quando necessário, medidas de suporte como a hemotransfusão devem ser
indicadas. Sabemos que as hemácias transfundidas têm boa sobrevida nos pacientes com HPN, e a correção dos valores de hemoglobina inibe a liberação de formas jovens
e defeituosas de eritrócitos pela medula... Os corticosteroides reduzem a taxa de hemólise por um mecanismo pouco compreendido, porém NÃO são indicados de rotina.
A reposição de ferro deve ser empreendida em todo doente com depleção dos estoques corporais deste elemento. O ácido fólico também deve ser suplementado na
vigência de hemólise crônica.
Um novo medicamento foi aprovado para o tratamento da HPN: o anticorpo monoclonal anti-C5, chamado eculizumabe (Soliris®). Ao inibir a cascata do complemento a
partir de C5 (evitando a formação do "complexo de ataque à membrana"), o eculizumabe reduz a taxa de hemólise intravascular, diminuindo a necessidade de
hemotransfusões! Esta droga também reduz a ocorrência de tromboses, por evitar a vesiculação das plaquetas. Seu principal efeito colateral é o aumento no risco de
infecção por Neisseria meningitidis (meningococo). Pacientes com indicação de eculizumabe (isto é, hemólise grave e/ou trombose) devem receber vacina
antimeningocócica antes de iniciar o tratamento.
Os episódios trombóticos graves (ex.: Budd-Chiari) podem ser manejados com trombolíticos, instituindo-se posteriormente anticoagulação plena para o resto da vida. O
transplante alogênico de medula óssea deve ser considerado em pacientes jovens com anemia aplásica ou mielodisplasia associada.
HEMÓLISE MECÂNICA COM FRAGMENTAÇÃO DE HEMÁCIAS
Quando os eritrócitos estão sujeitos a trauma físico excessivo no sistema cardiovascular, eles se fragmentam prematuramente e dão origem aos "fragmentos de hemácia"
ou esquizócitos ( ). Estes corpúsculos circulam por um período muito breve, sendo logo reconhecidos e removidos pelos macrófagos esplênicos. Os esquizócitos
podem assumir a forma de capacete, crescente, triângulo ou microesferócitos. Esta morfologia característica diferencia as síndromes de fragmentação de outras
variedades de anemias hemolíticas intravasculares.
FRAGMENTAÇÃO EM PRÓTESE VALVAR
A hemólise pode acompanhar qualquer lesão ou modificação na estrutura cardíaca que altere a hemodinâmica. As válvulas cardíacas protéticas representam a maior parte
dos casos. As válvulas do tipo "bola e cesta", próteses em disco, folhetos de Teflon e válvulas sintéticas feitas de Dacron impregnadas com borracha, são variedades
possivelmente associadas a este distúrbio. As próteses mais frequentemente envolvidas com esta condição são as de localização aórtica. As manifestações clínicas não são
características. Algumas vezes notamos os episódios hemolíticos coincidentes à deterioração cardíaca, seja por uma ruptura de cúspide ou uma frouxidão na fixação da
prótese. Quando a hemólise é clinicamente significativa, encontramos icterícia. A hemoglobinúria geralmente não é observada a olho nu.
Os achadoslaboratoriais dependem da intensidade do processo de destruição de células vermelhas. Quando intenso e prolongado, a hemoglobinúria e a hemossiderinúria
podem levar à depleção de ferro. Neste caso, notamos o surgimento de hipocromia em uma anemia que anteriormente era normocítica e normocrômica. Um grau
exagerado de anemia e uma elevação marcante da LDH (isoenzima 1) nos indica a necessidade de troca valvar cirúrgica. Indicamos também o repouso durante as
exacerbações de hemólise, associado à reposição de ácido fólico e sulfato ferroso. A eritropoetina tem sido utilizada com sucesso no lugar das transfusões.
Figura 13
Fig. 13: Os esquizócitos.
HEMÓLISE DO CORREDOR
Nos corredores de maratona e triatletas, ocorre destruição de eritrócitos em consequência da lesão dos pequenos vasos dos pés, induzida pelo repetido impacto do
calcanhar com o solo duro. A chamada "hemoglobinúria da marcha" é descrita em soldados que calçam botas pesadas sem acolchoamento para os pés. Na maioria das
vezes, não há anemia hemolítica, e sim um estado de hemólise compensada.
ANEMIA HEMOLÍTICA MICROANGIOPÁTICA
A Anemia Hemolítica Microangiopática (AHM) é um termo empregado para designar qualquer processo hemolítico, relacionado à fragmentação de hemácias que ocorra em
associação com doença em pequenos vasos, marcada por uma patologia das células endoteliais.
O termo "microangiopatia trombótica" foi recentemente empregado para descrever síndromes associadas à anemia hemolítica por fragmentação de eritrócitos,
trombocitopenia e lesões trombóticas em pequenos vasos, como os glomérulos. O processo que geralmente desencadeia a fragmentação eritrocitária é a deposição de
fibrina decorrente de lesão endotelial. A malha de fibrina na microcirculação faz com que as hemácias passem com mais dificuldade e, muitas delas, pela força da corrente
sanguínea, acabam por se fragmentar. O consumo plaquetário na formação dos microtrombos acarreta trombocitopenia.
As principais condições relacionadas a AHM são:
● Síndrome hemolítico-urêmica;
● Púrpura trombocitopênica trombótica;
● Coagulação Intravascular Disseminada (CIVD);
● Gestações complicadas (eclâmpsia, síndrome HELLP);
● Hipertensão arterial maligna;
● Crise renal da esclerodermia;
● Carcinomatose disseminada;
● Presença de hemangiomas gigantes (síndrome de Kasabach-Merritt).
HEMÓLISE CAUSADA POR EFEITOS TÓXICOS DIRETOS À HEMÁCIA
Vários agentes físicos e químicos podem causar hemólise por dano tóxico direto às hemácias. As causas mais importantes que devemos memorizar são as seguintes:
● Queimaduras extensas;
● Exposição a altas temperaturas (> 49ºC);
● Lise osmótica (infusão de água destilada);
● Agentes químicos (dapsona, fenazopiridina, nitrato de amila, nitrato de isobutila, nitrato de potássio, fenacetina);
● Doença de Wilson (intoxicação pelo cobre);
● Ingestão de sulfato de cobre.
CAP. 6
HEMOGLOBINOPATIAS
ANEMIA FALCIFORME
Video_06_Hem1
INTRODUÇÃO
HISTÓRIA
Em 1910, Herrick descreveu pela primeira vez a síndrome clínica que caracteriza a anemia falciforme: um jovem negro, oriundo da ilha de Granada (no Caribe), com
história de episódios recorrentes de dor, anemia crônica e hemácias "afoiçadas" no esfregaço de sangue periférico ( ). Em 1940, Ham e Castle perceberam que as
hemácias desses indivíduos possuem um limiar de pO2 abaixo do qual o afoiçamento se exacerba, gerando hiperviscosidade sanguínea (reversível com a reoxigenação), e
em 1949 Neel demonstrou que se trata de uma condição hereditária de transmissão autossômica recessiva. Foi somente em 1957 que Ingram elucidou a causa básica do
problema: a substituição do ácido glutâmico pela valina, na posição 6 da cadeia de β-globina, cria uma molécula de hemoglobina com comportamento totalmente anômalo:
a hemoglobina S ("s" de sickle, ou foice em inglês).
Figura 1
Nos dias de hoje, muito mais já foi descoberto acerca da complexa fisiopatologia dessa doença... Sabemos, por exemplo, que não se trata apenas do afoiçamento de
hemácias levando à hemólise e à oclusão microvascular! Ocorre também inflamação sistêmica, com disfunção endotelial crônica afetando vasos de TODOS OS
CALIBRES, além de hipercoagulabilidade (justificando a vasculopatia macroscópica subjacente a certas complicações da AF, até pouco tempo atrás consideradas de
origem "misteriosa", como o AVE e a hipertensão pulmonar). Os parágrafos a seguir resumem a literatura atual...
GENÉTICA
Como já dito, a mutação pontual GAG ➔ GTG (6-Glu ➔ Val) cria o gene βS. Todo ser humano possui duas cópias (alelos) do gene da β-globina. Somente aqueles que são
homozigotos para o gene βS (isto é, os dois alelos são do tipo βS) desenvolvem a "doença" anemia falciforme. Indivíduos que herdam apenas uma cópia do βS em
associação a outro alelo qualquer possuem o que se chama de "variante falcêmica" (heterozigotos para o gene βS). Existem diversas variantes falcêmicas possíveis, na
dependência do segundo alelo presente. As mais comuns são descritas na Tabela 1... Essa codominância entre diferentes alelos do gene β faz surgirem fenótipos clínicos
distintos, de gravidade e prognóstico variáveis.
Tab. 1
*HPFH = persistência hereditária da hemoglobina fetal.
O gene βS ainda pode ser classificado em função de seus haplótipos. Haplótipos são alelos com pequenas diferenças em certos pontos na sequência de DNA
(polimorfismos) que não mudam o resultado final (fenótipo). Seu reconhecimento serve apenas para determinar as regiões etnogeográficas onde o βS surgiu de maneira
independente. Temos cinco grandes haplótipos do βS: Senegal, Benin, Bantu, Camarões e Indo-Arábico.
Qual é a origem do gene βS?
Fig. 1: Observe a presença de hemácias em forma de foice no sangue periférico.
A elevada prevalência do βS em certas populações é explicada pelo processo de seleção natural: quando em heterozigose com o gene β normal (traço falcêmico), ele
confere uma vantagem biológica ao proteger o indivíduo contra as formas graves de malária! Vamos entender? Quando o Plasmodium invade a hemácia portadora do traço
falcêmico, a HbS presente nessa célula se desnatura de forma extremamente rápida. Tal fenômeno se acompanha de uma modificação antigênica na membrana
plasmática: agregação da proteína banda 3. Autoanticorpos antibanda 3, fisiologicamente presentes na circulação, opsonizam a superfície externa das hemácias
parasitadas, aumentando a taxa de eritrofagocitose (remoção de hemácias pelo baço). O rápido clearance dessas células impede o surgimento de altos níveis de
parasitemia, dando tempo ao sistema imune para se adaptar e atingir o controle espontâneo da infecção!
Vale dizer que os portadores de HbSS (anemia falciforme), em oposição ao "traço falcêmico", têm maior chance de morrer quando infectados pelo Plasmodium... A
explicação é: ainda que a mesma modificação antigênica na membrana também ocorra nesses indivíduos (agregação da banda 3), a presença de ASPLENIA (perda da
função do baço – mais detalhes adiante) inviabiliza o aumento no clearance das células parasitadas! Assim, portadores de HbSS exacerbam sua taxa básica de hemólise
quando acometidos por malária, o que agrava tanto a anemia crônica quanto a malária aguda... De fato, a malária é a principal causa de óbito em crianças falcêmicas
nas áreas endêmicas!
Acredita-se que o gene βS tenha se fixado e se expandido na região conhecida como "cinturão da malária" há cerca de 4.000 anos ( ) quando o homem entrou na
"Idade do Ferro" e passou a utilizar instrumentos que permitiram o desenvolvimento da agricultura, deixando de ter um comportamento nômade. O consequente aumento
na densidade populacional favoreceu a proliferação do mosquito Anopheles, vetor da malária, gerando hiperendemias da infecção. Desse modo, ao longo dos séculos, o βS
foi naturalmente selecionado numa espécie de "solução biológica para um problema cultural".(hemoglobina fetal) bloqueia a polimerização da HbS pelo seguinte motivo: a HbF possui alta afinidade pelo oxigênio; logo, quanto mais HbF dentro da
hemácia, maior a quantidade de oxigênio... Na presença de altos níveis intracelulares de HbF (ex.: primeiros SEIS meses de vida, heterozigose HbS/HPFH, uso de
hidroxiureia), a formação de polímeros de HbS e o afoiçamento de hemácias se reduzem (pois há menos desoxi-HbS), o que ameniza ou mesmo previne as manifestações
clínicas da anemia falciforme.
● Por fim, surgem modificações antigênicas na membrana, como a já citada agregação da proteína banda 3 (que estimula autoanticorpos antibanda 3, naturalmente
presentes na circulação a opsonizar a superfície da hemácia, aumentando a eritrofagocitose no sistema reticuloendotelial – componente de hemólise extravascular).
Outra modificação antigênica de interesse é a exposição da fosfatidilserina (FS), uma molécula com propriedades diretamente adesiogênicas e pró-inflamatórias. A
FS presente na membrana pode ser "virada" para dentro ou para fora da célula, de acordo com a atividade da enzima translocase. O estresse oxidativo desregula a
translocase, fazendo com que mais FS seja externalizada... Isso acontece, inclusive, nas vesículas que se desprendem das hemácias falcêmicas, o que explica a sua
participação nos processos de lesão endotelial difusa e estímulo à resposta inflamatória, conforme veremos adiante.
CONSEQUÊNCIAS PARA O ORGANISMO
As hemácias ricas em HbS são verdadeiros "agentes do caos" dentro do corpo do paciente!
Por motivos didáticos, a primeira repercussão orgânica que vamos explicar é a ANEMIA HEMOLÍTICA. Entenda que os dois mecanismos básicos de hemólise acontecem ao
mesmo tempo na anemia falciforme (Tabela 2).
Tab. 2
Apesar de representar a menor parcela da taxa hemolítica total, a hemólise intravascular é a chave para compreendermos aquele que atualmente é considerado um dos
pontos centrais na fisiopatologia da doença: a disfunção endotelial.
Qual é a relação entre hemólise intravascular e disfunção do endotélio?
Quando as hemácias falcêmicas são destruídas no interior da corrente circulatória, ocorre liberação de seus conteúdos para o sangue. A hemoglobina S (instável e com
tendência a provocar reações oxidativas), bem como as moléculas "desnaturadas" existentes nessas células (que são ricas em ferro não heme altamente catalítico),
exercem uma série de efeitos negativos sobre a camada interna da parede vascular, isto é, o endotélio. Uma das principais consequências observadas é a depleção do
óxido nítrico, uma substância com propriedades vasodilatadoras, antitrombóticas e anti-inflamatórias. Não se esqueça que, mesmo antes da destruição definitiva da
hemácia, as microvesículas ricas em fosfatidilserina que se desprenderam da membrana já deram início ao processo de lesão endotelial...
Fig. 4: As hemácias ricas em HbS são verdadeiros "agentes do caos".
Mecanismos de Hemólise na Anemia Falciforme
Hemólise EXTRAVASCULAR = 2/3 do total
Opsonização por autoanticorpos antibanda 3, externalização de fosfatidilserina e afoiçamento celular estimulando a eritrofagocitose (remoção de hemácias por
macrófagos do sistema reticuloendotelial).
Hemólise INTRAVASCULAR = 1/3 do total
Ruptura das interações entre citoesqueleto e membrana (pelo estresse oxidativo) com fragilização celular progressiva e tendência à fragmentação (desprendimento de
vesículas) e lise osmótica.
Além de todos esses efeitos tóxicos diretos, ocorre ainda um efeito indireto: os conteúdos das hemácias e as microvesículas ricas em FS também estimulam células da
imunidade inata, como macrófagos e monócitos, a produzir e secretar citocinas pró-inflamatórias, como TNF-alfa e interleucinas. Assim, na anemia falciforme ocorre um
estado de inflamação sistêmica crônica, que por sua vez potencializa a disfunção endotelial!!! Corroboram a noção de que existe inflamação sistêmica crônica nessa
doença a presença de alterações persistentes nos exames de sangue, como leucocitose e elevação de marcadores de fase aguda (ex.: proteína C-reativa) – o falcêmico é
um paciente constantemente "inflamado"!
O resultado final é que o endotélio (considerado o maior órgão do corpo, por revestir internamente toda a rede micro e macrovascular) acaba sendo difusamente
comprometido. Suas células adquirem um fenótipo "ativado", com exposição de fatores adesiogênicos na superfície. Sobrevém um processo de hiperplasia e fibrose na
parede dos vasos de maior calibre, com obstrução progressiva do lúmen, e a inflamação sistêmica crônica produz ainda hipercoagulabilidade, facilitando o surgimento de
tromboses... O aumento episódico na exposição de fatores adesiogênicos pelas células endoteliais (aliado a um aumento no afoiçamento de hemácias) explica o fenômeno
da vaso-oclusão capilar que caracteriza as crises falcêmicas agudas (ex.: crises álgicas). Já a lesão crônica da parede vascular, em associação à hipercoagulabilidade,
explica a vasculopatia macroscópica subjacente a certas complicações, como o AVE isquêmico e a hipertensão pulmonar.
VASO-OCLUSÃO CAPILAR
Vejamos agora como se desenrola o processo de vaso-oclusão da microcirculação capilar, o evento fisiopatológico mais clássico da anemia falciforme. Como já dissemos, a
vaso-oclusão aguda justifica as crises álgicas, mas sabe-se que ela também ocorre de forma crônica em baixa escala, levando à disfunção orgânica lentamente progressiva
(pequenos infartos teciduais cumulativos)... Acredita-se que existam duas etapas sucessivas:
Adesão de hemácias ao endotélio das vênulas pós-capilares (em geral formas jovens de hemácia, como os reticulócitos), lentificando o fluxo sanguíneo local;
Impactação e empilhamento de hemácias a montante, inicialmente as ISC (mais viscosas e menos deformáveis) e posteriormente hemácias não afoiçadas
A estase sanguínea subsequente produz hipóxia e acidose, o que faz o afoiçamento se generalizar criando a obstrução microvascular propriamente dita, que culmina
em isquemia tecidual.
QUADRO DE CONCEITOS I
(Figura 5).
Fig. 5: Representação esquemática do fenômeno de vaso-oclusão da microcirculação. Reticulócitos não afoiçados geralmente são as primeiras células a se aderirem ao endotélio, especialmente
quando o endotélio já se encontra previamente "ativado" pela resposta inflamatória sistêmica. As ISC se impactam a montante, bloqueando o fluxo sanguíneo.
A anemia falciforme cursa com disfunção endotelial crônica, tanto na MICRO quanto na MACROcirculação. Os capilares tendem à vaso-oclusão em decorrência da maior
adesividade entre o endotélio e as hemácias falcêmicas. Na parede dos vasos de maior calibre ocorre hiperplasia e fibrose, obstruindo progressivamente o lúmen e
aumentando a chance de trombose in situ.
A adesão de hemácias ao endotélio pode ocorrer espontaneamente, mas sabemos que ela é modulada por fatores exógenos como infecções, desidratação, exposição ao
frio e diversas outras formas de "estresse" (incluindo o estresse emocional)... Tais fatores não só aumentam a chance de polimerização da HbS como também estimulam
diretamente a resposta inflamatória, sobrepondo-se ao estímulo inflamatório crônico promovido pela hemólise intravascular constante... A agudização do estado
inflamatório crônico "ativa" ainda mais as células endoteliais, aumentando transitoriamente a exposição de moléculas adesiogênicas em sua interface com o sangue – um
verdadeiro "estopim" para que um grande número de hemácias fiquem presas na microcirculação!
Quais são as consequências da vaso-oclusão capilar?
A isquemia tecidual evidentemente irá produzir focos de necrose nos órgãos envolvidos (p. ex.: medula óssea, medula renal, baço, pulmões, mucosa intestinal, etc.). A
disfunção orgânica na anemia falciforme apresenta um curso crônico e progressivo, pois à vaso-oclusão capilar constante somam-se episódios intermitentes de
agravamento... Curiosamente,a isquemia localizada também estimula a disfunção endotelial sistêmica: mediadores inflamatórios, liberados pelos tecidos infartados,
exercem efeitos sistêmicos (à distância) que modificam a biologia vascular de todo o organismo! Assim, podemos afirmar que a vaso-oclusão repetitiva da
microvasculatura é um fator adjuvante que, junto à hemólise intravascular ininterrupta, produz inflamação sistêmica e disfunção endotelial!
QUADRO DE CONCEITOS II
DIAGNÓSTICO
LABORATÓRIO BÁSICO
Por ser uma anemia hemolítica crônica, a anemia falciforme cursa com alterações laboratoriais estereotipadas condizentes com este grupo de doenças, a saber: (1) queda
leve a moderada da hemoglobina e do hematócrito; (2) reticulocitose (entre 3-15%); (3) hiperbilirrubinemia indireta; (4) aumento de LDH; e (5) queda da haptoglobina. A
reticulocitose provoca um aumento "artificial" do VCM (os reticulócitos possuem maior tamanho que as hemácias maduras), de tal sorte que quando um portador de
anemia falciforme não apresenta VCM "normal alto" ou francamente alto, deve-se suspeitar da coexistência de ferropenia... As hemácias falcêmicas são normocrômicas, e
a hipocromia também sugere ferropenia associada... Devido à resposta inflamatória sistêmica que acompanha a doença, esperam-se contagens de leucócitos e plaquetas
aumentadas, além de elevação dos "marcadores de fase aguda" (ex.: proteína C-reativa).
A anemia falciforme cursa com inflamação sistêmica crônica, pois tanto os produtos da hemólise intravascular quanto os da isquemia tecidual estimulam diretamente a
secreção de mediadores pró-inflamatórios pelas células do sistema imune. A inflamação sistêmica potencializa a disfunção endotelial, que por sua vez facilita a vaso-
oclusão capilar e a lesão na parede dos vasos de maior calibre, gerando um ciclo vicioso.
Fig. 6: Resumo da cascata de eventos fisiopatológicos da anemia falciforme.
O panorama apresentado pelo esfregaço de sangue periférico é relativamente específico, sugerindo o diagnóstico no contexto apropriado. Observam-se neste exame: (1)
hemácias irreversivelmente afoiçadas – as ISC; (2) policromasia – indicativo de reticulocitose; (3) corpúsculos de Howell-Jolly – sinal de asplenia; e (4) hemácias "em alvo"
– indício genérico de que existe uma hemoglobinopatia.
CONFIRMAÇÃO
Assim como acontece com outras hemoglobinopatias, o diagnóstico de AF geralmente é confirmado por meio da eletroforese de hemoglobina. Neste método, as
diferentes hemoglobinas presentes nas hemácias são separadas num gel em função de seu peso molecular e carga elétrica ( ). Na grande maioria das vezes, o
"perfil de distribuição" das hemoglobinas encontradas permite o diagnóstico diferencial entre anemia falciforme e as principais variantes falcêmicas (Tabela 3). Outros
exames capazes de confirmar o diagnóstico são a cromatografia líquida de alta performance (HPLC) e a análise genética. Os testes de afoiçamento e de
solubilidade da hemoglobina não diferenciam entre AF e as variantes falcêmicas (apenas detectam a presença de HbS), logo, não são capazes de confirmar o
diagnóstico, ainda que possam ser usados como testes de rastreio.
SAIBA MAIS...
A Velocidade de Hemossedimentação (VHS) não é útil na anemia falciforme! As hemácias falcêmicas não formam rouleaux, logo, a VHS é sempre baixa nesses
doentes, mesmo quando existe inflamação sistêmica importante.
Figura 7
Fig. 7: Eletroforese de hemoglobina. Nesta técnica, um campo elétrico criado entre as extremidades do gel faz as moléculas adicionadas migrarem em direção ao polo de carga oposta. A velocidade
de migração depende não apenas da carga total da molécula, mas também, e principalmente, de seu peso, pois o gel possui orifícios com tamanho fixo, o que "atrasa" a movimentação das moléculas
maiores... Após um período de tempo pré-determinado, pode-se separar as diferentes hemoglobinas presentes na amostra analisada em função de sua velocidade de migração.
Tab. 3
Guarde para a prova o seguinte MACETE: os níveis de HbA2 são praticamente normais na anemia falciforme e no traço falcêmico. Se um paciente que tem HbS na eletroforese de
hemoglobina apresentar também níveis elevados de HbA2 (> 3%) isso indica a existência de heterozigose com alguma forma de β-talassemia! Para definir o tipo de β-talassemia, olhamos para
a HbA1: se esta for detectável, a heterozigose só pode ser com β+-talassemia!!! Caso contrário (ausência de HbA1), a heterozigose só pode ser com β0 -talassemia. Lembre-se: a HbA1 é
composta por duas cadeias α e duas cadeias β. Na anemia falciforme não há cadeias β "normais", logo, não há como formar HbA1. Na presença do gene β+ ocorre alguma formação de cadeias
β (e, consequentemente, de HbA1). Já o gene β0 não determina a formação de cadeias β, logo, não há HbA1 se este gene estiver presente em homozigose (betatalassemia major) ou em
heterozigose com o gene βS.
Uma vez confirmado o diagnóstico de anemia falciforme, deve-se solicitar uma bateria de exames específicos visando o acompanhamento evolutivo da função dos
múltiplos "órgãos-alvo" dessa doença (mais detalhes adiante).
RASTREIO
PRÉ-NATAL
Nas gestações onde existe risco de HbSS no concepto (ex.: HbSS ou traço falcêmico em ambos os pais) pode-se realizar o diagnóstico pré-natal da doença por meio da
biópsia de vilo coriônico, coletada entre 8-10 semanas de gestação e submetida à análise genética. Vale lembrar que, em nosso meio, o aborto de fetos HbSS (um tipo de
"aborto eugênico") é proibido.
NEONATAL
No Brasil, TODOS os recém-nascidos, por lei, devem realizar o teste do pezinho (entre 2-30 dias de vida), a fim de detectar uma série de doenças genéticas, incluindo a
anemia falciforme. Tal conduta se justifica porque a adoção precoce de medidas preventivas (como o uso diário de penicilina V oral até a idade de cinco anos) é capaz de
mudar a história natural da doença, reduzindo sua morbimortalidade.
A partir do sangue obtido por punção do calcanhar determina-se o fenótipo de hemoglobina utilizando a seguinte nomenclatura: (1) cada hemoglobina encontrada é
representada por uma letra; e (2) a sequência de letras obedece à frequência das hemoglobinas em ordem decrescente. Não se esqueça que nos primeiros seis meses de
vida existe um predomínio fisiológico da hemoglobina F... Ver Tabela 4.
Tab. 4
*Na heterozigose HbS/β0-talassemia não há formação de hemoglobina A normal, pois não existem cadeias βA. O diagnóstico dessa variante falcêmica deve ser cogitado quando um dos pais não
for portador de anemia falciforme nem de traço falcêmico... Na HbS/HPFH, níveis elevados de HbF persistem após os primeiros seis meses de vida, fazendo com que o indivíduo não desenvolva
sintomas de anemia falciforme. O diagnóstico definitivo, em ambos os casos, só pode ser dado pela análise genética.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E TRATAMENTO
A anemia falciforme se manifesta essencialmente como um quadro de hemólise crônica associado a múltiplas disfunções orgânicas progressivas. A maioria dos pacientes
apresenta uma evolução pontuada por crises álgicas recorrentes (crises vaso-oclusivas), que se iniciam a partir do momento em que os níveis de HbF fisiologicamente
aumentados nos primeiros meses de vida começam a se reduzir (o que se acompanha de um aumento proporcional nos níveis de HbS). Os principais "órgãos-alvo" da
doença são: (1) baço; (2) ossos; (3) rins; (4) cérebro; (5) pulmões; (6) pele; e (7) coração. A expectativa de vida dos falcêmicos é inferior à da população geral, girando
em torno de 42 anos para os homens e 48 anos para as mulheres. Ressalte-se que, a despeito dessas cifras reduzidas, o prognóstico melhorou muito nas últimas décadas
se considerarmos que por volta de 1970 os falcêmicos em geral NÃO sobreviviam por mais do que 20 anos...
O avanço na sobrevida é consequência de uma compreensão aprofundada da fisiopatologia,o que permitiu o desenvolvimento não apenas de medidas mais seguras e
eficazes para combater as complicações falcêmicas agudas, como também estratégias comprovadamente capazes de alterar sua história natural. Por uma questão
didática, antes de abordarmos as manifestações clínicas individuais e suas respectivas condutas pertinentes, falaremos sobre a terapia modificadora de doença que deve
ser cogitada em todos os casos.
PRINCÍPIOS TERAPÊUTICOS
AVALIAÇÃO GLOBAL INICIAL
Idealmente, toda pessoa que recebe o diagnóstico de anemia falciforme deve ser acompanhada por um médico hematologista. Diversos exames complementares devem
ser rotineiramente solicitados a fim de avaliar o grau de comprometimento orgânico, servindo, inclusive, como base para comparações futuras. Alguns desses exames
serão discutidos com mais detalhes adiante, nas subseções específicas – ver Tabela 5.
Tab. 5
Obs.: (1) sua monitoração após o início da terapia modificadora de doença serve para acompanhar o grau de inflamação sistêmica crônica; (2) se houver hematúria no EAS; (3) se houver
baixa performance escolar, problemas de cognição e memória, ou alterações na RM do encéfalo.
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TERAPIA MODIFICADORA DE DOENÇA
Existem quatro condutas básicas que comprovadamente diminuem a morbimortalidade da anemia falciforme, prolongando a vida do paciente. Tal conjunto de medidas é
denominado terapia modificadora de doença e está embasado por evidências científicas robustas: (1) profilaxia contra o pneumococo; (2) reativação da síntese de HbF;
(3) hemotransfusão; e (4) uso de quelantes de ferro. Estude atentamente os parágrafos a seguir e revise no Quadro de Conceitos III as indicações precisas de cada um
desses tratamentos – com exceção da profilaxia contra o pneumococo, nem sempre os outros três serão indicados...
QUADRO DE CONCEITOS III Terapia modificadora de doença na anemia falciforme.
PROFILAXIA CONTRA O PNEUMOCOCO
A principal causa de óbito em crianças falcêmicas (em particular na faixa etária entre 1-3 anos) é a infecção por germes encapsulados, com destaque para o Streptococcus
pneumoniae (pneumococo). O pneumococo tem comportamento mais invasivo nesses pacientes, evoluindo com pneumonia, bacteremia e meningite. A vacinação
antipneumocócica e o uso profilático de penicilina, apesar de não interferirem diretamente no processo de afoiçamento de hemácias, reduzem de forma significativa a
morbimortalidade precoce da AF, sendo consideradas, por conseguinte, terapias modificadoras de doença!
Vacinação: para crianças com 2.000/ml. É esperado um aumento discreto do VCM com seu uso... Na maioria dos adultos a dose prescrita fica
entre 1-2 g/dia. Com essa posologia, leva de três a quatro meses para se atingir o efeito pleno (isto é, resposta máxima da HbF)... As principais indicações de HU na AF são
listadas na Tabela 6.
Tab. 6
*No caso de reticulócitos 250.000, necessidade de
hemotransfusão crônica, porém aloimunização significativa, prevenção secundária da STA.
Obs.: manter neutrófilos > 2.000/ml.
Terapia Transfusional
● Transfusão simples:
➤ Hb 20% em relação ao basal;
➤ Pré-operatório;
➤ Pode ser indicada na síndrome torácica aguda e no priapismo.
Alvos: Hb = 10 g/dl e Ht = 30%.
● Transfusão de troca parcial:
➤ Prevenção primária e secundária do AVC isquêmico;
➤ Ideal na síndrome torácica aguda e priapismo.
Alvos: Hb = 10 g/dl, Ht = 30% e HbS 2.000 mcg/L;
➤ Ferro hepático > 2.000 mcg/g de peso seco;
➤ Histórico de transfusões mensais por > 1 ano;
➤ RM cardíaca e/ou hepática (Ferriscan) positiva para excesso de ferro.
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Principais Indicações de HU
● Duas ou mais crises álgicas por ano, com necessidade de internação hospitalar.
● Presença de alguma disfunção orgânica crônica relacionada à AF.
● Anemia profunda, desde que reticulócitos > 250.000*.
● Paciente com indicação de hemotransfusão crônica que apresenta aloimunização importante.
● Prevenção secundária da síndrome torácica aguda.
HEMOTRANSFUSÃO
Existem duas modalidades básicas de hemotransfusão na AF: (1) transfusão simples; e (2) transfusão de troca parcial (exsanguinotransfusão parcial). Ambas podem
ser realizadas de maneira episódica, mas quando é necessário transfundir cronicamente o paciente indica-se apenas a transfusão de troca parcial, já que com este
procedimento o risco de sobrecarga de ferro é menor (ver adiante).
Na transfusão simples, as bolsas de hemácias são ministradas conforme a necessidade. Lembre-se que cada bolsa, num adulto médio, eleva a hemoglobina em cerca de 1
g/dl (o que equivale a um aumento de 3% no hematócrito). Tal estratégia, em falcêmicos,deve trazer a Hb e o Ht até um máximo de 10 g/dl e 30%, respectivamente.
Valores de Hb/Ht acima desses limiares produzem hiperviscosidade sanguínea na presença de HbS.
Na transfusão de troca parcial, parte das hemácias falcêmicas é removida da circulação em troca de hemácias normais. Isto pode ser feito sequencialmente, através de
uma flebotomia (retirada de 10 ml/kg de sangue) seguida pela transfusão de hemácias. Também se pode realizar a troca de forma concomitante, por meio de um aparelho
automatizado. Os alvos de Hb e Ht são os mesmos: 10 g/dl e 30%. No entanto, além de aumentar Hb e Ht, a transfusão de troca possui uma vantagem adicional: redução
na quantidade de HbS circulante. Neste procedimento, objetiva-se manter a proporção de HbS 20% em relação ao basal*.
● Pré-operatório (Hb alvo = 10 g/dl).
● Pode ser indicada na síndrome torácica aguda e no priapismo.
Principais Indicações de Transfusão de Troca Parcial na Anemia Falciforme
● Prevenção primária e secundária do AVC isquêmico.
● Preferencial à transfusão simples nos casos de síndrome torácica aguda e priapismo.
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Indicações para o Uso dos Quelantes de Ferro
● Ferritina sérica > 2.000 mcg/L.
● Ferro hepático > 2.000 mcg/g de peso seco.
● História de transfusões mensais por > 1 ano.
● RM cardíaca e/ou hepática (Ferriscan) positiva para excesso de ferro.
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Sabemos que na anemia falciforme um hematócrito > 30% (Hb > 10-11 g/dl) se associa a um aumento da viscosidade sanguínea, o que por sua vez aumenta a frequência
e a intensidade do fenômeno de vaso-oclusão capilar. Nos raros pacientes que apresentam espontaneamente uma Hb ≥ 9,5 g/dl, um protocolo de flebotomias
quinzenais pode ser instituído, visando à redução da hiperviscosidade. A conduta consiste na retirada de 10 ml de sangue/kg de peso em 20-30min (com reposição de
igual volume de salina isotônica), repetindo-se o procedimento até que um alvo de Hb entre 9-9,5 g/dl seja atingido.
ERITROPOETINA/DARBEPOETINA
A reposição de eritropoetina (ou seu análogo de meia-vida longa, a darbepoetina) está sendo estudada no tratamento da anemia falciforme. É possível que haja benefício
nos casos que apresentam Hb pelo aumento do d-dímero
plasmático durante uma crise vaso-oclusiva), o verdadeiro papel da trombose na fisiopatologia falcêmica ainda não foi plenamente esclarecido... De forma análoga,
também não existem evidências definitivas na literatura a respeito dos riscos e benefícios dos agentes antiplaquetários e anticoagulantes nessa doença.
Um pequeno estudo utilizando minidoses diárias de heparina não fracionada (7.500 UI SC de 12/12h, por um período de dois a seis anos), sugeriu redução na intensidade e
frequência das crises álgicas. Já outro estudo que empregou baixas doses de aspirina não encontrou diferenças significativas... Evidentemente, mais estudos são
necessários, e até que tenhamos dados mais fidedignos, a anticoagulação e a antiagregação plaquetária não podem ser indicadas de rotina só pela existência de AF (isto é,
utilizaremos anticoagulantes e/ou antiplaquetários nesses doentes somente se houver indicações válidas para tal).
ÁCIDO ÔMEGA 3
Estudos recentes sugeriram que a suplementação de ácido ômega 3 diminui a ocorrência de crises vaso-oclusivas em portadores de anemia falciforme, além de poder
reduzir a necessidade de hemotransfusão. O benefício seria decorrente do efeito anti-inflamatório dessa substância.
TERAPIAS EXPERIMENTAIS
Encontram-se em fase de desenvolvimento diversas estratégias potencialmente modificadoras de doença, como o uso de inibidores da adesão eritrocitária ao endotélio
(ex.: imunoglobulina anti-PSGL), estimulantes da síntese de óxido nítrico (ex.: glutamina) e fitoterápicos de mecanismo incerto, para os quais há relatos anedóticos de
benefício (ex.: Niprisan®).
COMPLICAÇÕES E SEU MANUSEIO ESPECÍFICO
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CRISE ÁLGICA
A dor aguda é o sintoma inicial da AF em > 25% dos casos, e representa o principal motivo que leva esses doentes a procurar auxílio médico. A forma mais comum de crise
álgica é a "crise esquelética", sendo seu mecanismo causal a vaso-oclusão no interior da medula óssea produzindo infarto ósseo.
Em crianças com menos de dois anos de idade, a primeira crise álgica costuma ser a síndrome mão-pé (dactilite falcêmica). Ocorre dor e edema nas extremidades, em
consequência à isquemia/infarto dos pequenos ossos das mãos e pés.
A intensidade e a frequência das crises álgicas são amplamente variáveis entre diferentes pacientes, podendo variar também, por motivos pouco compreendidos, num
mesmo paciente ao longo do tempo. Por exemplo: um grande estudo demonstrou que cerca de 1/3 dos falcêmicos raramente apresenta uma crise álgica importante, ao
passo que 1/3 interna por este motivo de 2 a 6x/ano, e o 1/3 restante interna > 6x/ano. Cerca de 5% dos pacientes, apenas, respondem por mais de 30% de todas as
visitas aos departamentos de emergência! Logo, quem dá plantão em emergência geralmente adquire uma ideia "enviesada" a respeito da realidade dos falcêmicos:
somente uma minoria desses indivíduos apresenta crises álgicas muito frequentes!!!
A probabilidade de ocorrer uma crise álgica tende a ser maior na vigência de: (1) níveis reduzidos de HbF; (2) níveis aumentados de Hb/Ht – pela maior viscosidade
sanguínea; e (3) história de apneia do sono (risco de dessaturação arterial noturna). A dor pode ser desencadeada por fatores como frio, desidratação, infecções, estresse
emocional, menstruação e libação alcoólica. Muitas vezes, entretanto, nenhum fator desencadeante pode ser identificado, e a crise é dita "espontânea"...
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Qualquer parte do corpo pode ser afetada, mas as topografias onde a dor geralmente incide são: (1) região dorsolombar; (2) tórax; (3) extremidades; e (4) abdome. A dor
pode variar de leve a excruciante, ficando a duração de um episódio típico entre quatro a dez dias.
Vale ressaltar que a "crise abdominal" é causada por isquemia/microinfartos no território mesentérico, geralmente evoluindo com resolução espontânea e sem
maiores complicações... O quadro clínico é de dor abdominal intensa acompanhada de sinais de irritação do peritônio (ex.: descompressão brusca dolorosa), o que
pode simular abdome agudo cirúrgico e levar o médico a indicar uma laparotomia exploradora (que no caso será "branca", isto é, nenhum diagnóstico cirúrgico é
encontrado)... Um dado importantíssimo que ajuda a afastar a existência de abdome agudo "cirúrgico" no contexto da crise abdominal falcêmica é a presença de
peristalse ao exame clínico! Se a peristalse estiver normal a indicação de laparotomia deverá ser baseada em outros dados que não a "síndrome de peritonite"
observada no exame físico (ex.: demonstração de pneumoperitônio em exames de imagem).
A conduta perante a crise álgica falcêmica consiste na pesquisa/correção dos fatores desencadeantes, bem como no alívio imediato, seguro e eficaz da dor. A eliminação
completa da dor é um objetivo irreal, e deve-se pesar os riscos e benefícios do tratamento em cada caso: subtratar o paciente (deixando-o com dor residual significativa) é
tão ruim quanto o supertratamento que resulta em sedação, depressão respiratória e hipoxemia (levando à piora do afoiçamento de hemácias)...
Diferentes "pontos" da via nociceptiva devem ser farmacologicamente modulados visando o controle do sintoma. Para tanto, utilizam-se combinações de analgésicos com
mecanismos de ação distintos, o que potencializa a eficácia do esquema ao mesmo tempo em que permite reduzir a dose e a chance de toxicidade de cada droga
individual. AINE, paracetamol, dipirona e opioides devem ser prescritos em intervalos regulares (e não apenas como "SOS") de maneira sequencial e aditiva. Na dor leve a
moderada utilizam-se os três primeiros, associando os opioides nos quadros mais graves e/ou refratários (a potência e a dose dos opidoides devem aumentar em
proporção direta à dor). Observe a Tabela 10.
Fig. 8: Dactilite falcêmica (síndrome mão-pé).
SAIBA MAIS... Diagnóstico laboratorial da crise álgica???
Não há correlação direta entre o número de ISC no sangue periférico e o diagnóstico/gravidade das crises álgicas falcêmicas, porém, parece haver estreita associação
entre o grau de adesividade intercelular (medido por métodos laboratoriais especiais) e o diagnóstico/gravidade dessas crises... O fato é que até o momento NÃO HÁ um
exame especificamente validado para documentar se o paciente está ou não na vigência de uma crise vaso-oclusiva! Se existisse, tal exame seria muito útil, por
exemplo, para auxiliar na diferenciação com dependência aos opioides naqueles pacientes que "vivem" procurando serviços de emergência com queixas de dor (isto é,
poderíamos verificar se de fato o paciente possui uma crise vaso-oclusiva, ou se ele está apenas simulando sintomas para conseguir medicamentos)...
Tab. 10
Obs.: (1) deve-se evitar o uso regular de meperidina, pois a normeperidina (seu principal metabólito, que se acumula no organismo) é neurotóxica, acarretando risco de agitação psicomotora e
convulsões; (2) o cetorolaco é o AINE com maior potência analgésica – uma única dose produz analgesia equivalente a 6 mg de morfina.
A hidratação é outro ponto essencial no manuseio da crise álgica, devendo ser feita preferencialmente pela via oral (60 ml/kg/dia). A hidratação venosa passa a ser
indicada nos casos em que a hidratação oral não é adequada ou não pode ser garantida, tendo em mente que todo cuidado é pouco a fim de evitar a hipervolemia
iatrogênica (particularmente em falcêmicos adultos, que costumam apresentar disfunção cardíaca crônica). O grau de hidratação pode ser objetivamente avaliado através
da monitorização diária do EAS, que deve ter a densidade urinária mantida nem sua duração, pelo contrário: se a Hb
ultrapassar 10 g/dl pode ocorrer hiperviscosidade sanguínea e piora da vaso-oclusão capilar...
DOR CRÔNICA
Na maioria das vezes, os portadores de AF que se queixam de dor crônica possuem um substrato anatômico para tal, por exemplo: fraturas vertebrais, osteonecrose da
cabeça do fêmur e/ou úmero, úlceras cutâneas persistentes... Para estes pacientes o uso de analgésicos em longo prazo está indicado, lançando mão do mesmo tipo de
estratégia empregada na paliação do câncer terminal, como formulações de morfina oral de liberação prolongada, antidepressivos tricíclicos em baixas doses e certos
agentes anticonvulsivantes (ex.: gabapentina, pregabalina). A primeira deve ter sua dose titulada até o controle álgico satisfatório, e os dois últimos devem ser ajustados
de modo a amenizar os componentes neuropáticos da dor crônica (ex.: sensação de "queimação", parestesias) e os distúrbios neuropsiquiátricos associados (ex.: insônia,
depressão). Se a causa da dor crônica possuir tratamento específico, este deve ser tentado (ex.: artroplastia total de quadril na osteonecrose da cabeça do fêmur)...
Por outro lado, quando nenhum substrato anatômico é identificado, o mais provável é que se trate de um paciente com crises de vaso-oclusão muito amiúdes... Neste caso,
o tratamento "paliativo" crônico com as drogas citadas deve ser LIMITADO, focando-se a conduta nas medidas que reduzem a vaso-oclusão (ex.: aumento da HbF com o
uso de HU; transplante de células-tronco hematopoiéticas nos casos refratários e incapacitantes).
CRISES ANÊMICAS
Falcêmicos vivem sob um estado de constante "estresse hematopoiético". Devido à meia-vida extremamente curta de suas hemácias (média de 17 dias, bem abaixo do
valor normal de 120 dias), a produção eritrocitária da medula óssea se aproxima de sua capacidade máxima... Logo, qualquer distúrbio que interfira nos componentes
dessa resposta adaptativa pode desencadear as chamadas "crises anêmicas", episódios de súbito agravamento da anemia que acarretam risco imediato à vida. Falaremos
aqui sobre as principais modalidades de crise anêmica na anemia falciforme...
Crise aplásica: caracterizada por uma interrupção transitória na proliferação dos precursores eritrocitários na medula óssea, cursa como um quadro de queda súbita
nos níveis de hemoglobina acompanhada de reticulocitopenia. Em crianças, a causa mais comum é a infecção pelo parvovírus B19 (68% dos casos), um vírus que
invade especificamente os eritroblastos da medula promovendo uma "parada" em sua maturação. Em adultos outras etiologias parecem mais importantes, pois a maioria
desses pacientes apresenta níveis protetores de anticorpos antiparvovírus B19... Neste grupo, as infecções por pneumococo, Salmonella, outros estreptococos e o vírus
Epstein-Barr – bem como os infartos ósseos extensos, que comprometem o funcionamento da medula óssea – constituem as causas mais frequentes de crise aplásica! O
mecanismo é a inibição da eritropoiese em decorrência da exacerbação da resposta inflamatória sistêmica... A ocorrência de infarto extenso de medula óssea é sugerida
pela combinação de crise aplásica (queda da Hb com reticulocitopenia) + crise álgica intensa + febre + leucoeritroblastose no sangue periférico (presença de formas
jovens de hemácias e leucócitos na circulação). O tratamento é feito com hemotransfusões simples de acordo com a necessidade.
Crise megaloblástica: caracterizada por uma queda súbita nos níveis de hemoglobina acompanhada por um aumento do VCM (macrocitose). Costuma ser
causada pelo rápido esgotamento das reservas endógenas de folato, que duram poucos dias nos estados hemolíticos crônicos se o paciente não ingerir quantidades
suficientes deste nutriente... Às vezes existe também um componente de deficiência de vitamina B12, em particular nos indivíduos que apresentam outros motivos para tal
(ex.: desnutrição crônica, má absorção intestinal). O tratamento é feito com hemotransfusões simples conforme a necessidade, aliada à reposição da vitamina que está
faltando. A profilaxia é feita com ácido fólico 1 mg/dia.
Crises de "sequestro" (esplênico, hepático ou pulmonar): nas crises de "sequestro" ocorre obstrução aguda da rede de drenagem microvenular de determinados
órgãos, em consequência à vaso-oclusão local, culminando em represamento de sangue no interior do órgão (que acaba funcionando como uma verdadeira "esponja" de
sangue, com risco, inclusive, de ruptura e hemorragia interna fatal). O órgão mais frequentemente acometido é o baço, devido à maior propensão ao afoiçamento de
hemácias nos cordões esplênicos. No entanto, o sequestro também pode ocorrer nos sinusoides hepáticos e na circulação venocapilar pulmonar... O que caracteriza o
"sequestro" é a queda súbita nos níveis de hemoglobina acompanhada por um aumento da reticulocitose (bem diferente da crise aplásica). Costuma haver
também plaquetopenia, e o paciente pode apresentar sinais de hipovolemia... No caso do sequestro esplênico o baço aumenta rapidamente de tamanho, enquanto no
sequestro hepático ocorre hepatomegalia aguda dolorosa. No sequestro pulmonar pode haver hemorragia alveolar (com hemoptise) e insuficiência respiratória. As crises
de sequestro podem ser desencadeadas por infecções, mas também podem ser espontâneas. Os pais devem ser treinados a medir o tamanho do baço de suas crianças
falcêmicas na vigência de processos infecciosos.
Exemplos de Analgésicos Comumente Utilizados na Crise Álgica
Paracetamol 0,3-0,6 g até de 4/4h.
Dipirona 0,5-1 g até de 4/4h.
Ibuprofeno 300-400 mg até de 4/4h.
Cetorolaco
Ataque: 30-60 mg.
Manutenção: 15-30 mg até de 6/6h (usar no máximo por cinco dias).
Codeína 30-60 mg até de 4/4h.
Oxicodona 0,15 mg/kg até de 4/4h.
Tramadol 50-100 mg até de 6/6h.
Morfina
Ataque: 0,1 mg/kg IV ou SC a cada 20min até o controle álgico ou sedação.
Manutenção: 0,05-0,15 mg/kg IV ou SC de 2/2h ou 4/4h (evitar doses isoladas > 10
mg).
"SOS": 50% da dose de manutenção a cada 30min (acrescentar à prescrição do dia
seguinte a quantidade de SOS utilizada na véspera). Após 2-3 dias de morfina
parenteral, passar para via oral e desmamar progressivamente (redução de 15-20%
da dose a cada dia).
Na AF o sequestro esplênico só acontece nos primeiros anos de vida (em geral em menores de cinco anos, já tendo sido relatado numa idade tão baixa quanto cinco
semanas): após esse período, a maioria dos pacientes já completou o processo de autoesplenectomia, secundário à destruição do parênquima esplênico em
decorrência de múltiplos infartos teciduais cumulativos. O baço de um falcêmico adulto é absolutamente atrófico e fibrosado, sem condições de albergar uma crise de
sequestro... Já na hemoglobinopatia SC e na heterozigose HbS/β+-talassemia, as crises de sequestro esplênico podem aparecer em adultos, uma vez que
nestas condições não ocorre a autoesplenectomia!
Cerca de 30% das crianças falcêmicas vão desenvolver sequestro esplênico. Em até 15% das vezes o episódio inicial é fatal... A taxa de recidiva é de 50%. Por este motivo,
após o primeiro episódio, já se indica a esplenectomia cirúrgica profilática. O tratamento agudo das crises de sequestro consiste na reposição volêmica com
hemotransfusão.
Crises hiper-hemolíticas: a principal crise hiper-hemolítica da AF é a reação hemolítica tardia. Sabemos que até 30% dos falcêmicos tornam-se aloimunizados após
algumas hemotransfusões, desenvolvendo aloanticorpos contra antígenos de grupos sanguíneos "menores" (Kell, Duffy, Kidd). Esses aloanticorpos podem desaparecer da
circulação com o tempo, sendo novamente produzidos diante da reexposição ao sangue incompatível (resposta amnéstica tardia). Quando isso acontece, um paciente que,
a princípio, teve prova cruzada compatível com o sangue doado, apresenta uma queda inexplicada dos níveis de hemoglobina após 4-10 dias, acompanhada por sinais
laboratoriais de agravamento da hemólise (piora dos níveis de LDH,bilirrubina indireta, haptoglobina e surgimento de hemoglobinúria). Curiosamente, hemácias do próprio
paciente também podem ser destruídas, devido ao efeito bystander (lise de células não dotadas do antígeno "alvo"), o que resulta numa anemia ainda mais profunda do
que aquela que motivou a hemotransfusão... Se uma fenotipagem adequada do sangue doado não for realizada (em associação a um "painel de aloanticorpos" no sangue
do receptor), a continuidade das transfusões pode levar o paciente ao óbito por anemia paradoxalmente progressiva... Há relatos de melhora com o uso de glicocorticoides
(ex.: "minipulso" com 500 mg de metilprednisolona IV por três dias) e imunoglobulina humana intravenosa.
INFECÇÕES
As infecções estão entre as principais causas de morbimortalidade na AF. Sabe-se que portadores dessa doença possuem imunodeficiência significativa, devido à perda
precoce da função esplênica. Tal processo é secundário à ocorrência de infartos cumulativos no parênquima, que por sua vez são ocasionados pela maior tendência ao
afoiçamento de hemácias na polpa vermelha do órgão (cordões esplênicos). Por volta dos cinco anos de idade a maioria dos falcêmicos já se encontra funcionalmente
"asplênica", isto é, com baços atróficos e fibrosados ( ). Todavia, antes mesmo dessa "autoesplenectomia" se completar já existem claros indícios de
hipoesplenismo, como a presença dos corpúsculos de Howell-Jolly nas hemácias do sangue periférico. A cintilografia com tecnécio mostra ausência de captação do
radiotraçador no baço... O resultado final é a perda da habilidade em remover bactérias que atingem a circulação sistêmica, além de uma queda na capacidade de
sintetizar e secretar opsoninas (deficit de opsonização). O risco de infecções invasivas por germes encapsulados, como pneumococo e Haemophilus, torna-se
extremamente aumentado!
SAIBA MAIS...
Outra causa clássica de crise hiper-hemolítica é a deficiência de G6PD (glicose-6-fosfato desidrogenase), que pode coexistir com a AF e só se manifestar quando o
paciente é exposto a algum medicamento indutor de hemólise.
Figura 9
Fig. 9: Baço atrófico e fibrosado.
Outros tipos de infecção também têm frequência aumentada na AF, justificando-se por mecanismos de imunodeficiência distintos. Grande exemplo é o da osteomielite
por Salmonella: o fenômeno de vaso-oclusão ao nível da mucosa intestinal promove isquemia local e necrose, com "quebra de barreira" e penetração de enterobactérias
Gram-negativas (em particular a Salmonella) ocasionando bacteremia. A vaso-oclusão ao nível da medula óssea produz infarto ósseo, que serve como "nicho" para as
salmonelas se assestarem e provocarem osteomielite aguda hematogênica. Infecções por outros agentes – como Mycoplasma pneumoniae e vírus Influenza – também são
comuns em falcêmicos. Vale dizer que, após o advento das medidas de proteção contra o pneumococo (vacinação + antibioticoprofilaxia), estes dois últimos patógenos se
tornaram as principais etiologias de pneumonia nesses doentes... Observe a Tabela 11.
Tab. 11
Obs.: (1) o pneumococo é o principal agente etiológico de artrite séptica na AF; (2) o S. aureus é o principal agente etiológico de osteomielite hematogênica fora do contexto da AF, mas nos
portadores dessa doença ele fica atrás da Salmonella, representando apenas 25% dos casos; e (3) o risco de pielonefrite em falcêmicos é MAIOR que na população geral. A chance de
bacteremia também está aumentada. Logo, toda ITU em falcêmicos é considerada "complicada", devendo ser tratada por 10-21 dias.
Em face do elevado risco de infecções invasivas em crianças falcêmicas, todo episódio de febre acima de 38,5ºC neste subgrupo deve ser abordado como
um caso de bacteremia pelo pneumococo até prova em contrário. Desse modo, é mandatório hospitalizar o paciente e iniciar antibioticoterapia empírica
(droga de escolha = ceftriaxona) após coleta de culturas (sangue ± liquor). Em locais onde o pneumococo já adquiriu um alto grau de resistência, a droga de escolha
para a terapia empírica passa ser a vancomicina. Se as culturas forem positivas, deve-se ajustar o esquema antimicrobiano de acordo com o antibiograma.
ACIDENTE VASCULAR ENCEFÁLICO
Diversas formas de Acidente Vascular Encefálico (AVE) podem acometer os falcêmicos. A mais comum é o AVE isquêmico por oclusão trombótica de um grande vaso
intracerebral (70-80% dos casos), que tem na disfunção endotelial crônica (e consequente vasculopatia macroscópica) seu mecanismo etiopatogênico básico. A vaso-
oclusão na microcirculação cerebral pode levar ao surgimento de microinfartos "silenciosos" do parênquima: tais indivíduos apresentam deficit cognitivo progressivo. É
importante ter em mente que a AF também predispõe ao AVE hemorrágico (que pode cursar como hemorragia subaracnoide, intraparenquimatosa e/ou intraventricular).
O mecanismo costuma ser a ruptura de aneurismas, os quais têm incidência aumentada na AF... A explicação para a maior ocorrência de dilatação aneurismática nessa
doença é: existe um processo multifatorial de "enfraquecimento" da parede vascular, combinando disfunção endotelial crônica, oclusão falcêmica dos vasa vasorum (que
promove isquemia da parede arterial) e estresse mecânico mediado pelo próprio fluxo sanguíneo, que se torna turbulento nas regiões onde existe lesão endotelial
subjacente.
O risco de AVE encontra-se especialmente aumentado em crianças falcêmicas, por conta dos níveis fisiologicamente mais altos de fluxo sanguíneo cerebral característicos
da faixa etária infantil (o fluxo elevado favorece o turbilhonamento do sangue, o que agrava a lesão da parede vascular). O risco é cerca de 200-400 vezes maior que nas
crianças normais... A prevalência de AVE clinicamente manifesto gira em torno de 11% dos falcêmicos. No entanto, por volta dos 20 anos de idade até 20% apresenta
alterações no parênquima cerebral em exames de neuroimagem (microinfartos "silenciosos"), possuindo, no mínimo, disfunção cognitiva. Curiosamente, na AF o AVE
isquêmico predomina em crianças e em adultos com mais de 30 anos. Já o AVE hemorrágico tem seu pico de incidência na faixa etária entre 20-30 anos...
Os principais fatores de risco para AVE na anemia falciforme são descritos na Tabela 12.
Tab. 12
Obs.: os fatores mais importantes foram destacados em negrito.
Até 1/3 dos AVE em falcêmicos se manifesta como crise convulsiva isolada, logo, tal evento deve motivar a realização de exames de neuroimagem assim como o
surgimento de deficit focal agudo ou rebaixamento do sensório. A mortalidade do primeiro episódio de AVE na AF é extremamente alta, beirando os 20%. Cerca de 70%
dos sobreviventes apresenta uma recidiva dentro de três anos, e a maioria evolui com deficit motores e/ou cognitivos permanentes. Isso quer dizer que o AVE é uma das
complicações mais devastadoras da AF, justificando a instituição de medidas agressivas tanto para a profilaxia PRIMÁRIA (antes do primeiro evento) quanto SECUNDÁRIA
(após o primeiro evento).
Profilaxia primária: o risco de AVE em crianças falcêmicas gira em torno de 1% ao ano. No subgrupo que apresenta uma velocidade de fluxo > 200 cm/s na artéria
carótida interna ou cerebral média, conforme verificado pelo Doppler Transcraniano (DTC), esse risco ultrapassa 10% ao ano! Em adultos, o risco de AVE deve ser avaliado
pela angio-RM. Existem evidências consistentes de que um programa de transfusão de troca parcial crônica (mantido indefinidamente) reduz em > 90% a chance de
um primeiro AVE nos pacientes de alto risco, restabelecendo a média de 1% ao ano. A transfusão de troca parcial crônica promove melhora angiográfica das lesões
estenóticas...
Fig. 10: Aspecto da doença de Moyamoya na arteriografia cerebral.
SAIBA MAIS... Anemia falciforme e doença de Moyamoya.
A doença de Moyamoya pode ser encontrada em até 30% dos falcêmicos. Trata-seVCM (Volume Corpuscular Médio) 80-100 fl
HCM (Hemoglobina Corpuscular Média) 28-32 pg
CHCM (Concentração de Hemoglobina Corpuscular Média) 32-35 g/dl
RDW (Red cell Distribution Width – índice de anisocitose) 10-14%
Leucometria* (contagem de leucócitos) 5-11 x 10³/mm³
Plaquetometria (contagem de plaquetas) 150-400 x 10³/mm³
Tab. 5: Tipos de anemia de acordo com VCM e CHCM.
Esses índices são automaticamente determinados pelo Coulter (hemograma de automação), mas também podem ser calculados através da hematimetria, hematócrito e
hemoglobinemia:
VCM = Ht x 10/hematimetria
HCM = Hg x 10/hematimetria
CHCM = HCM/VCM x 100
Obs.: hematimetria (milhões/mm3);
Ht (%);
Hg (g/dl).
Índice de anisocitose (RDW): indica a variação de tamanho entre as hemácias, sendo normal até 14%. Vários tipos de anemia podem elevar o RDW, porém uma causa
comum de anemia cursa com este parâmetro caracteristicamente normal: betatalassemia minor. A anemia ferropriva possui RDW aumentado, portanto, este parâmetro
pode ser útil (mas nunca definitivo) para diferenciar, diante de uma anemia microcítica, entre ferropriva e talassemia minor. Na anemia ferropriva, o RDW encontra-se em
torno de 16%, enquanto na talassemia minor, está próximo a 13%.
Leucócitos e plaquetas: a presença de pancitopenia (anemia + leucopenia + plaquetopenia) sugere anemia aplásica ou leucemia aguda. Uma pancitopenia leve a
moderada pode ocorrer na anemia megaloblástica, mielodisplasias, neoplasias hematológicas ou não hematológicas metastáticas. A anemia autoimune pode cursar com
plaquetopenia (também autoimune), levando a uma bicitopenia (síndrome de Evans). O achado de anemia microcítica hipocrômica com trombocitose (aumento da
contagem plaquetária) é muito sugestivo de anemia ferropriva. Um aumento extremo dos leucócitos (> 25 mil/mm³) pode estar presente nas infecções bacterianas graves,
na hepatite alcoólica, na hemorragia aguda, nas síndromes mieloproliferativas e nas leucemias. A associação de anemia com leucocitose e trombocitose está presente no
sangramento agudo e nas síndromes mieloproliferativas. O diferencial de leucócitos pode revelar achados importantes para o diagnóstico (ver O exemplo mais
marcante é a presença de formas jovens da linhagem granulocítica (bastões, metamielócitos e mielócitos) associada a eritroblastos (hemácias nucleadas) na periferia, um
achado denominado leucoeritroblastose, que tem como significado clínico a ocupação medular por algum processo patológico (mielofibrose idiopática, neoplasia
metastática ou mesmo uma infecção disseminada).
Contagem de reticulócitos: os reticulócitos são as células imediatamente precursoras das hemácias representando normalmente 0,5-2% do total de células vermelhas
circulantes. São reconhecidos pela análise do esfregaço do sangue periférico (corado pelo azul de metileno novo ou azul brilhante de cresil), aparecendo com um reticulado
azul em seu interior, material correspondente ao RNA ribossômico. Alguns aparelhos são capazes de contar os reticulócitos de forma automática.
A presença de reticulocitose indica dois grandes grupos de anemias: (1) anemias hemolíticas; e (2) anemia por hemorragia aguda. Essas são as duas únicas formas de
anemia que se originam por "perda" periférica de hemácias, sem nenhum comprometimento da medula óssea (direto ou indireto). Como a capacidade de produção dessas
células está intacta, há, na tentativa de corrigir a anemia, intensa proliferação medular da linhagem vermelha, com consequente aumento de hemácias jovens
(reticulócitos) na corrente sanguínea. Ou seja, a presença de reticulocitose indica que a medula está hiperproliferativa: um mielograma mostraria intensa hiperplasia
eritroide.
Pela contagem reticulocitária, classificamos as anemias em HIPOPROLIFERATIVAS (carenciais, distúrbios medulares) – aquelas sem reticulocitose – e
HIPERPROLIFERATIVAS (hemolítica ou sangramento agudo) – aquelas com reticulocitose.
Cuidado!! Devemos corrigir rotineiramente o percentual reticulocitário para o grau de anemia. Duas correções precisam ser feitas...
Anemias Microcíticas-Hipocrômicas
A microcitose é definida por um VCM 100 fl. A causa clássica de anemia macrocítica é a anemia megaloblástica (carência de folato e/ou B12). É nela
que observamos os maiores níveis de VCM, frequentemente na faixa entre 110-140 fl... Existem diversas outras causas de macrocitose, todas elas "leves" (100-110 fl).
São elas: (1) síndromes mielodisplásicas, incluindo a forma adquirida da anemia sideroblástica; (2) anemia aplásica; (3) etilismo; (4) drogas do tipo AZT e metotrexato;
(5) anemia da hepatopatia crônica; (6) anemia do hipotireoidismo; (7) anemias hemolíticas (excetuando-se as talassemias); e (8) anemia da hemorragia aguda. Estas
duas últimas cursam com reticulocitose importante. Como os reticulócitos são hemácias de tamanho maior, o aparelho "pensa" que elas são macrocíticas...
Anemias Normocíticas-Normocrômicas
Uma vasta gama de etiologias encontra-se neste grupo. Listaremos as principais: (1) anemia ferropriva, fase inicial; (2) anemia de doença crônica; (3) anemia da IRC; (4)
anemia da hepatopatia crônica; (5) anemia das endocrinopatias – hipotireoidismo, hipoadrenalismo; (6) anemia aplásica; (7) mielodisplasias; (8) ocupação medular –
mielofibrose idiopática, leucemias, câncer metastático, infecção disseminada; (9) anemias hemolíticas; (10) anemia por sangramento agudo; e (11) anemia
multicarencial – ferropriva e megaloblástica.
Figura 3).
Fig. 3: A contagem diferencial dos leucócitos.
SAIBA MAIS...
Por causa do tempo necessário para aumentar a produção de eritropoetina e a subsequente proliferação medular, nem sempre será encontrada reticulocitose em um
paciente com sangramento agudo. Quanto mais recente o sangramento, menor a chance de se encontrar reticulócitos em excesso.
Entenda a primeira correção... Na anemia, a contagem total de eritrócitos (hematimetria) está reduzida; por conseguinte, o mesmo percentual reticulocitário equivale a
um menor número absoluto de reticulócitos na periferia. Se a hematimetria for de 5 milhões/mm³, uma contagem de 2% representa 100.000 reticulócitos por mm³. Os
mesmos 2% representam 50.000 reticulócitos por mm³, se a hematimetria for de 2,5 milhões/mm³.
Como na verdade a resposta medular é representada pelo número absoluto de reticulócitos (normal = 40.000-100.000/mm³), o percentual deve ser corrigido pelo grau de
anemia. Veja como é feita a correção:
Índice de Reticulócitos Corrigido (IRC) = Ht/40 x %retic. ou Hb/15 x %retic.
Entenda a segunda correção... Em casos de anemia moderada ou grave, em geral os níveis de eritropoetina se elevam muito, reduzindo o tempo de maturação
reticulocitária na medula óssea. Por exemplo, quando o Ht está abaixo de 25%, esse tempo cai para a metade. Significa que metade dos reticulócitos circulantes
representa células pré-formadas, que acabaram de ser deslocadas da medula para o sangue. Como esses reticulócitos não refletem a produção medular eritroide (isto é,
são células que foram precocemente liberadas, antes de estarem "prontas" – as chamadas shift cells), precisamos corrigir para este fator. É só dividir tudo por dois
(metade). Assim, definimos o Índice de Produção Reticulocitária (IPR):
Índice de Produção Reticulocitária (IPR) = Ht/40 x %retic. ÷ 2 ou Hb/15 x %retic. ÷ 2
O IPR, portanto, é o índice que reflete as duas correções explicadas anteriormente. Por isso, é o mais fidedigno para classificar as anemias em hipoproliferativasde uma hiperproliferação de pequenos vasos colaterais a partir de uma grande artéria
cerebral estenosada, lembrando, na angiografia, o aspecto de uma "nuvem de fumaça saindo da ponta de um cigarro" (significado da expressão moyamoya em japonês –
Este emaranhado de vasos colaterais tende a ser friável, sofrendo ruptura e/ou trombose com uma certa facilidade... Assim, portadores de Moyamoya estão
sob risco aumentado de AVE hemorrágico, isquêmico, crises convulsivas e/ou deficit cognitivo.
Figura 10).
Fatores de Risco para AVE na AF
● História prévia de infarto cerebral (clinicamente manifesto ou "silencioso").
● Velocidade de fluxo sanguíneo cerebral > 200 cm/s.
● Hipoxemia noturna (ex.: apneia do sono).
● Anemia profunda.
● Reticulocitose e/ou leucocitose intensas.
● Baixos níveis de HbF.
● História de enxaqueca.
● Aumento da homocisteína.
● Hipertensão sistólica.
● Presença da doença de Moyamoya.
Acontece que tal conduta não é isenta de complicações: ainda que o risco de hemocromatose secundária seja inferior ao de um programa de transfusão simples (no qual o
balanço corporal de ferro é invariavelmente positivo), a transfusão de troca parcial também se associa a esse desfecho após alguns anos, além de poder gerar
aloimunização. Infelizmente, até o momento não dispomos de alternativas validadas pela literatura para substituir a transfusão de troca parcial como estratégia de
profilaxia primária do AVE na AF: o risco-benefício de medidas como HU, AAS ou transplante de células-tronco hematopoiéticas ainda está sendo estudado, sem conclusões
definitivas. É importante enfatizar que todos os fatores de risco compartilhados com pessoas não falcêmicas (ex.: fibrilação atrial, tabagismo) também devem ser
controlados.
O programa de exsanguinotransfusão parcial crônica, além de prevenir o AVE, acaba protegendo também contra a ocorrência de crises álgicas, infecções bacterianas,
síndrome torácica aguda e hospitalizações em geral.
Conduta no AVE agudo: a avaliação inicial do AVE agudo em falcêmicos é idêntica à da população geral. O primeiro exame deve ser a tomografia computadorizada de
crânio sem contraste, para definir se existe ou não hemorragia intracerebral. Quando há hemorragia, complementa-se com uma angio-RM ou mesmo com uma
arteriografia cerebral. A principal conduta terapêutica – tanto no AVE isquêmico quanto no hemorrágico – é a transfusão de troca parcial (visando uma HbS vida)! Em 60% das vezes os cálculos de
bilirrubinato de cálcio são radiopacos, aparecendo no RX simples de abdome , o que não acontece com cálculos de colesterol, que representam o tipo mais
comum de cálculo biliar fora do contexto das doenças hemolíticas crônicas. Após o diagnóstico em geral se indica a colecistectomia videolaparoscópica, a fim de evitar a
ocorrência de complicações como colecistite e pancreatite aguda biliar.
(Figura 11)
A vaso-oclusão no interior do parênquima hepático pode resultar em duas síndromes distintas: a crise de sequestro hepático (que, conforme explicado anteriormente,
consiste numa queda abrupta da Hb acompanhada por hepatomegalia dolorosa, reticulocitose e hipovolemia) e a crise hepatocelular aguda. Esta última é uma espécie
de "hepatite isquêmica microvascular" caracterizada por um aumento leve a moderado das enzimas (AST em torno de 300 U/L) e da bilirrubina sérica (que não ultrapassa
15 mg/dl). O quadro se resolve espontaneamente dentro de 3-14 dias, devendo ser abordado com as mesmas medidas de suporte comuns às demais crises vaso-oclusivas
(hidratação, analgesia). No entanto, nos casos que evoluem com indícios de falência hepática (ex.: encefalopatia), deve-se realizar a transfusão de troca parcial
(objetivando uma HbS 12h de duração devem ser tratados com
exsanguinotransfusão parcial (visando uma HbS à hemólise – produz
deformidades como a turricefalia e a proeminência exagerada da fronte. A isquemia do osso cortical pode dar às vértebras um aspecto em "boca de peixe" ( ) A
osteonecrose (necrose asséptica ou avascular do osso) é outra complicação frequente, acometendo o fêmur ( ) o úmero, os ossos cuboides das mãos e dos
pés, e os corpos vertebrais (que desenvolvem as típicas irregularidades "em degrau"). Como vimos, uma das primeiras manifestações da doença em crianças pequenas é a
síndrome mão-pé, uma forma peculiar de crise vaso-oclusiva caracterizada por infartos isquêmicos nos ossos das extremidades. Vimos também que os falcêmicos são
mais propensos à osteomielite por Salmonella. O surgimento de dor e edema articular pode ser justificado por infecção articular (artrite séptica), gota (atrite por cristal)
e/ou inflamação dos tecidos moles periarticulares ("periartrite falcêmica").
Figura 12), e
Fig. 12: Retinopatia falcêmica proliferativa. Observe a presença de neovascularização e hemorragia.
Figura 13 .
Figura 14 ,
Fig. 13: Vértebras em "boca de peixe".
COMPLICAÇÕES DERMATOLÓGICAS
Úlceras cutâneas crônicas provocam grande morbidade e complicam a vida de 25-75% dos falcêmicos. Elas costumam ser bilaterais e predominam sobre as
eminências maleolares ( ). Osteomielite (polimicrobiana, com participação de anaeróbios), infecção sistêmica e tétano são complicações clássicas associadas às
úlceras cutâneas falcêmicas... O tratamento é difícil e demorado, envolvendo repouso no leito, debridamento físico e químico, antibioticoterapia (sistêmica e tópica) e
substâncias cicatrizantes (ex.: óxido de zinco). Múltiplas abordagens experimentais estão sendo estudadas (ex.: oxigenoterapia hiperbárica), ainda sem definições precisas
da literatura.
Fig. 14: Osteonecrose da cabeça do fêmur.
Figura 15
COMPLICAÇÕES CARDÍACAS
O estado anêmico crônico que caracteriza a AF é compensado por um aumento sustentado do débito cardíaco. Tal fenômeno resulta em dilatação das câmaras cardíacas,
justificando a cardiomegalia e os sopros de regurgitação mitral e tricúspide tão frequentes na adolescência/idade adulta jovem dos falcêmicos. No ECG é comum
encontrarmos sinais de hipertrofia ventricular e alterações inespecíficas da repolarização (segmento ST e onda T). A dilatação cardíaca se agrava com a idade, sendo
inversamente proporcional aos níveis de hemoglobina... Assim, falcêmicos adultos geralmente têm baixa "reserva cardíaca", o que explica sua tendência a desenvolver
congestão pulmonar em face à expansão volêmica intravenosa (o coração desses doentes "não manuseia bem o volume infundido", o que leva a um aumento das pressões
de enchimento diastólico e edema de pulmão). A vaso-oclusão na circulação capilar intramiocárdica agrega um componente de microinfartos cumulativos na parede
ventricular, contribuindo para a maior incidência de insuficiência cardíaca na medida em que o paciente envelhece. Outra complicação que agrava o quadro que acabamos
de descrever é o surgimento de hipertensão arterial pulmonar, cuja consequência é a sobrecarga do ventrículo direito.
COMPLICAÇÕES OBSTÉTRICAS
A gravidez em falcêmicas acarreta riscos tanto maternos quanto fetais, porém, o risco não é tão alto a ponto de proibir a gestação. A gestante falcêmica tem maior
frequência de crises álgicas, além de sua anemia crônica ser agravada pela maior demanda de ferro e ácido fólico, e pela própria "anemia fisiológica da gravidez"
(dilucional). O risco de infecções (ITU, pneumonia, endometrite) e pré-eclâmpsia também aumenta. Para o feto, a maior taxa de complicações se relaciona à vaso-oclusão
placentária: há mais casos de abortamento espontâneo, restrição ao crescimento intrauterino e baixo peso ao nascer, com aumento dos óbitos fetais. Falcêmicas devem
ser acompanhadas por um especialista em gestação de alto risco, além do hematologista. Não existem medidas específicas comprovadamente eficazes em evitar a
restrição ao crescimento intrauterino na AF... As hemotransfusões devem ser realizadas conforme as indicações habituais, acrescidas das seguintes indicações específicas:
(1) antes da cesária; (2) pré-eclâmpsia; (3) gestação gemelar; e (4) história prévia de morte perinatal. Se a hemoglobina estiver entre 8-10 g/dl (ou nas situações em que
transfusões repetitivas são necessárias), o método transfusional deve ser a exsanguinotransfusão parcial.
O oxigênio é rapidamente extraído do sangue materno na circulação uteroplacentária, pois o sangue fetal é rico em HbF (uma hemoglobina que tem maior afinidade
pelo O2). Por este motivo, a placenta é um alvo frequente de afoiçamento de hemácias, vaso-oclusão e infartos isquêmicos.
Em relação às medidas contraceptivas, ainda não está totalmente claro se os anticoncepcionais que contêm estrogênio (mesmo em baixas doses) aumentam ou não o
risco de AVE em falcêmicas. Logo, é prudente evitá-los... As injeções trimestrais de medroxiprogesterona não aumentam o risco de AVE, porém podem acelerar a perda de
massa óssea, o que potencializaria a fragilidade esquelética secundária aos infartos ósseos... Desse modo, um dos métodos anticoncepcionais de escolha na AF é o uso de
Dispositivos Intrauterinos (DIU) sem estrogênio.
TRAÇO FALCÊMICO
Fig. 15: Úlcera cutânea crônica em paciente falcêmico.
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O "traço" (heterozigose entre os genes βS e βA normal) é a variante falcêmica mais frequente na prática. Nas áreas malarígenas da África equatorial ele pode ser
encontrado em até 30% da população. No Brasil, sua incidência varia entre 1 a cada 20 nascimentos no Rio de Janeiro, e 1 a cada 80 nascimentos no Rio Grande do Sul.
Curiosamente, a eletroforese de hemoglobina desses indivíduos não mostra uma distribuição equilibrada entre HbS e HbA, isto é, a proporção de HbS é inferior a 50%... Por
que isso acontece? Vamos entender agora.
INTERAÇÃO ENTRE AS CADEIAS βS E βA
Sabemos que a hemoglobina é um tetrâmero composto por quatro cadeias de globina, cada uma delas dotada de um grupamento heme. A hemoglobina A1,
fisiologicamente predominante, é composta por duas cadeias α e duas cadeias β. Durante sua síntese, primeiro ocorre a formação de dímeros αβ, e depois os dímeros se
combinam entre si. O que governa a formação dos dímeros iniciais é a força eletrostática, pois a cadeia α tem carga positiva e a cadeia β tem carga negativa. Na presença
do traço falcêmico, a cadeia βs compete com a cadeia βA normal pela formação dos dímeros αβ! A cadeia βS, por ser menos eletronegativa, liga-se de forma mais lenta às
cadeias α...
Como a cadeia βA é mais eletronegativa, sua ligação com as cadeias α é preferencial (e cerca de 2x mais rápida). Por tal motivo, na eletroforese de hemoglobina do
portador de "traço falcêmico" a HbS constitui apenas 40% da hemoglobina total, e não 50%, como seria intuitivamente esperado. Nesta situação, quase todo o restante
(cerca de 60%) é representado pela HbA1 normal... Evidentemente, a chance de polimerização e afoiçamento é significativamente reduzida devido à menor proporção de
HbS.
Em termos clínicos, portadores de traço falcêmico são essencialmente assintomáticos, não apresentando anemia ou crises vaso-oclusivas. Sua expectativa de vida é
idêntica à da população geral, e não se esperam múltiplas disfunções orgânicas progressivas. Assim, a princípio não há necessidade de qualquer tipo de tratamento, mas
existem certos cuidados especiais que não podem ser negligenciados...
Por exemplo: se um portador de traço for submetido a um ambiente com baixa tensão atmosférica de O2, existe risco de sequestro esplênico (mesmo na vida adulta).
Tal evento já foi bem documentado em pacientes que realizaram escaladas ou voos despressurizados a altas altitudes (acima de 10.000 pés, ou 3.000 metros). Voos
comerciais geralmente têm pressão de O2 dentro da aeronave compatívelcom uma altitude de 8.000 pés, e por isso não representam risco para portadores de traço...
É válido relembrar que, mesmo ao nível do mar, portadores de traço – assim como os falcêmicos – desenvolvem lesão isquêmica da medula renal (região fisiologicamente
hipóxica, acidótica e hiperosmolar do rim). A lesão medular renal se expressa pelo achado de hipostenúria no EAS (perda da capacidade de concentrar a urina
maximamente)... Raramente estes indivíduos evoluem com necrose de papila renal, o que tende a ocorrer quando algum insulto orgânico promove hipoperfusão renal
transitória (ex.: sepse)... Outra complicação associada ao traço (que, como vimos, não possui uma explicação definitiva) é o carcinoma de medula renal. Alguns autores
descrevem ainda uma chance aumentada de infecção urinária na gestação e uma maior prevalência de hematúria.
Existe certa controvérsia a respeito dos potenciais riscos de portadores de traço falcêmico engajarem na prática de atividades físicas competitivas e vigorosas. Alguns
relatos de morte súbita em atletas e recrutas militares foram inicialmente atribuídos à heterozigose AS... Todavia, parece que nestes casos a causa mortis na realidade
foi o baixo grau de condicionamento físico aliado à existência de cardiopatias de base previamente não detectadas.
AS TALASSEMIAS
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As talassemias são desordens hereditárias que têm como característica básica uma deficiência na síntese das cadeias de globina. Elas possuem um espectro clínico amplo
de apresentação, variando desde indivíduos inteiramente assintomáticos até crianças com anemia grave, deformidades ósseas e destruição acelerada de células
vermelhas...
As talassemias não eram reconhecidas até 1925, quando um pediatra de Detroit, Thomas Cooley, descreveu uma síndrome em uma criança descendente de italianos,
caracterizada por anemia profunda, esplenomegalia e deformidades ósseas.
Dessa época até os dias de hoje, esta hemoglobinopatia foi cada vez mais estudada e o seu reconhecimento, tanto pelo clínico quanto pelo pediatra, é de fundamental
importância para o tratamento precoce das formas graves, para o aconselhamento genético de casais e para a identificação de indivíduos com as formas brandas,
manifestadas somente por achados laboratoriais.
As talassemias são classificadas de acordo com o tipo de cadeia globínica deficiente. Os tipos mais conhecidos são as betatalassemias (deficiência na produção de cadeias
beta) e as alfatalassemias (deficiência na produção de cadeias alfa).
BETATALASSEMIAS
PREVALÊNCIA E DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA
A betatalassemia é a forma mais comum de talassemia no Brasil, sendo a terceira hemoglobinopatia registrada (menos prevalente que a anemia falciforme e a
hemoglobinopatia SC). A prevalência do gene betatalassêmico no Rio de Janeiro encontra-se em torno de 0,15%, sendo esse percentual bem mais elevado nas áreas de
colonização italiana de nosso país (São Paulo e Região Sul). A maioria dos pacientes é descendente de italianos ou gregos, mas a doença também é relatada em
indivíduos negros. No mundo, grande parte dos casos se concentra nos países do Mediterrâneo, como a Grécia e a ilha de Chipre, onde a prevalência do gene
betatalassêmico é de 5-15%. A doença também é identificada, com uma certa frequência, no norte da África, bem como nos países do Oriente Médio e nos negros dos EUA.
MECANISMOS GENÉTICOS
A betatalassemia é caracterizada por uma diminuição ou ausência na síntese de cadeias beta de globina. O gene defeituoso apresenta geralmente mutações pontuais
(troca, acréscimo ou deleção de um ou dois nucleotídeos) envolvendo a regulação ou expressão do gene produtor da cadeia beta.
O gene da cadeia beta, ou β, de globina está presente no cromossoma 11, juntamente com os genes das outras cadeias globínicas não alfa, isto é, a cadeia delta ou δ
(forma adulta) e a cadeia gama ou γ (forma fetal). Os genes dessas três cadeias globínicas compõem o chamado haplótipo do grupamento betaglobínico. Veja a
.
Existem pelo menos 200 tipos de mutação envolvidos com as betatalassemias, embora cerca de 20 deles respondem por 80% dos casos mundiais. Não vem ao caso agora
sabermos a nomenclatura de cada uma dessas 200 mutações (aliás, de nenhuma delas...). Contudo, é importante termos em mente que cada etnia (ex.: mediterrânea)
possui apenas algumas poucas dessas mutações (três ou quatro)...
As diversas mutações só podem determinar dois tipos de gene betatalassêmico: (1) um gene totalmente incapaz de produzir cadeia beta (gene β0); e (2) um gene que
produz uma pequena quantidade de cadeia beta (gene β+), mas inferior ao normal. Ainda dentro do gene β+, existem subtipos que produzem mais ou menos cadeia beta
(ex.: o gene β+ mediterrâneo produz menos cadeia beta do que o gene β+ africano, do negro). O gene normal da cadeia beta é representado como gene β.
Assim, os genótipos possíveis de encontrar são:
β/β (pessoa normal); β0/β0 e β+/β+ (homozigotos); β0/β+ (duplo heterozigoto); β0/β e β+/β (heterozigotos).
Vejamos o que acontece...
Em um extremo, os homozigotos para o gene β0 (genótipo β0/β0) não produzem absolutamente nenhuma cadeia beta, e os duplos heterozigotos (genótipo β0/β+)
produzem pouquíssima cadeia beta. O paciente desenvolve a betatalassemia major (anemia de Cooley), um quadro de extrema gravidade e letalidade, dependente de
hipertransfusão para a sobrevivência (este é considerado o fenótipo mais grave da doença). No extremo oposto, os heterozigotos para o gene β0 ou β+ (genótipo β0/β ou
β+/β) apresentam a chamada betatalassemia minor ou "traço talassêmico". Um gene (ex.: o gene paterno) produz cadeia beta normalmente, enquanto o outro (ex.: o
gene materno) não produz ou produz menos esta cadeia... Estes indivíduos são totalmente assintomáticos, embora tenham típicas alterações nos índices hematimétricos
do hemograma (ver adiante).
Os homozigotos para o gene β+ (genótipo β+/β+) costumam dar origem à betatalassemia intermédia, um quadro moderadamente grave de talassemia, mas não
dependente da hipertransfusão. Raramente, o genótipo heterozigoto β0/β pode cursar com uma espécie de betatalassemia intermedia "mais branda", assim como o
genótipo β+/β+ também pode se apresentar como uma betatalassemia major "menos grave" que a β0/β0 e a β0/β+, especialmente quando o gene β+ é do tipo
mediterrâneo.
No geral, a gravidade da anemia e do quadro clínico é dependente da quantidade total de cadeia beta produzida pelos dois alelos (paterno e materno).
FISIOPATOLOGIA
O que acontece quando a cadeia beta está em quantidade reduzida ou ausente nas células eritroides?
Duas consequências sobrevêm: (1) diminui a síntese de hemoglobina, promovendo microcitose, hipocromia e anemia; e (2) sobram cadeias alfa no citoplasma do
eritroblasto. As cadeias alfa livres são completamente insolúveis e precipitam no citoplasma da célula. O seu efeito tóxico culmina na destruição dos eritroblastos na
própria medula óssea, um processo chamado eritropoiese ineficaz. Na betatalassemia major, somente 15-30% dos eritroblastos escapam da destruição medular!!
Os poucos que sobrevivem originam hemácias "defeituosas": além de microcíticas e hipocrômicas, estas hemácias contêm corpúsculos de inclusão (remanescentes de
cadeia alfa), que as tornam suscetíveis aos macrófagos do baço, explicando a hemólise extravascular crônica.
Em resumo: a anemia é consequência ao mesmo tempo da redução da síntese de hemoglobina, da eritropoiese ineficaz e da hemólise crônica extravascular.
Ainda há um outro problema... A eritropoiese ineficaz acaba estimulando (por um mecanismo desconhecido) a absorção intestinal de ferro, levando à hemossiderose (ou
hemocromatose), mesmo na ausência da reposição inadvertida de sulfato ferroso. Este é o fenômeno da hemocromatose eritropoiética.Video_12_Hem1
Figura 16
Fig. 16: Cromossoma 11.
QUADRO CLÍNICO E LABORATÓRIO
BETATALASSEMIA MAJOR (ANEMIA DE COOLEY)
O tipo mais clássico desenvolve-se no homozigoto para o gene β0 (β0/β0), embora possa ocorrer este fenótipo com as combinações β0/β+ e β+/β+ mediterrâneo. A
ausência completa (ou quase completa) de cadeia beta, permite a formação de uma quantidade expressiva de complexos de cadeia alfa que irão provocar a destruição
celular. Como até os 3-6 meses de idade a hemoglobina predominante é a HbF (α2γ2), não há necessidade de cadeia beta: não há como "sobrar" cadeias alfa, uma vez
que elas se ligam quase todas às cadeias gama, para formar HbF.
A partir dessa faixa etária, a doença se instala com anemia grave (Hg entre 3,0-5,0 g/dl) e icterícia. O ritmo acelerado de destruição de células eritroides (tanto na
medula, quanto na periferia) estimula fortemente (por intermédio da eritropoetina renal) a proliferação e maturação dos eritroblastos (hiperplasia eritroide). Como
consequência, há uma grande expansão da medula óssea (mais do que em qualquer outra anemia), levando às clássicas deformidades ósseas talassêmicas, a saber:
proeminência dos maxilares ("fácies talassêmico" ou "fácies de esquilo" – ), aumento da arcada dentária superior, com separação dos dentes e bossa frontal.
Enquanto as reservas metabólicas são utilizadas para a expansão do eritron, outras funções, como o crescimento, desenvolvimento e resposta imunológica ficam
prejudicadas. Por isso, baixa estatura torna-se uma regra, bem como disfunção endócrina, inanição e suscetibilidade a infecções. Pela hemólise crônica, as crianças
talassêmicas estão sujeitas à litíase biliar (cálculos de bilirrubinato de cálcio) e a úlceras maleolares.
A hepatoesplenomegalia é um achado clássico. As talassemias estão entre as causas de esplenomegalia de grande monta... O aumento dessas vísceras se dá: (1) pela
hemólise crônica (hiperplasia reticuloendotelial); e (2) pela eritropoiese extramedular (o intenso estímulo à hiperplasia dos eritroblastos faz com que o baço e o fígado
retomem a sua produção de células eritroides, tal como na vida fetal).
A radiografia de crânio pode revelar os aspectos clássicos da expansão medular – : adelgaçamento da cortical, alargamento da cavidade medular e a imagem do
"hair-on-end", ou "cabelos na extremidade". Na radiografia de mão, notamos também adelgaçamento cortical, com expansão dos espaços entre as trabéculas ósseas.
As crianças que recebem hemotransfusão esporádica, evitando a morte precoce por anemia, continuam mantendo os efeitos deletérios da hiperplasia eritroide exagerada:
deficit importante de crescimento e desenvolvimento, deformidades ósseas e infecções recorrentes. Acabam falecendo de complicações na primeira década de vida.
Com a instituição da terapia com hipertransfusão regular (ver adiante), objetivando-se uma Hg entre 11-13 g/dl, as complicações acima citadas podem ser evitadas,
permitindo um crescimento adequado e uma qualidade de vida mais razoável, pelo menos até os 15-17 anos de idade. Há uma importante redução da
hepatoesplenomegalia. Outro problema então se manifesta...
As transfusões repetidas durante longos anos levam à sobrecarga de ferro no organismo, provocando hemocromatose transfusional. Lembre-se de que o paciente já
havia acumulado ferro por aumento da absorção intestinal (hemocromatose eritropoiética). O ferro se acumula em diversos órgãos e tecidos, provocando morte de células
e disfunção orgânica. Os mais afetados são: fígado, sistema endócrino, pele, coração. O quadro clínico é marcado por agravamento da hepatoesplenomegalia, coloração
"bronzeada" da pele, hipogonadismo, diabetes mellitus e insuficiência cardíaca congestiva refratária. O paciente acaba por falecer por arritmias cardíacas ou falência
cardíaca ainda numa idade jovem. Com o início precoce da terapia quelante de ferro (ver adiante), a sobrevida média pode chegar aos 31 anos.
LABORATÓRIO
Os achados laboratoriais são de uma anemia grave, microcítica e hipocrômica, com VCM entre 48-72 fl e CHCM entre 23-32 g/dl. As alterações características de
hemólise extravascular encontram-se presentes: hiperbilirrubinemia indireta, aumento do LDH, redução da haptoglobina, reticulocitose. Como a anemia não é
exclusivamente pela hemólise, o índice de reticulócitos é de apenas 5-15%, menor do que o esperado para a gravidade da anemia. O hemograma pode apresentar
leucocitose neutrofílica, mas a plaquetometria está normal. O esfregaço do sangue periférico é bastante rico. Há uma intensa anisopoiquilocitose, com predomínio de
hemácias microcíticas e hipocrômicas e de hemácias em alvo (leptócitos). A eritroblastose é marcante, decorrente da hiperplasia eritroide exagerada – . A
fragilidade osmótica das hemácias em alvo está reduzida, pois a sua superfície é maior proporcionalmente ao seu volume (oposto ao que acontece com os
microesferócitos).
Figura 17
Fig. 17: Criança de descendência libanesa, com betatalassemia major. Observe à esquerda o "fácies talassêmico", com proeminência dos maxilares. À direita, a radiografia de crânio mostra o sinal
clássico: "hair-on-end".
Figura 17
■
Figura 18
Os eritroblastos na periferia ("hemácias nucleadas"), correspondem a mais de 10% da contagem leucocitária, ou mais de 200/mm³. Eventualmente, o hematologista se
surpreende com a contagem extrema de 50.000-100.000 eritroblastos por mm³. A hematoscopia também pode revelar hemácias com pontilhado basofílico (tal como na
anemia sideroblástica e no saturnismo).
BETATALASSEMIA INTERMÉDIA
A betatalassemia intermédia é um quadro mais brando que o descrito para a anemia de Cooley, pois estes pacientes possuem uma produção intermediária de cadeia beta
pelos seus eritroblastos. Frequentemente, o diagnóstico é feito na adolescência ou fase adulta. São indivíduos cronicamente anêmicos, com Hg na faixa entre 6-9 g/dl (Ht
entre 18-27%), deformidades ósseas características, icterícia intermitente, episódios de litíase biliar recorrente e esplenomegalia moderada. O crescimento,
desenvolvimento e fertilidade estão preservados.
A absorção de ferro intestinal também está aumentada (3-10 vezes em relação ao normal), por um mecanismo semelhante ao da talassemia major. Os sinais e sintomas da
hemossiderose só aparecem após os 30 anos, a não ser quando é prescrito sulfato ferroso inadvertidamente ao paciente, quando o médico julga tratar-se de uma anemia
ferropriva... Nesse caso, o acúmulo de ferro é bastante acelerado pela iatrogenia!
LABORATÓRIO
Os achados dos índices hematimétricos e na hematoscopia do sangue periférico são idênticos aos da betatalassemia major. O que as diferencia é o grau de anemia.
BETATALASSEMIA MINOR
A principal importância da talassemia minor na prática médica é o seu reconhecimento como entidade benigna. O clínico não deve confundir a talassemia minor (e nem a
intermédia) com anemia ferropriva!!
Esses pacientes são heterozigotos para o gene β+ (β+/β) ou para o gene β0 (β0/β). A talassemia minor também é referida como "traço talassêmico".
Se dois indivíduos com talassemia minor tiverem prole, a chance de terem um filho com betatalassemia major (β0/β0 ou β0/β+) ou intermédia (β+/β+) é de 25%. O risco de
talassemia major na prole está presente se ambos os pais forem heterozigotos para o gene β0 ou um dos pais tiver o gene β0 e o outro tiver o gene β+. O risco de
talassemia intermédia (ao invés de major) geralmente ocorre quando ambos os pais têm o gene β+. O risco do casal com "traço talassêmico" ter filhos genotipicamente
normais (β/β) também é de 25%, enquanto o de nascer com "traço talassêmico" (β0/β ou β+/β) é de 50%...
O paciente é assintomático, sendo o seu problema descoberto acidentalmente no seu hemograma. Alguns possuem uma anemia discreta(Hg > 10 g/dl), outros não
apresentam anemia. Os grandes marcadores desta entidade são a microcitose (VCM entre 60-75 fl) e a hipocromia (HCM entre 18-21 pg). O sangue periférico contém
hemácias em alvo e pontilhado basofílico.
DIAGNÓSTICO
O exame padrão-ouro para o diagnóstico das betatalassemias (e o único capaz de confirmá-las) é a eletroforese de hemoglobina. Este exame quantifica
proporcionalmente os tipos de hemoglobina presentes no homogeneizado de hemácias do paciente. Como vimos em capítulos passados, o normal de um adulto é 97% de
HbA1, 2% de HbA2 e 1% de HbF.
Nas betatalassemias, como há menos cadeias beta (ou simplesmente não há), as hemoglobinas formadas por outras cadeias não alfa sobressaem, como a HbA2 e a HbF.
Valores de HbA2 entre 3,5-8% são característicos.
O percentual de HbF depende do grau de deficiência da cadeia beta: na forma major, esse percentual pode ultrapassar 90%, enquanto que na forma minor, pode ser
normal ou levemente elevado.
TRATAMENTO
BETATALASSEMIA MAJOR
O tratamento se baseia na hipertransfusão crônica. Esta terapia controla a hiperplasia eritroide desordenada, por retirar o estímulo anêmico à produção renal de
eritropoetina. Além disso, está se fornecendo hemácias com hemoglobina normal (HbA) ao paciente, justamente o que está faltando a ele. A hipertransfusão é feita na
dose de 5-10 ml/kg a cada 3-5 semanas, com o objetivo de manter a hemoglobina média de 12 g/dl e mínima de 10 g/dl. Para reduzir a reações hemolíticas
(aloimunização) e febris, o Banco de Sangue dá preferência a sangue de doadores da mesma etnia, além de usar hemácias leucodepletadas (filtro de leucócitos).
Fig. 18: Sangue periférico na betatalassemia major. Observe a anisopoiquilocitose, com hemácias em alvo, hipocrômicas e um eritroblasto ("hemácia nucleada") – seta.
■
Com esse tratamento, as crianças recuperam o crescimento e desenvolvimento, reduzem o risco a infecções e controlam a hepatoesplenomegalia. Ou seja: melhora da
qualidade de vida e redução da mortalidade. Elas chegam até a adolescência sem muitos problemas. A reposição de ácido fólico 1 mg/dia é rotineira.
A esplenectomia é recomendável sempre que as necessidades de transfusão aumentarem mais de 50% em um ano ou ultrapassem 200 ml/kg/ano. Toda criança
candidata deve ter pelo menos 6-7 anos de idade e ser imunizada (antes da cirurgia eletiva) para pneumococo, hemófilo tipo B e meningococo.
O maior problema passa a ser a hemocromatose secundária (transfusional). A terapia com deferoxamina, um quelante do ferro parenteral, representa a abordagem
clássica. A via de administração é subcutânea, infundida em 12h (por meio de um dispositivo próprio), com a dose variando de 1,5-2,5 g/dia, cinco vezes por semana. Ver
. Atualmente, no entanto, tem-se preferido um novo quelante de ferro: o deferasirox (20-30 mg/kg/dia), que pode ser feito pela via oral, com os mesmos
benefícios.
A avaliação da sobrecarga de ferro e a resposta à terapêutica aos quelantes deve ser feita através de dosagens seriadas da ferritina, ferro sérico e saturação da
transferrina e quantificação de ferro no parênquima hepático (biópsia hepática e/ou ressonância magnética). A ferritina sérica deve permanecer DOENÇA DA HEMOGLOBINA H
A ausência de três genes (genótipo α_/_ _) permite o nascimento da criança sem maiores problemas, mas já com anemia. O quadro clínico se desenvolve tal como uma
talassemia intermédia, com hemólise extravascular e moderada eritropoiese ineficaz. Os pacientes chegam à fase adulta sem necessidade de hemotransfusões.
Apresentam esplenomegalia e uma anemia moderada microcítica-hipocrômica.
A sobra de cadeias beta não possui o efeito tóxico grave das cadeias alfa livres (como nas betatalassemias). Forma-se um tetrâmero de cadeias beta (β4), denominado
HbH. Esta última pode se precipitar nas hemácias, aparecendo no esfregaço do sangue periférico, corado pelo azul brilhante de cresil, como um pontilhado eritrocítico.
ALFATALASSEMIA MINOR
São pacientes assintomáticos, mas com microcitose e hipocromia no hemograma. O valor médio do VCM é de 72 fl e do CHM, de 31 g/dl. O diagnóstico é suspeitado com
exames de check-up. A principal preocupação é de saber o genótipo e a possibilidade de ter filhos com hidropsia fetal ou doença da HbH.
DIAGNÓSTICO
A eletroforese de hemoglobina pode confirmar o diagnóstico em casos de hidropsia fetal (forma mais grave), ao mostrar a Hb Barts e ausência completa de HbA. A doença
da HbH também é diagnosticada por esse exame: o percentual de HbH detectado varia entre 5-40%. A HbA2 e a HbF estão proporcionalmente normais ou reduzidas (ao
contrário das betatalassemias).
Fig. 20: Cromossoma 16.
A alfatalassemia minor é mais difícil de diagnosticar. Indivíduos com microcitose entre 70-80 fl, sem anemia, com laboratório do ferro normal e eletroforese de
hemoglobina normal provavelmente possuem alfatalassemia minor. O diagnóstico deve ser confirmado por estudo genético. Este último tem importância no
aconselhamento genético de casais portadores.
O diagnóstico precoce da hidropsia fetal já é possível a partir da 10ª semana de gestação, através de biópsia do vilo coriônico com realização de teste genético no material
coletado.
TRATAMENTO
O tratamento só está indicado na doença da HbH, sendo semelhante àquele preconizado para a betatalassemia intermédia, observando-se as indicações de
hemotransfusão, quelação de ferro e esplenectomia. A reposição de ácido fólico 1 mg VO/dia está sempre indicada.
APÊNDICE 1
AS MIELODISPLASIAS
(SÍNDROMES MIELODISPLÁSICAS)
Descritas desde 1938 e agrupadas em 1982 pela FAB (French-American-British Cooperative Group) e mais recentemente pela OMS, as entidades clínicas denominadas
síndromes mielodisplásicas (ou mielodisplasias) têm se revelado importantes causas de anemia crônica na população idosa.
Trata-se de desordens hematológicas adquiridas, caracterizadas pela transformação mutagênica da célula-tronco hematopoiética da medula óssea, o que dá origem a
células progenitoras anômalas (displásicas), incapazes de seguirem um processo de maturação normal.
Este distúrbio origina a alteração mais característica das mielodisplasias: a coexistência paradoxal de uma medula normo ou hipercelular, associada à redução da
produção das diversas linhagens hematopoiéticas. Clinicamente, surge anemia, bicitopenia ou mesmo pancitopenia.
A displasia das células hematopoiéticas pode, mais cedo ou mais tarde, converter-se em uma leucemia aguda (transformação leucêmica), por uma segunda mutação,
culminando em um quadro agudo que evolui rapidamente para o óbito.
PATOGÊNESE, ETIOLOGIA E EPIDEMIOLOGIA
As Síndromes Mielodisplásicas (SMD) podem ser classificadas de duas formas, sob o ponto de vista patogênico: (1) idiopática ou primária, típica de pacientes idosos (> 60
anos) e com curso clínico arrastado; e (2) secundária (induzida por drogas), que pode ocorrer alguns anos após quimio/radioterapia para o tratamento de neoplasias
malignas, independente da idade do paciente. A doença tem ligeiro predomínio no sexo masculino. No Brasil, a média de idade ao diagnóstico é de 58 anos (possível
predomínio da forma secundária).
O risco de mielodisplasia primária aumenta conforme a idade do paciente. Exposição ao benzeno e à radiação ambiental (aumentada em certas localidades) são os
fatores que mais consistentemente se associam à mielodisplasia primária. Outras exposições ambientais têm associação causal menos consistente, como a exposição a
certos pesticidas.
A forma secundária possui uma chance maior de evoluir para leucemia mieloide aguda e, portanto, guarda um pior prognóstico. As drogas quimioterápicas mais
comumente associadas são os agentes alquilantes (clorambucila, bussulfano, melfalano, nitrosureias e ciclofosfamida), também chamados de agentes "radiomiméticos"
(por produzirem quebras na cadeia de DNA, à semelhança da radiação ionizante), e os inibidores de topoisomerase. Foi relatada uma incidência de até 15% de
mielodisplasia secundária na primeira década após tratamento combinado com agentes alquilantes + radioterapia.
Após transplantes autólogos de medula, nos quais se utiliza quimio e radioterapia para obter aplasia total da medula, as SMD acometem mais de 20% dos pacientes!
O caráter clonal da doença está bem estabelecido, considerando-se as mielodisplasias exemplos de doenças pré-leucêmicas. A doença se inicia após uma mutação nos
genes relacionados à síntese e duplicação do DNA, promovendo um desarranjo na maturação celular. As células das diversas linhagens hematopoiéticas, então, dão origem
a progenitores defeituosos que se proliferam e substituem os precursores normais. As células displásicas apresentam uma capacidade prejudicada de se transformarem
em células maduras (hemácias, granulócitos e plaquetas). O setor mais comprometido geralmente é o eritroide. Por isso, quase sempre o quadro clínico predominante é o
de uma anemia crônica, refratária ao tratamento medicamentoso.
Uma série de alterações citogenéticas tem sido descritas nas síndromes mielodisplásicas, tais como a deleção do braço longo (q) dos cromossomos 5, 7 ou 20 e a
trissomia do 8 (as deleções predominam nas mielodisplasias, ao passo que as translocações são mais típicas da LMA). Acredita-se que a maioria das alterações
citogenéticas que acompanham as mielodisplasias resulte em inativação de genes supressores tumorais. Tais mutações são mais comumente encontradas na forma
secundária (80%) em relação à primária (40%).
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E LABORATORIAIS
Devemos suspeitar de mielodisplasia em todo paciente idoso que se apresente com anemia normocítica ou macrocítica, bicitopenia ou pancitopenia, uma vez descartada a
anemia megaloblástica por carência de vitamina B12 ou folato. A mesma conduta vale para pacientes mais jovens que possuem história prévia de quimio e/ou
radioterapia.
A anemia tanto pode ser um achado laboratorial num paciente totalmente assintomático quanto determinar um quadro característico: astenia, tonteira, cefaleia, dispneia e
angina. A leucopenia pode provocar infecções bacterianas ou fúngicas. A chance de infecção é desproporcional ao grau de neutropenia, devido à disfunção dos neutrófilos
gerados pelos mielócitos displásicos... A causa mais comum de óbito na mielodisplasia é a infecção! Petéquias e púrpuras podem ser encontradas em 25% dos casos,
decorrentes da plaquetopenia ou disfunção plaquetária (mesmo com plaquetometria normal).
Linfadenopatia, esplenomegalia e hepatomegalia são achados incomuns nas mielodisplasias, com exceção da LMMC (Leucemia Mielomonocítica Crônica), que pode
apresentar esplenomegalia de grande monta em 25% dos casos.
Nas mielodisplasias, manifestações autoimunes (vasculites, artrite) podem ser observadas em 15% dos pacientes. A síndrome de Sweet (dermatose neutrofílica febril) é
outra complicação das mielodisplasias, sendo geralmente um prenúncio de evolução para LMA. Nesta síndrome, surgem placas eritematosas predominando no tronco e
face, febre alta e leucocitoseneutrofílica. Esta síndrome parece ser causada pela liberação local de fator estimulante de granulócitos (G-CSF) e Interleucina 6 (IL-6).
Algumas vezes faz-se o diagnóstico de uma Leucemia Mieloide Aguda (LMA), que, na verdade, é uma complicação evolutiva de uma mielodisplasia. Há uma piora abrupta
da anemia, trombocitopenia e surge leucocitose à custa de blastos mieloides. Em comparação com as leucemias agudas primárias, o prognóstico é muito pior, e a resposta
à quimioterapia é precária. A LMA é a segunda causa de morte nas mielodisplasias!
LABORATÓRIO
A anemia sem reticulocitose é um achado praticamente universal, sendo de grau variável (leve, moderada ou grave). Os índices hematimétricos são normais ("normo-
normo") ou, mais comumente, revelam macrocitose, raramente superior a 115 fl. A leucopenia com neutropenia ocorre em 50% dos casos; e a plaquetopenia, em 25%. O
sangue periférico pode mostrar alterações sugestivas da doença (Tabela 1). As mais frequentes são: macro-ovalócitos, neutrófilos hipossegmentados e hipogranulares,
anomalia de pseudo-Pelger-Huët (neutrófilo com núcleo em forma de halteres), ver .Figura 1
Tab. 1
Confirmação:
Estudo da medula óssea: a confirmação do diagnóstico só pode ser feita através da biópsia de medula óssea, embora não exista achado patognomônico de
mielodisplasia. O aspirado de medula (mielograma) pode sugerir o diagnóstico, ao mostrar algumas displasias... A análise qualitativa das células hematopoiéticas irá
demonstrar as alterações displásicas características da doença (Tabela 2). A medula encontra-se hiper ou normocelular. Em um pequeno número de casos, a medula
está hipocelular, fazendo diagnóstico diferencial com anemia aplásica. As alterações mielodisplásicas mais valorizadas são a diseritropoiese e a "localização anormal dos
precursores mieloides", também chamada de ALIP (Abnormal Localization of Immature Precursors), na qual os mielócitos tomam uma posição central na medula, em vez
de situarem-se na região paratrabecular, isto é, adjacentes às trabéculas ósseas (como na medula normal). A presença da ALIP confere um pior prognóstico. Dentro da
diseritropoiese, entre outras alterações, podem-se observar eritrócitos com núcleos megaloblásticos e hemoglobinização deficiente, além dos sideroblastos em anel. São
eritroblastos que acumulam ferro em suas mitocôndrias, dispostas em volta do núcleo (formando uma espécie de "anel de ferro"). Quando representam mais de 15% dos
eritroblastos da medula, caracterizam a anemia sideroblástica, que será descrita adiante... Um leve grau de mielofibrose pode ser encontrado em até 50% dos casos;
um grau acentuado é descrito em 10-15%.
Tab. 2
Fig. 1: Anomalia de Pelger-Huët – neutrófilos bissegmentados, com núcleo em forma de óculos ou halteres.
O Esfregaço de Sangue nas
Mielodisplasias
Série vermelha
Macro-ovalócitos.
Eliptócitos.
Acantócitos.
Estomatócitos.
Hemácias em lágrima.
Pontilhado basofílico.
Corpúsculos de Pappenheimer.
Série branca
Neutrófilos hipossegmentados (menos de três segmentações nucleares).
Anomalia pseudo-Pelger-Huët.
Neutrófilos hipo ou agranulares.
Bastonetes de Auer.
Série plaquetária Megatrombócitos (plaquetas gigantes).
Plaquetas hipo ou agranulares.
A Medula Óssea nas
Mielodisplasias
Linhagem eritroide (diseritropoiese)
Megaloblastose (assincronia de maturação núcleo-citoplasma).
Diseritropoiese (eritroblastos bilobulados ou multilobulados, apresentando cariorrexe, vacuolização
citoplasmática).
Sideroblastos em anel.
Linhagem mieloide (disgranulopoiese)
Localização anormal dos precursores mieloides (ALIP).
Parada da maturação no estágio de mielócito.
Aumento das formas monocitoides.
Hipogranulação e anomalia de Pelger-Huët.
Linhagem megacariocítica (dismegacariopoiese)
Micromegacariócitos (megacariócito "anão").
Múltiplos pequenos núcleos.
Hipogranulação.
Estudo das alterações citogenéticas: a análise das alterações citogenéticas pode fornecer dados importantes para o diagnóstico das SMD, através da identificação de
alterações clássicas, como as deleções 7 e 20q. O achado da deleção 5q na presença de uma medula compatível com mielodisplasia identifica a síndrome 5q, que será
descrita adiante.
CLASSIFICAÇÃO E PROGNÓSTICO
A FAB classificou as síndromes mielodisplásicas em cinco grupos, de acordo com características clínicas, laboratoriais e prognósticas (Tabela 3). Observe nesta
classificação que uma das formas de anemia sideroblástica adquirida pertence ao grupo das síndromes mielodisplásicas, bem como um tipo especial de leucemia crônica
– a LMMC.
Tab. 3
O defeito na síntese do heme responsável pela formação dos sideroblastos em anel é uma forma de displasia eritroide. Estes pacientes possuem uma clínica semelhante à
anemia sideroblástica adquirida idiopática, também apresentando aumento importante da saturação de transferrina e da ferritina sérica, bem como um dimorfismo na
população eritrocitária do sangue periférico. Raramente ocorre resposta a altas doses de piridoxina.
A LMMC, apesar de apresentar uma série de alterações medulares compatíveis com mielodisplasia, funciona, na verdade, como uma síndrome mieloproliferativa. O quadro
clínico é semelhante ao da LMC (Leucemia Mieloide Crônica), havendo esplenomegalia de grande monta e leucocitose significativa, neste caso, com o predomínio de
monócitos no diferencial. Segundo a classificação da FAB, as LMMC com menos de 12.000 monócitos/mm³ são classificadas como síndromes mielodisplásicas; as LMMC
com mais de 12.000 monócitos/mm³ são classificadas como síndromes mieloproliferativas.
Em relação ao prognóstico, a anemia refratária sideroblástica tem sobrevida média entre 2-6 anos, evoluindo para leucemia aguda em apenas 5% dos casos. A sobrevida
média e a chance de transformação leucêmica das outras entidades são: anemia refratária (2-5 anos; 10%); anemia refratária com excesso de blastos (7-15 meses; 25%);
anemia refratária com blastos em transformação (5-12 meses; 50%); LMMC (1-5 anos; 20%). Os pacientes com anemia refratária ou com anemia refratária sideroblástica
acabam morrendo de infecções bacterianas em razão da neutropenia e imunodepressão, enquanto os demais grupos acabam falecendo de leucemia aguda.
Atualmente, os hematologistas têm utilizado a classificação da OMS, considerada mais representativa das alterações histopatológicas e do prognóstico. Essa classificação
separa os casos de displasia eritroide isolada (com ou sem sideroblastos em anel), de melhor prognóstico, da displasia multilinhagem (acometendo as três séries
hematológicas). Por exemplo, o acometimento restrito ao setor eritroide confere uma sobrevida média de 6-7 anos versus 2 anos na displasia multilinhagem. Outra
diferença é o percentual de blastos (progenitores com nucléolo) que define uma Leucemia Mieloide Aguda (LMA), neste caso acima de 20% (enquanto que na FAB seria
acima de 30%...). Caracteriza também um grupo de mielodisplasias não classificáveis bem como a síndrome da deleção 5q. Esta síndrome é mais comum em mulheres
e manifesta-se com grave anemia macrocítica refratária (transfusão-dependente), associada à leucopenia, trombocitose, megacariócitos hipolobulados na medula e um
prognóstico favorável, com baixa taxa de conversão em LMA (apenas 10%). Uma rara síndrome infantil, a síndrome da monossomia do cromossomo 7, possui prognóstico
reservado, pelo alto risco de infecções bacterianas mesmo na ausência de neutropenia (disfunção dos neutrófilos). A classificação da OMS não incluiu a LMMC, pois
resolveu classificá-la como síndrome mieloproliferativa, independente da contagem de monócitos. A Tabela 4 representa de forma didática a classificação da OMS.
Tab. 4
(*1) O achado de mais de 1.000 monócitos na periferia caracteriza a LMMC, não incluída pela OMS na classificação das mielodisplasias.
(*2) Tanto na LMA quanto na AREB-2 podem ser encontrados bastonetes de Auer naM.O.
Os fatores prognósticos nas SMD estão listados nos quadros abaixo:
As Duas Classificações das
Mielodisplasias (FAB e OMS)
Mielodisplasias: Classificação da FAB
1. Anemia refratária 15% sideroblastos em anel na M.O.
1.000 monócitos/mm³ na periferia.
Mielodisplasias:
Classificação da OMS (2002)
Anemia refratária sem sideroblastos em anel
10% em duas ou mais linhagens.
5%) na medula;
● Localização anormal dos precursores imaturos (ALIP);
● Displasia multilinhagem e/ou múltiplas citopenias;
● Imuno-histoquímica CD34+;
● Deleção 7q, trissomia 8, monossomia 7.
Fatores de prognóstico favorável:
● Menor percentual de blastos (nestes casos.
Estude a Tabela 6, que resume as principais recomendações para o tratamento das mielodisplasias:
Tab. 6
APÊNDICE 2
ANEMIA SIDEROBLÁSTICA
A Anemia Sideroblástica (AS) representa um grupo de desordens heterogêneas que possuem como característica comum, além de anemia, a presença de depósitos de
ferro nas mitocôndrias dos eritroblastos. A mitocôndria "carregada" de ferro assume localização perinuclear nessas células vermelhas jovens, que recebem, por isso,
o nome de sideroblastos em anel ( ).
Você ainda não entendeu o que é uma síndrome mielodisplásica? Vamos explicar de novo...
O termo mielodisplasia abrange um espectro heterogêneo de alterações observadas nas células progenitoras da medula óssea, que acarreta consequências clínicas
como o surgimento de anemia refratária e/ou Leucemia Mieloide Aguda (LMA). Sua origem está em mutações genéticas da célula-tronco hematopoiética. As mutações
mais comuns são as deleções 5q, 7q ou 20q. A consequência dessas mutações, em última instância, é a criação de clones displásicos de precursores hematopoiéticos!
Tais precursores displásicos têm dificuldade de maturação. Assim, a medula fica normo ou hipercelular, porém, repleta de células displásicas, isto é, células com
morfologia aberrante (ex.: citoplasma desproporcional ao núcleo, hipossegmentação do núcleo de mielócitos, entre outras). Apesar de uma "medula cheia", com a
dificuldade de maturação ocorre apoptose de grande parte das células geradas e, com isso, surgem citopenias... Como o setor mais acometido é o eritroide, a
manifestação mais comum é a anemia. As principais complicações são infecções bacterianas, já que alguns pacientes desenvolvem neutropenia, e a evolução para LMA
(mutações adicionais podem transformar uma displasia em neoplasia). Apesar de não haver achados patognomônicos, a biópsia de medula óssea é o único exame
capaz de confirmar o diagnóstico (veja a Tabela 2). É sempre importante excluir diagnósticos diferenciais como deficiência de B12 e/ou ácido fólico... A análise
citogenética pode revelar mutações características e, com isso, corroborar o diagnóstico.
Tratamento das Mielodisplasias
≤ 60 anos + bom PS + risco intermediário-2 ou alto Terapia de alta intensidade + Tx células-tronco hematopoiéticas.
≤ 60 anos + bom PS + risco intermediário-1 ou baixo
Terapia de baixa intensidade ou medidas de suporte.
● Opção (principalmente se HLA-DR15+): imunossupressão (globulina antitimócito + ciclosporina ou Campath).
≥ 60 anos + bom PS + risco intermediário-2 ou alto Terapia de baixa intensidade.
≥ 60 anos + bom PS + risco intermediário-1 ou baixo Medidas de suporte ou terapia de baixa intensidade.
Síndrome de deleção 5q Lenalidomida.
Figura 1A
PATOGÊNESE E FISIOPATOLOGIA
A patogênese das anemias sideroblásticas (independente da causa) tem como base um distúrbio da síntese do heme, desde que não seja a carência de ferro. Lembre-
se de que o heme é formado pela incorporação do ferro (no seu estado de íon ferroso, ou Fe+2) à protoporfirina IX. Todo esse processo, desde a síntese da protoporfirina
até a incorporação do ferro, ocorre no interior da mitocôndria dos eritroblastos. Deficiências enzimáticas ou defeitos mitocondriais podem prejudicar a síntese do heme.
Duas consequências surgem nesse momento: (1) prejuízo à síntese de hemoglobina, levando à hipocromia e anemia; e (2) acúmulo de ferro na mitocôndria. Veja o que
acontece... Fisiologicamente, o heme inibe a captação de ferro pelo eritroblasto (um tipo de feedback negativo) – como pouco heme é formado, o ferro continua se
acumulando cada vez mais na célula, culminando com a formação dos sideroblastos em anel.
O ferro mitocondrial acumulado é potencialmente lesivo ao eritroblasto, eventualmente levando à sua destruição na própria medula – um mecanismo chamado
eritropoiese ineficaz. Isso explica o encontro de uma leve hiperplasia eritroide na medula óssea, sem elevação da contagem de reticulócitos periférica. A anemia
megaloblástica e as talassemias são outros exemplos de anemia relacionada à eritropoiese ineficaz.
A redução da síntese do heme, em conjunto com a eritropoiese ineficaz, estimula (por mecanismos desconhecidos) a absorção intestinal de ferro. Após vários anos, o
paciente evolui com um estado de sobrecarga de ferro – chamado de hemossiderose ou hemocromatose. Para diferenciar da hemocromatose primária e da secundária a
múltiplas transfusões, este tipo de sobrecarga corporal de ferro é denominada hemocromatose eritropoiética. É o mesmo fenômeno que ocorre nas talassemias... Por
isso, grande parte da morbidade das anemias sideroblásticas (especialmente as hereditárias) vem da sobrecarga de ferro nos órgãos e tecidos, manifestando-se como
hepatoesplenomegalia, lesão hepática e cardíaca.
Finalmente, cabe uma pergunta: de onde vem o distúrbio na síntese do heme? Não há um distúrbio único para todas as anemias sideroblásticas... Veja os exemplos:
No tipo hereditário (ligado ao cromossomo X), há uma mutação na primeira enzima da síntese protoporfirínica – a ALA sintase. Essa enzima catalisa a reação
limitante do processo: a síntese do ALA (ácido aminolevulínico) a partir da glicina e do succinil-CoA. Essa enzima tem como principal cofator a vitamina B6 (sob a forma de
piridoxal-5-fosfato). O mutante da ALA sintase só "funciona" quando altas doses (suprafisiológicas) de vitamina B6 são oferecidas ao paciente. Existe ainda um tipo de
anemia sideroblástica hereditária causada por uma mutação na proteína hABC7, que auxilia a enzima ferroquelatase a incorporar o ferro ao heme.
Mais recentemente, foram descobertas anemias sideroblásticas hereditárias por herança autossômica, dominante e recessiva. O mecanismo dessas anemias ainda
permanece desconhecido.
No tipo adquirido idiopático, não se conhece bem onde está o distúrbio na síntese do heme. Contudo, há fortes indícios de que mutações no DNA mitocondrial (lembre-
se de que a mitocôndria também contém ácido nucleico) prejudicam a ação de uma enzima que converte o íon férrico (Fe+3) em íon ferroso (Fe+2). O íon férrico (Fe+3)
não consegue ser incorporado à protoporfirina IX. Tais mutações podem determinar outras consequências nas células hematopoiéticas da medula, provocando uma
síndrome mielodisplásica, que pode fazer parte do contexto das anemias sideroblásticas adquiridas.
No tipo adquirido reversível, determinadas drogas ou distúrbios de oligoelementos podem atingir diretamente ou indiretamente a síntese do heme. O etanol é o
principal exemplo. Essa substância pode: (1) interferir na interação entre a piridoxina (vitamina B6) e a ALA sintase; (2) inibir diversas enzimas da síntese protoporfirínica;
e (3) promover disfunção mitocondrial. Outras drogas implicadas são: isoniazida, pirazinamida e cloranfenicol. A deficiência de cobre provoca anemia sideroblástica,
provavelmente pelo fato da enzima mitocondrial que converte Fe+3 em Fe+2 (citocromo oxidase) conter cobre em sua composição. As principais causas de deficiência de
cobre na prática médica são nutrição parenteral total, gastrectomia e reposição desnecessária de sais de zinco. O excesso de zinco induz à formação de uma proteína
intestinal (metalotioneína) capaz de quelar todo o cobre da dieta.
QUADRO CLÍNICO E DIAGNÓSTICO
Antes de descrevermos separadamente os tipos de anemia sideroblástica, vamos apresentar algumas características comuns a todos os tipos. Por exemplo, as hemácias
circulantes, provenientes dos sideroblastos em anel da medula óssea, caracterizam-se por microcitose e hipocromia, o que reflete a produção inadequada de
hemoglobina (existe pouco heme). Entretanto, o que frequentemente observamos na prática são duas populações de eritrócitos: uma hipocrômica e microcítica; outra
normocítica e, eventualmente, macrocítica. A issoou
hiperproliferativas, quando o hematócrito está abaixo de 30%. A anemia é considerada hiperproliferativa (hemolítica ou hemorrágica aguda) se o IPR estiver acima de
2% (obs.: algumas fontes citam 2,5%).
Esfregaço do sangue periférico (hematoscopia): esse é um dos mais importantes exames para avaliação etiológica da anemia e deve ser feito de forma rotineira pelo
hematologista. É um exame bastante simples: utilizando-se uma gota de sangue (obtida após lancetar a ponta do dedo do paciente, ou mesmo do sangue colhido para o
hemograma), faz-se um esfregaço ou distensão sanguínea em uma lâmina com a ajuda de outra lâmina. Depois é só corar, utilizando-se os corantes do grupo Romanowsky
(Giemsa, Wright). Um técnico experiente ou um hematologista treinado é capaz de observar uma série de alterações nas hemácias, leucócitos e plaquetas, que sugerem
(ou confirmam) determinadas etiologias de anemia.
Podem-se observar: (1) o tamanho dos eritrócitos, comparando-os ao núcleo de um linfócito normal; (2) a cromia dos eritrócitos – hemácias hipocrômicas possuem
apenas um pequeno halo róseo envolvendo um grande centro claro; (3) o grau de anisocitose – se houver anisocitose acentuada, são vistas hemácias pequenas, normais e
grandes em vários campos da lâmina; (4) poiquilocitose ou pecilocitose – hemácias de várias formas, com formato bizarro – alguns tipos de pecilócitos são típicos de
determinadas etiologias e Tabela 6); (5) presença de inclusões hemáticas, sugestivas de algumas patologias e Tabela 7); e (6) alterações dos
leucócitos ou plaquetas típicas de certas desordens – ex.: neutrófilo hipersegmentado na anemia megaloblástica, megatrombócitos e fragmentos de megacariócitos na
mielofibrose, neutróf ilos hipo ou agranulares e com anomalia do tipo pseudo-Pelger-Huët na mielodisplasia.
(Figura 4 (Figura 5
Fig. 4: Principais pecilócitos (poiquilócitos) – ver Tabela 6.
Tab. 6: Principais pecilócitos (poiquilócitos) e outros achados de hematoscopia.
Fig. 5: Principais inclusões citoplasmáticas dos eritrócitos – Pappenheimer: depósitos de ferro (anemia sideroblástica, hemolítica, megaloblástica e hemoglobinopatias); Heinz: hemoglobina
precipitada (hemoglobinopatias), e Howell-Jolly: DNA (hipoesplenismo) – ver Tabela 7.
Microesferócito ● Esferocitose hereditária.
● Anemia hemolítica autoimune.
Macro-Ovalócito ● Anemia megaloblástica.
Eliptócito ● Eliptocitose hereditária.
● Anemia ferropriva grave.
Estomatócito ● Estomatocitose hereditária.
Equinócito (espinhos regularmente distribuídos) ● Artefato.
● Insuficiência renal crônica.
Acantócito (espinhos irregularmente distribuídos) ● Insuficiência hepática.
● Abetalipoproteinemia.
Dacriócito (hemácia em lágrima) ● Mielofibrose.
● Metaplasia mieloide agnogênica.
Leptócito (hemácia em alvo)
● Talassemia.
● Hepatopatia.
● Esplenectomia.
Drepanócito (hemácia afoiçada) ● Anemia falciforme e variantes.
Esquizócito (fragmento de hemácia) ● Anemia hemolítica microangiopática.
Queratócito ● Anemia hemolítica microangiopática.
Hemácia Irregularmente Contraída ● Deficiência de G6PD.
● Hemólise.
Pontilhado Basofílico ● Saturnismo.
● Eritropoiese ineficaz.
Hemácias Empilhadas (rouleaux) ● Mieloma múltiplo e outras paraproteinemias.
Tab. 7: Principais inclusões citoplasmáticas.
Bioquímica sérica: a dosagem das escórias nitrogenadas (ureia e creatinina) pode confirmar o diagnóstico de insuficiência renal crônica. A anemia geralmente está
presente quando a creatinina está acima de 2,5 mg/dl. O hepatograma pode ajudar no diagnóstico de uma hepatopatia crônica. As anemias hemolíticas cursam com
hiperbilirrubinemia indireta, aumento do LDH e redução da haptoglobina. A destruição celular na anemia megaloblástica ocorre dentro da medula óssea (eritropoiese
ineficaz), levando a um quadro bioquímico semelhante ao das anemias hemolíticas. O ferro sérico está reduzido na anemia ferropriva e na anemia de doença crônica.
A saturação de transferrina 2) e razão M/E de 1:1 ou 1:2. A relação M/E normalmente diminui sempre que há aumento de reticulócitos e vice-versa. Existe,
contudo, uma exceção a essa regra: a eritropoiese ineficaz. Na anemia megaloblástica e na mielodisplasia, por exemplo, apesar da reticulocitopenia, não ocorre
hipoproliferação medular, pelo contrário; ocorre proliferação normal ou mesmo aumentada, porém há um distúrbio na maturação dos eritrócitos, isto é, observa-se
aumento dos precursores eritroides na medula, que, no entanto, não se desenvolvem completamente e acabam sofrendo apoptose antes de serem liberados para o
sangue... Como o aspecto da medula é "hiperproliferativo", a relação M/E encontra-se reduzida (1:1 ou menos), a despeito da reticulocitopenia periférica... A eritropoiese
ineficaz também faz parte da fisiopatologia da anemia sideroblástica, da intoxicação por chumbo e das formas graves de anemia ferropriva.
CAP. 2
ANEMIA FERROPRIVA
INTRODUÇÃO
Consta da idade média a identificação e descrição de uma desordem, na época nomeada "clorose", típica de moças adolescentes. O quadro se caracterizava por fraqueza
progressiva associada a uma palidez esverdeada e frequentemente evoluía para o óbito. Os estudiosos acreditam que a clorose era uma forma grave e não tratada de
anemia ferropriva. Ainda hoje a forma adulta dessa anemia carencial é típica de mulheres na menacme, especialmente as hipermenorreicas, aparecendo como resultado
da perda crônica e excessiva de ferro pelo sangue menstrual.
A carência de ferro é mais prevalente nos países em desenvolvimento, onde a alimentação é pobre nesse metal e rica em cereais (que inibem a absorção intestinal de
ferro), e onde a prevalência das parasitoses intestinais ainda é alta.
De fundamental importância é o conceito de que a anemia ferropriva nunca deve ser o diagnóstico final!!! Por trás do quadro anêmico existe quase sempre uma doença de
base determinando perda sanguínea crônica de pequena monta. Devemos buscar este diagnóstico específico – embora muitas vezes a doença subjacente seja de pouca
morbidade (como um leiomioma uterino ou mesmo uma hemorroida).denominamos dimorfismo eritrocitário. Esse dimorfismo (ou bimorfismo) pode ser identificado por um RDW
aumentado, pela curva de anisocitose "bífida", ou na própria hematoscopia do sangue periférico.
Fig. 1: (A) Aspirado de medula óssea revelando os típicos eritroblastos com grânulos de ferro perinucleares – os sideroblastos em anel; (B) Biópsia de medula óssea evidenciando fartos depósitos de
ferro e, em close, sangue periférico revelando os corpúsculos de Pappenheimer.
"Um momento! Afinal de contas, a anemia sideroblástica é micro ou macrocítica?" Na verdade, a anemia sideroblástica se caracteriza por apresentar, no esfregaço de
sangue periférico, tanto hemácias microcíticas quanto macrocíticas – ocorre que, na forma herdada da doença, predominam os micrócitos (típica redução do VGM),
enquanto que, na forma adquirida, geralmente predominam os macrócitos (aumento do VGM). Os macrócitos são decorrentes da eritopoiese acelerada dos eritroblastos
não afetados pela doença, por estímulo da eritropoetina.
Um outro aspecto importante é a cinética do ferro. Como há um estímulo à absorção intestinal de ferro, ele se acumula no organismo (hemocromatose eritropoiética).
Como consequência, teremos ferro sérico alto (> 150 μg/dl), ferritina sérica normal alta ou alta (> 100-200 ng/ml), TIBC normal e saturação de transferrina alta (30-
80%).
Quando devemos suspeitar da presença de anemia sideroblástica?
Guardem esta dica, especialmente para as provas: devemos suspeitar de anemia sideroblástica sempre quando houver a coexistência paradoxal de hipocromia com
ferro sérico alto, saturação da transferrina elevada e ferritina elevada. As talassemias (major e intermédia) também podem determinar esse padrão. Uma eletroforese de
hemoglobina pode excluir esta última entidade.
Tab. 1
O que são os corpúsculos de Pappenheimer?
Em alguns pacientes com AS, as hemácias circulantes podem reter as mitocôndrias sideróticas por um breve período. Nesses casos, um esfregaço de sangue periférico
identifica precipitados de ferro conhecidos como corpúsculos de Pappenheimer ( ). Note: os sideroblastos em anel aparecem no aspirado de medula; enquanto os
corpúsculos de Pappenheimer, no sangue periférico.
Como confirmar o diagnóstico?
Só há uma forma: aspirado de medula óssea (mielograma), pelo encontro de mais de 15% de eritroblastos do tipo sideroblastos em anel. Este achado é sempre
confirmatório...
ANEMIA SIDEROBLÁSTICA HEREDITÁRIA
Apesar de ser menos comum do que as formas adquiridas, a anemia sideroblástica assume uma grande importância clínica, pela sua potencial reversibilidade com o
tratamento, na forma hereditária (altas doses de piridoxina) e adquirida reversível, e pela sua semelhança laboratorial com a anemia ferropriva (microcitose e hipocromia).
Perceba que uma "confusão" diagnóstica poderá ser fatal: a reposição de sulfato ferroso para um paciente com anemia sideroblástica, além de não corrigir a
anemia, pode acelerar o processo de hemocromatose (ou hemossiderose), culminando em doença grave, com risco de óbito por arritmia ou disfunção
miocárdica.
Esta anemia é mais comum em homens (herança ligada ao X), tal como a hemofilia e o daltonismo. O grau de anemia é variável, podendo ser leve, moderada ou grave (Hg
Eventualmente, no entanto, nos deparamos com o diagnóstico de condições graves e inicialmente
silenciosas, como o adenocarcinoma de cólon...
O METABOLISMO DO FERRO
A quantidade corporal total de ferro está em torno de 50 mg/kg no homem e 35 mg/kg na mulher. A maior parte (cerca de 70-75%) é encontrada nas hemácias, ligada ao
heme da hemoglobina. Uma parcela menor (25%) pode ser encontrada nas proteínas ferritina e hemossiderina, que formam os "compartimentos armazenadores de
ferro", especialmente nas células da mucosa intestinal, e nos macrófagos do baço e medula óssea. O restante (cerca de 2%) fica circulando no plasma, ligado à
transferrina sérica.
Todas as três (ferritina, hemossiderina e transferrina) são proteínas capazes de ligar o ferro, podendo ser encontradas tanto no plasma quanto no meio intracelular.
A apoferritina é uma proteína sintetizada pelo fígado (um "reagente de fase aguda"). Possui uma estrutura geométrica esférica, delimitando uma região central, capaz de
armazenar os átomos de ferro. Quando ligada ao ferro, ganha o nome de ferritina. Essa proteína é a principal responsável pelo armazenamento de ferro no organismo: "a
ferritina tem a capacidade de armazenar grandes quantidades de ferro e, ainda assim, de manter uma reserva para mais estoque – da mesma forma que armazena, é
também capaz de mobilizar rapidamente grandes quantidades desse metal, quando necessário".
A "ferritina" medida no plasma, na verdade, é a apoferritina (molécula sem ferro). Contudo, "ferritina sérica" é o termo mais utilizado... A concentração sérica de
ferritina é diretamente proporcional às reservas de ferro no organismo, isto é, quanto maior o acúmulo de ferro, maior será o valor da ferritina sérica. Os níveis
normais de ferritina no plasma variam de 20-200 ng/ml, sendo a média no homem de 125 ng/ml e, na mulher, de 55 ng/ml. De uma forma geral, cada ng/ml de ferritina
sérica corresponde a 10 mg de ferro armazenado (uma ferritina de 100 ng/ml reflete 1.000 mg de ferro nas reservas corporais...).
A hemossiderina é um derivado da ferritina após proteólise por enzimas lisossomais. Funciona também como uma proteína "armazenadora de ferro", porém de liberação
muito mais lenta.
A transferrina (ou siderofilina) é uma proteína sintetizada pelo fígado responsável pelo transporte do ferro no plasma, agindo como um link entre os principais depósitos
teciduais do metal e o setor eritroide da medula óssea.
O CICLO DO FERRO
NA MUCOSA INTESTINAL (ABSORÇÃO E ELIMINAÇÃO DO FERRO)...
O duodeno e o jejuno proximal são as regiões intestinais responsáveis pela absorção de todo o ferro alimentar. Em pessoas normais, e mesmo na anemia ferropriva, o
percentual de ferro absorvido pela mucosa duodenojejunal não ultrapassa 50% do ferro ingerido (na prática, varia entre 10-30%). Esse percentual sofre grande influência:
(1) do tipo de alimento que contém ferro; (2) de outros alimentos que podem inibir ou estimular a absorção de ferro; e (3) das necessidades do organismo (por exemplo:
no estado ferropênico, o percentual de ferro absorvido aumenta, aproximando-se a 50%...).
Uma dieta normal ocidental contém entre 5-15 mg de ferro por dia. Pessoas de baixa renda costumam consumir quantidades menores...
TIPOS DE FERRO ALIMENTAR
Existem duas formas de ferro proveniente da dieta: (1) forma heme, proveniente de alimentos de origem animal; e (2) forma não heme, derivada de alimentos de origem
vegetal. Na primeira forma, é a própria molécula de heme que é absorvida pela mucosa intestinal; na forma não heme, é absorvido diretamente o íon ferroso (Fe+2).
O heme é liberado das proteínas animais no estômago por ação da pepsina, sendo em seguida absorvido no duodeno. A forma heme é melhor absorvida do que a
forma não heme, além de não sofrer nenhuma influência de outras substâncias alimentares. De uma forma geral, cerca de 30% do heme é absorvido, contra apenas
10% da forma não heme. Por isso, as fontes animais (carne vermelha, frango, frutos do mar, miúdos) são as mais importantes em termos de oferta diária de ferro.
EFEITO DOS ALIMENTOS
A absorção do ferro não heme é altamente influenciável pelo pH gástrico e pela composição dos alimentos. O pH ácido do estômago promove a conversão do íon férrico
(Fe+3) em íon ferroso (Fe+2), aumentando a sua absorção. O ácido ascórbico (vitamina C), por ser um ácido, é um importante agente estimulante da absorção dos sais de
ferro. A proteína derivada da carne, por mecanismos desconhecidos, também aumenta a capacidade de absorção dos sais de ferro. Enquanto isso, uma série de
substâncias alimentares (especialmente as derivadas de cereais) inibe a absorção devido às suas propriedades quelantes.
QUADRO DE CONCEITOS I Deseja saber se a quantidade total de ferro corpóreo de um paciente está alta ou baixa?
Tab. 1
QUADRO DE CONCEITOS II
REGULAÇÃO DA ABSORÇÃO DE FERRO (DE ACORDO COM AS NECESSIDADES DO ORGANISMO)
O ferro dietético, absorvido pelas células da mucosa intestinal, tem dois destinos básicos: (1) ser incorporado pela ferritina presente nas próprias células da mucosa; e (2)
ser transportado através da célula intestinal para um transportador na membrana basolateral – a ferroportina – ligando-se, depois, à transferrina plasmática.
O ferro absorvido pelas células da mucosa intestinal só será repassado para a transferrina (e daí para todo o organismo) se as necessidades corpóreas desse metal assim
determinarem. Caso contrário, ele permanece no interior da célula intestinal, sem ser de fato absorvido, e o processo normal de descamação e renovação celular se
encarrega de eliminá-lo. Uma das principais vias de eliminação corpórea de ferro é a via fecal...
Mas como o enterócito "sabe" se deve repassar o ferro para a transferrina ou retê-lo para eliminação?
Observe a ferritina sérica:
● Ferritina sérica alta = reserva total de ferro aumentada.
● Ferritina sérica baixa = reserva total de ferro diminuída.
Estimulantes da Absorção de Ferro Não HEME
● Ácido ascórbico (vitamina C).
● Outros ácidos orgânicos (cítrico, málico).
● Proteínas da carne.
Inibidores da Absorção de Ferro Não HEME
● Fitatos (presentes em fibras dietéticas e cereais).
● Compostos fenólicos (encontrados em bebidas como chá preto, mate, café e refrigerantes).
● Fosfato (presente em ovos e leite).
● Proteínas dos ovos (albumina) e leite (caseína).
● Aditivos (EDTA).
● Minerais (Ca, Zn, Cu, Co, Mn).
● A vitamina C estimula a absorção intestinal de ferro não heme, e pode figurar como adjuvante na prescrição de reposição oral deste metal.
● A mucosa intestinal é um importante compartimento armazenador (estoque) de ferro.
● A descamação das células da mucosa intestinal é a principal via de eliminação do ferro e de proteção contra uma sobrecarga dietética.
A hepcidina, um hormônio sintetizado no fígado, desempenha um papel central na regulação do metabolismo do ferro: ela tem a capacidade de se ligar à ferroportina,
inibindo o transporte de ferro pela membrana basolateral do enterócito em direção ao plasma. A hipóxia inibe a sua síntese, ao passo que o ferro e citocinas inflamatórias
estimulam sua produção. Pacientes com adenoma hepático também fazem hipersecreção de hepcidina, que resulta em uma anemia refratária à ferroterapia. A descoberta
dessa substância fornece explicações bastante plausíveis para os achados da cinética do ferro na anemia de doença crônica, como veremos no próximo capítulo...
NO PLASMA...
Das células da mucosa intestinal, o ferro ganha a corrente sanguínea e se distribui para diversos tecidos do corpo, em especial a medula óssea e o fígado. Mas ele não
circula entre esses compartimentos em sua forma livre (que é tóxica) – praticamente todo ferro plasmático circula ligado a uma glicoproteína especial: a transferrina (ou
siderofilina), que é sintetizada no fígado e tem a capacidade de capturar e transportar duas moléculas de ferro.
Apesar de apenas 2% do ferro corporal total estar ligado à transferrina, ela é umelemento crucial no chamado "ciclo do ferro". É através dela que o ferro chega aos
precursores eritroides da medula óssea, que possuem grande quantidade de receptores de transferrina em sua membrana.
NA MEDULA ÓSSEA...
A transferrina plasmática, que incorporou o ferro da mucosa intestinal e o está transportando pelo sangue, atinge receptores nas membranas dos eritroblastos. Nesse
processo, ocorre internalização do complexo transferrina-ferro-receptor. O ferro se dissocia do complexo, e a transferrina é exocitada da célula para ser novamente
aproveitada, retornando ao sangue.
Nesse momento, o ferro incorporado pelas células medulares tem dois destinos básicos: (1) ser armazenado pela ferritina dentro das próprias células da medula; e (2) ser
captado pelas mitocôndrias dessas células e introduzido numa protoporfirina, para formar o heme e tomar parte na composição de uma molécula de hemoglobina. Dessa
maneira, a medula óssea também é, à semelhança da mucosa intestinal, um importante compartimento "armazenador" de ferro.
O ferro, então, passa a fazer parte da estrutura da hemoglobina, circulando junto com as hemácias por cerca de 120 dias.
NO BAÇO...
Quando as hemácias se tornam senis, são fagocitadas por macrófagos nos sinusoides do baço. Esses fagócitos rompem a membrana das hemácias, e as moléculas de
hemoglobina são dissociadas em globina e heme. O heme recebe a ação da heme oxigenase, liberando ferro e biliverdina. O ferro reciclado dentro dos macrófagos
esplênicos tem dois destinos básicos: (1) ser estocado pela ferritina e hemossiderina dos próprios macrófagos; e (2) ser liberado no plasma, se ligando à transferrina e
sendo novamente captado pelos eritroblastos da medula óssea. Aqui, mais uma vez, a hepcidina interfere no metabolismo do ferro, pois pode inibir a liberação de ferro dos
macrófagos para a transferrina plasmática, a exemplo do que ocorre nos enterócitos. Assim, o baço também é, à semelhança da mucosa intestinal e da medula óssea, um
importante compartimento "armazenador" de ferro.
Cap2_Video_01_Hem1
PERDA E GANHO CORPORAL DE FERRO
O organismo humano não é capaz de eliminar ativamente o ferro já estocado em seu interior! Toda vez que este metal é introduzido em nosso sistema, não consegue ser
fisiologicamente eliminado. De posse desse conhecimento, podemos chegar a duas conclusões:
● Conclusão 1: é por essa razão que o paciente que se submete cronicamente a diversas hemotransfusões, se intoxica pelo ferro, desenvolvendo hemocromatose
secundária. O organismo não consegue eliminar nem mesmo a pequena fração de ferro presente em cada bolsa transfundida – a soma dessas pequenas frações, após
anos ou décadas de hemotransfusão, acaba sendo significativa.
● Conclusão 2: quem protege contra uma intoxicação pelo ferro é o próprio local responsável pela sua absorção: a mucosa intestinal. Na verdade, um excesso de ferro
alimentar não costuma causar nenhum dano, já que as células da mucosa captam o ferro e só o repassam para a circulação sistêmica se o organismo assim
determinar. Caso contrário, o ferro fica ali, "estagnado" na mucosa, até que a descamação do epitélio intestinal o elimine...
Existem, entretanto, três doenças que aumentam patologicamente a absorção intestinal de ferro: as talassemias, a anemia sideroblástica e a hemocromatose primária
(hereditária). Nessas desordens, a reposição inadvertida de sulfato ferroso pode levar à intoxicação pelo ferro...
Outro conceito importante sobre o metabolismo do ferro é o seguinte: como não existe nenhuma via para eliminação "ativa" desse metal, um quadro de ferropenia é
atingido quase sempre através de perda sanguínea...
Em geral, os pacientes que desenvolvem carência de ferro são "aqueles que menstruam" (mulheres) ou que apresentam perda sanguínea repetida, crônica, suficiente
para esgotar completamente os estoques de ferro dos macrófagos (geralmente após três meses de perda de ferro).
O sangramento CRÔNICO é a principal causa de anemia ferropriva!!!
Qualquer que seja a origem da perda sanguínea crônica, a medula óssea desses pacientes necessita constantemente de mais ferro para a síntese de hemoglobina e,
dependendo da quantidade perdida, os estoques de ferro podem se esgotar. Neste momento, pode surgir uma dúvida: mas a dieta "normal" não contém quantidades
significativas de ferro? Não seria suficiente para repor as perdas? Já dissemos aqui que em pessoas hígidas, a capacidade da mucosa intestinal em absorver o
ferro dietético não ultrapassa 50% do total ingerido. Mas então é só o paciente aumentar a ingesta de ferro, através de um complemento alimentar! Claro, mas
lembre que, em geral, o paciente não sabe que está perdendo sangue insidiosamente... Como a dieta "normal" do brasileiro contém de 5-10 mg de ferro, no máximo 5
mg/dia desse metal conseguiriam ser incorporados às reservas. Se as perdas ultrapassarem tal limite, instalar-se-á a ferropenia... Detalhe: 10 ml de sangue contêm
cerca de 5 mg de ferro... Se um tumor de cólon "oculto" sangra entre 15-30 ml/dia, a ferropenia será inevitável.
No caso de uma hemorragia aguda, mesmo quando volumosa, se o paciente sobrevive e o sangramento é estancado, a perda de hemácias será compensada por um
aumento na produção medular de reticulócitos. Obviamente, esse processo envolve síntese de mais hemoglobina e, por conseguinte, requer mobilização de ferro – nesta
situação, o ferro pode ser tranquilamente "requisitado" dos compartimentos armazenadores (como a mucosa intestinal e os macrófagos do baço e medula óssea), e o
paciente não costuma evoluir com ferropenia. Exceção a essa regra seria o paciente que já possuía baixas reservas de ferro, não tendo "estoque" suficiente para aumentar
a produção de reticulócitos em face da maior requisição...
O sangramento AGUDO nem sempre causa anemia ferropriva!!!
O LABORATÓRIO DO FERRO
Como a anemia ferropriva é extremamente comum em todas as idades, e ainda pode se associar às demais formas de anemia, existe uma regra que diz: "todo paciente
anêmico deve ter solicitada uma cinética de ferro".
Os exames laboratoriais para confirmar anemia ferropriva são relacionados ao ferro e às suas principais proteínas de ligação: transferrina e apoferritina. Alguns desses
exames envolvem conceitos que, para serem realmente entendidos, necessitam de cautela e uma boa dose de atenção, pois passamos a lidar com uma linguagem um
pouco diferente da utilizada no dia a dia de nossa profissão: a matemática.
Conversaremos neste momento sobre o ferro sérico, o TIBC (Total Iron Binding Capacity ou capacidade total de ligação do ferro), a transferrinemia e a saturação de
transferrina.
● Conceito 1: praticamente todo o ferro sanguíneo circulante está ligado à transferrina.
● Conceito 2: não interprete a transferrina como uma única molécula, mas sim como um conjunto de moléculas contendo múltiplos "sítios ligados" ao ferro e múltiplos
"sítios livres".
A primeira conclusão é que o ferro sérico dosado (normal = 60-150 mcg/dl) mede o ferro ligado à transferrina e, portanto, representa a concentração dos "sítios ligados"
de transferrina.
Esses conceitos serão usados para você entender como se determina o TIBC (capacidade total de ligação do ferro) e a saturação de transferrina...
A princípio parece simples, não é? Façamos um teste. Analise as duas afirmativas a seguir:
● Afirmativa 1 – quanto maior o ferro sérico, maior a saturação da transferrina e vice-versa;
● Afirmativa 2 - na anemia ferropriva o TIBC está elevado, pois há mais sítios livres de transferrina disponíveis.
Você concorda? É assim que muitos de nós aprendemos na faculdade... Mas nenhuma das duas afirmativas está correta.
O erro surge quando mentalizamos a transferrina como uma única molécula e pensamos: quanto mais moléculas de ferro forem captadas por ela, maior será a sua
saturação e menor será a sua capacidade de captar mais ferro. Isso nãoexiste – cada molécula de transferrina só consegue captar duas moléculas de ferro! Na
verdade, se pensássemos assim, os valores de saturação de transferrina seriam 0% saturada (nenhum ferro ligado), 50% saturada (um ferro ligado) e 100% saturada (duas
moléculas de ferro ligadas). O conceito de "saturação da transferrina" envolve especificamente a seguinte variável: quantas moléculas de transferrina existem no sangue.
Talvez fosse mais adequado, por uma questão didática, substituir o termo "saturação de transferrina" por "saturação da massa total de transferrina".
A saturação de transferrina nem sempre aumenta com o aumento do ferro sérico, pois se a "massa total de transferrina" também aumentar (ex.: o fígado produziu mais
transferrina), a saturação não sofrerá variações...
E o TIBC? Como interpretá-lo? O TIBC não é uma espécie de "marcador" da quantidade de sítios livres da transferrina? Ou seja, aumentando o TIBC não
estamos também aumentando a capacidade da transferrina em captar o ferro?
Esse realmente é o conceito que muitos têm, mas definitivamente não é verdadeiro. Na realidade, o TIBC representa o somatório de todos os sítios de ligação de todas as
moléculas de transferrina circulantes, ou seja, o somatório dos "sítios ligados" com os "sítios livres". No final das contas ele traduz o seguinte: qual é a capacidade que a
"massa total de transferrina" sérica tem de abarcar ferro. O somatório dos "sítios livres" das moléculas de transferrina é reconhecido como "capacidade latente de fixação
do ferro". Analisando com maior atenção, podemos concluir: o TIBC não sofre influência direta das variações do ferro sérico. Ele representa, de forma indireta,
a concentração de transferrina sérica. Na verdade, o TIBC foi um artifício inteligente e barato criado para substituir a dosagem de transferrina sérica, um exame caro e
pouco prático. Com isso, a investigação da anemia ferropriva tornou-se mais econômica...
Como calcular o TIBC?
Você acabou de aprender que o TIBC representa todos os sítios da "massa de transferrina sérica" e, portanto, é o somatório dos "sítios ligados" + "sítios livres". Ora, os
"sítios ligados" são representados pelo ferro sérico e os "sítios livres" são representados pela "capacidade latente de fixação do ferro". Laboratorialmente, tanto a dosagem
do ferro quanto da "capacidade latente" são exames simples, feitos por espectrofotometria (o mesmo utilizado para dosagem de sódio ou potássio). A "capacidade latente"
é determinada indiretamente utilizando-se uma resina...
TIBC = (sítios de transferrina ligados ao ferro) + (sítios de transferrina não ligados ao ferro), ou seja:
TIBC = (ferro sérico) + (capacidade latente de fixação do ferro)
O valor normal do TIBC é de 250-360 mcg/dl. Observe que ele é dado na mesma unidade do ferro sérico e também poderia ser interpretado da seguinte maneira: "qual
seria o valor do ferro sérico se todos os sítios de ligação da transferrina estivessem ocupados com este elemento?".
E a saturação de transferrina?
Representa qual é o percentual de todos os sítios da "massa total de transferrina" que estão ocupados pelo ferro. De posse do valor do ferro sérico e do TIBC (e
entendendo o que ele representa) podemos calcular a saturação de transferrina:
Em indivíduos normais, apenas 1/3 dos locais de ligação de ferro da transferrina está ocupado (saturação normal da transferrina: 30-40%).
E a ferritina?
Como já visto, esta é a grande proteína de depósito (reserva) de ferro. Quanto maior a quantidade de ferro nos estoques celulares, maior será o valor da ferritina sérica. O
contrário também é verdadeiro.
ETIOLOGIA DAS ANEMIAS FERROPRIVAS
EM ADULTOS
Já foi mencionado que os pacientes que desenvolvem quadros carenciais de ferro são as mulheres que menstruam ou qualquer indivíduo que apresenta perda sanguínea
crônica. Assim, para desenvolver-se o estado ferropênico, é necessário que haja um balanço negativo do ferro corporal, até que seja consumido todo o
estoque armazenado desse metal.
Defeitos na absorção de ferro também são causas importantes de ferropenia, tal como acontece após cirurgias como a gastrectomia subtotal com anastomose Billroth II,
quando o trânsito digestivo "bypassa" o duodeno, importante sítio de absorção do ferro. Cerca de metade destes pacientes acaba desenvolvendo anemia ferropriva com o
passar dos anos. A gastrectomia também predispõe à má absorção de ferro pelo efeito da hipo ou acloridria, pois perde-se a acidez gástrica necessária para a conversão
do íon férrico no íon ferroso. As enteropatias que acometem conjuntamente o jejuno proximal e o duodeno, em especial a doença celíaca, também podem causar
ferropenia por má absorção. Em populações carentes, a ingesta insuficiente de ferro, mesmo na ausência de defeitos na absorção, é uma causa comum de anemia
ferropriva.
Durante a gestação, a mulher tem uma perda média elevada de ferro, chegando a 4 mg/dia. A perda excessiva provém dos seguintes fatores: aumento da massa de
hemácias típico da gestação, perda para o feto, perda sanguínea no parto. Se a dieta não for adequada, pode instalar-se uma anemia ferropriva. Por esse fato, a
reposição de sulfato ferroso tem sido rotina durante a gestação (profilaxia primária).
A hipermenorreia sem dúvida é uma das causas mais comuns de anemia ferropênica. Toda mulher com esse tipo de anemia durante a menacme deve ser avaliada pelo
ginecologista, para busca de um leiomioma ou pólipo uterino, ou então um distúrbio hormonal-funcional.
A hemodiálise e exames de sangue frequentes podem levar à depleção de ferro. Um estudo mostrou que pacientes internados perdem cerca de 15 ml de sangue
diariamente para fins diagnósticos, com um total perdido na internação de 175 ml. Os pacientes da unidade de terapia intensiva fornecem cerca de 40 ml de seu sangue
diariamente para exames, com um total de 760 ml durante a sua estadia. Caso as reservas de ferro já estejam depletadas previamente, uma anemia ferropriva pode se
instalar nesses pacientes. A doação de sangue frequente é uma outra causa de anemia ferropriva. Cada doação corresponde a uma perda de 250 mg de ferro.
Tab. 2: O ferro e a investigação laboratorial das anemias.
Entre vermes causadores de anemia ferropriva, destacamos os ancilostomídeos: Necator americanus e Ancylostoma duodenale (os mais importantes no Brasil). Esses
helmintos habitam o duodeno, aderidos por meio de ventosas à mucosa duodenal, alimentando-se de sangue. O Trichuris trichiura (tricocéfalo) pode causar múltiplas
lesões hemorrágicas no cólon.
Homens ou pacientes idosos que desenvolvem anemia ferropriva, na maioria das vezes apresentam perda sanguínea crônica pelo trato gastrointestinal. A causa mais
comum é a hemorroida, seguida pela doença péptica ulcerosa e finalmente pelo câncer de cólon.
Fundamental saber: como o câncer de cólon direito não costuma alterar o hábito intestinal, todo paciente com mais de 50 anos com diagnóstico de anemia
ferropriva deve ser submetido a uma colonoscopia, mesmo se a endoscopia digestiva alta mostrar doença péptica ou se houver hemorroidas.
Causas mais raras de perda férrica crônica são: hematúria crônica, hemossiderose pulmonar idiopática, hemoglobinúria paroxística noturna e hemoglobinúria do
marchador.
EM CRIANÇAS
A anemia ferropriva é, de longe, a causa mais comum de anemia em crianças, sendo encontradas, em alguns locais, taxas tão altas quanto 50%! A criança que
nasceu a termo, com peso normal, apresenta reservas corporais de ferro (estimadas em 70 mg/kg) suficientes para garantir as necessidades do metal até os seis
meses de idade. Por isso, a anemia é menos comum nessa faixa etária. O aleitamento materno exclusivo é recomendado até essa idade, pois, apesar de conter
pequena quantidade de ferro (0,26-0,73 mg/ml), a sua absorção é excelente (50%). O ferro presente no leite de vaca (in natura ou industrializado)é muito pouco
absorvido (apenas 10%).
Em prematuros e crianças com baixo peso ao nascer (PIG), tudo muda: estas crianças nascem com menor estoque de ferro e têm uma velocidade de crescimento maior da
massa hemoglobínica no primeiro ano de vida, necessitando, portanto, de maior aporte diário de ferro (2-4 mg/kg/dia dependendo do peso de nascimento, comparado a 1
mg/kg/dia na criança a termo de peso normal). Daí a maior chance de desenvolver anemia ferropriva, caso não recebam suplementos de ferro.
Ferro Sérico
Valor normal 60-150 mcg/dl.
Quando aumenta
Hemocromatose (primária ou secundária).
Talassemia.
Hepatite aguda grave.
Uso de anticoncepcional à base de progesterona.
Quando reduz
Anemia ferropriva.
Anemia de doença crônica.
Síndrome nefrótica (perda urinária de transferrina).
Resultados falsos
Falsa elevação em vigência de hemólise.
Falsa redução nos soros lipêmicos.
Transferrina Sérica
Valor normal 200-400 mg/dl.
Quando aumenta
Deficiência de ferro (anemia ferropriva).
Gestação e uso de anticoncepcionais à base de progesterona.
Quando reduz
Anemia de doença crônica e hemocromatose.
Síndrome nefrótica.
Hipertireoidismo.
Desnutrição.
Capacidade Total de Ligação do Ferro
Valor normal 250-360 mcg/dl (para alguns: 300-400 mcg/dl).
Quando aumenta Em todas as situações em que há elevação da transferrina sérica.
Quando reduz Em todas as situações em que há redução da transferrina sérica.
Saturação da Transferrina
Valor normal 30-40%.
Como calcular Ferro sérico dividido pelo TIBC.
Quando aumenta
Hemocromatose (primária e secundária).
Talassemia.
Uso de anticoncepcional à base de progesterona.
Ingestão excessiva de ferro.
Quando reduz
Anemia ferropriva.
Anemia de doença crônica.
Síndrome urêmica.
Ferritina Sérica
Valor normal 20-200 ng/ml.
Quando aumenta
Nas condições que cursam com aumento do ferro corporal total:
● Ingestão excessiva de ferro;
● Hemocromatose (primária e secundária);
● Anemia de doença crônica.
Quando reduz
Nas condições que cursam com esgotamento do ferro corporal total:
● Anemia ferropriva ( 14%), sendo em média 16%. Isso ajuda a diferenciar a
anemia ferropriva da talassemia minor (também microcítica), que tem RDW normal (em torno de 13%). Diante de uma anemia com acentuada microcitose (VCM denominamos dimorfismo eritrocitário. Esse dimorfismo (ou bimorfismo) pode ser identificado por um RDW
aumentado, pela curva de anisocitose "bífida", ou na própria hematoscopia do sangue periférico.
Fig. 1: (A) Aspirado de medula óssea revelando os típicos eritroblastos com grânulos de ferro perinucleares – os sideroblastos em anel; (B) Biópsia de medula óssea evidenciando fartos depósitos de
ferro e, em close, sangue periférico revelando os corpúsculos de Pappenheimer.
"Um momento! Afinal de contas, a anemia sideroblástica é micro ou macrocítica?" Na verdade, a anemia sideroblástica se caracteriza por apresentar, no esfregaço de
sangue periférico, tanto hemácias microcíticas quanto macrocíticas – ocorre que, na forma herdada da doença, predominam os micrócitos (típica redução do VGM),
enquanto que, na forma adquirida, geralmente predominam os macrócitos (aumento do VGM). Os macrócitos são decorrentes da eritopoiese acelerada dos eritroblastos
não afetados pela doença, por estímulo da eritropoetina.
Um outro aspecto importante é a cinética do ferro. Como há um estímulo à absorção intestinal de ferro, ele se acumula no organismo (hemocromatose eritropoiética).
Como consequência, teremos ferro sérico alto (> 150 μg/dl), ferritina sérica normal alta ou alta (> 100-200 ng/ml), TIBC normal e saturação de transferrina alta (30-
80%).
Quando devemos suspeitar da presença de anemia sideroblástica?
Guardem esta dica, especialmente para as provas: devemos suspeitar de anemia sideroblástica sempre quando houver a coexistência paradoxal de hipocromia com
ferro sérico alto, saturação da transferrina elevada e ferritina elevada. As talassemias (major e intermédia) também podem determinar esse padrão. Uma eletroforese de
hemoglobina pode excluir esta última entidade.
Tab. 1
O que são os corpúsculos de Pappenheimer?
Em alguns pacientes com AS, as hemácias circulantes podem reter as mitocôndrias sideróticas por um breve período. Nesses casos, um esfregaço de sangue periférico
identifica precipitados de ferro conhecidos como corpúsculos de Pappenheimer ( ). Note: os sideroblastos em anel aparecem no aspirado de medula; enquanto os
corpúsculos de Pappenheimer, no sangue periférico.
Como confirmar o diagnóstico?
Só há uma forma: aspirado de medula óssea (mielograma), pelo encontro de mais de 15% de eritroblastos do tipo sideroblastos em anel. Este achado é sempre
confirmatório...
ANEMIA SIDEROBLÁSTICA HEREDITÁRIA
Apesar de ser menos comum do que as formas adquiridas, a anemia sideroblástica assume uma grande importância clínica, pela sua potencial reversibilidade com o
tratamento, na forma hereditária (altas doses de piridoxina) e adquirida reversível, e pela sua semelhança laboratorial com a anemia ferropriva (microcitose e hipocromia).
Perceba que uma "confusão" diagnóstica poderá ser fatal: a reposição de sulfato ferroso para um paciente com anemia sideroblástica, além de não corrigir a
anemia, pode acelerar o processo de hemocromatose (ou hemossiderose), culminando em doença grave, com risco de óbito por arritmia ou disfunção
miocárdica.
Esta anemia é mais comum em homens (herança ligada ao X), tal como a hemofilia e o daltonismo. O grau de anemia é variável, podendo ser leve, moderada ou grave (Hg
< 7 g/dl). Os casos leves a moderados podem ser descobertos somente na idade adulta, já quando existe hemossiderose, representada por hepatoesplenomegalia ao
exame físico. A anemia é microcítica (o VCM podendo chegar na faixa entre 50-60 fl) e hipocrômica, com intensa anisocitose (aumento do RDW) e poiquilocitose. Os casos
mais graves podem evoluir com as lesões orgânicas da hemossiderose (cardiomiopatia, cirrose hepática, hiperpigmentação, diabetes mellitus secundário). Mulheres
heterozigotas podem apresentar uma leve anemia ou apenas uma curva de anisocitose "bífida" no hemograma.
Nem toda anemia sideroblástica hereditária é de herança ligada ao X. Existem casos de comprovada herança autossômica dominante e recessiva. Nesse caso, não há
preferência de sexo. Existe um tipo relacionado à porfiria eritropoiética, pela deficiência da enzima ferroquelatase. Nessa doença, pode haver tanto a anemia sideroblástica
(pela redução da síntese do heme) quanto lesões cutâneas de porfiria (fotossensibilidade), pelo acúmulo de protoporfirina. Uma forma muito rara de AS é a síndrome de
Pearson, resultante de um distúrbio mitocondrial congênito. Trata-se de uma síndrome bastante grave que cursa com anemia severa na infância relacionada à insuficiência
exócrina do pâncreas. Na maioria dos casos, as crianças não sobrevivem além dos dois a três anos de idade.
ANEMIA SIDEROBLÁSTICA ADQUIRIDA IDIOPÁTICA
Há grandes indícios de que a anemia sideroblástica adquirida idiopática seja uma desordem mielodisplásica. Este conceito já foi estabelecido, mas vamos rever alguns
pontos importantes... Após uma mutação de um clone progenitor hematopoiético (que pode ser a própria célula-tronco) ou eritroide, este ganha uma "vantagem
proliferativa" sobre as outras células da hematopoiese normal. Portanto, um grupo de células derivadas do mesmo clone começa a se sobressair na medula óssea. O que
caracteriza uma síndrome mielodisplásica é o fato de este clone ser "defeituoso" – neste caso, com um distúrbio na síntese do heme.
Estes pacientes geralmente são adultos de meia-idade ou idosos (raramente jovens e crianças), sem preferência de sexo. A anemia é leve a moderada, lentamente
progressiva até um grau de estabilidade (o paciente mantém aquele hematócrito por longos anos). Também existe hemocromatose eritropoiética, justificando o achado de
hepatoesplenomegalia em 1/3 a 1/2 dos casos.
Formas de Anemia Sideroblástica
Hereditária
Herança ligada ao X.
Herança autossômica dominante.
Congênita – síndrome de Pearson.
Adquirida
Idiopática pura.
Hipotermia.
Associada à mielodisplasia, doenças mieloproliferativas e quimioterapia.
Alcoolismo.
Drogas (isoniazida, pirazinamida, cloranfenicol).
Deficiência de cobre (nutricional, toxicidade pelo zinco).
Figura 1B
SAIBA MAIS...
O diagnóstico de anemia sideroblástica nos pacientes com anemia ferropriva coexistente pode ser extremamente difícil, pois, nessa situação, os níveis séricos de ferro e
ferritina não estão elevados como deveriam estar, e a medula óssea, por estar depletada de ferro, pode não revelar os sideroblastos em anel. Diante da suspeita clínica
dessa coexistência, devemos fazer a reposição de ferro e, quando o hematócrito estiver subindo, repetir o exame de medula óssea.
O hemograma mostra anemia normocítica ou levemente macrocítica. Pode ser normocrômica ou hipocrômica. A macrocitose vem do predomínio dos macrócitos sobre os
micrócitos no sangue periférico, dentro de uma população eritrocitária dimórfica. Os micrócitos são derivados dos sideroblastos em anel, enquanto que os macrócitos são
provenientes de progenitores normais, mas que possuem um tempo de maturação reduzido num ambiente de hiperplasia eritroide medular (níveis aumentados de
eritropoetina).
Podemos dividir os pacientes com AS adquirida idiopática em dois subgrupos:
"Anemia sideroblástica pura", em que as demais alterações displásicas medulares são inexistentes;
"Forma verdadeiramente mielodisplásica", também chamada de "anemia refratária com sideroblastos em anel", nas quais a displasia medular é encontrada em
sua forma típica.
Na primeira, a sobrevida média é semelhante à da população hígida e a chance de transformação leucêmica é praticamente nula. Na segunda, a sobrevida média está
reduzida e há risco para transformação leucêmica (em torno de 5%).
ANEMIA SIDEROBLÁSTICA ADQUIRIDA REVERSÍVEL
Alcoolismo: a anemia associada ao alcoolismo geralmente tem inúmeras causas. A presença de sideroblastos em anel geralmente não se constitui em causa isolada,
entretanto pode ocorrer em 25-30% dos alcoólatras, sobretudo na presença de desnutrição. Anemia é geralmenteMais conteúdos dessa disciplina
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