LEUCEMIAS OPOLSKI

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Leucemias – Profº Vanda Ogasawara
Por Isadora Opolski
LEUCEMIAS AGUDAS
	Apesar da subnotificação, o INCA estima que para o ano de 2016 ocorram 10.070 novos casos de leucemias no Brasil. Nos adultos a forma mais comum é a leucemia mielóide aguda, seguida pela linfoide crônica, seguida pela mielóide crônica, depois pela linfoide aguda, e por último pela tricoleucemia. Hoje eu vou falar sobre a LMA e a LLA, que é a forma mais comum em crianças – das neoplasias infantis, 90% são LLA. É importante reconhecer essas doenças precocemente porque elas evoluem muito rápido e para que o paciente possa ter um bom prognóstico.
- PATOGÊNESE
	A doença começa assim que determinada precursora hematopoiética vira um clone neoplásico, ou seja, uma célula incapaz de se diferenciar em células maduras, porém extremamente capaz de se dividir e se multiplicar. Nas leucemias agudas, há um acúmulo dos precursores da linhagem mielóide ou linfoide, chamados de blastos que não se maturam – marco fisiopatológico da doença. (Nesse contexto o clone neoplásico = blasto).
	Lembrando que a hematopoiese é o processo de formação, desenvolvimento e maturação dos elementos figurados do sangue a partir de um precursor celular comum e indiferenciado conhecido como stem-cell. À medida que as células hematopoiéticas se diferenciam elas vão se maturando. Os progenitores multipotentes dão origem às células precursoras mieloide e linfoide – em um determinado momento, uma dessas células (progenitora ou precursora) sofre uma transformação neoplásica, convertendo-se em um clone proliferativo que tem a sua maturação bloqueada.
	Os blastos infiltram a medula óssea e ocupam o espaço necessário para a hematopoiese e se não ocorre a produção fisiológica normal, como consequência vai ocorrer uma pancitopenia. Além disso, os blastos secretam fatores inibitórios e indutores de fibrose, tornando a disfunção medular mais grave. 
	O termo leucemia vem de células brancas, blastos lançados na corrente sanguínea. Como eles não conseguem se maturar, eles não apresentam nenhuma função fisiológica, podendo até se infiltrar em órgão – principalmente linfonodos, baço, fígado, gengiva, órbita, SNC, meninges, testículos, pele, etc.... O paciente acaba falecendo pela infiltração metastática ou pela pancitopenia grave. 
- MORFOLOGIA
	Os blastos da LMA são um pouco maiores que o da LLA e apresentam grânulos azurófilos, o que define a linhagem granulocítica. A presença de bastões de Auer é o achado patognomônico da LMA... então, analisando somente os aspectos morfológicos, um bom hematologista consegue diferenciar as leucemias agudas em 70% dos casos. Ainda existe a citoquímica que também ajuda a diferenciar as duas, mas mesmo assim cerca de 15-20% dos blastos continuam sem definição de origem.
- IMUNOFENOTIPAGEM
	Como há de 15 a 20% sem diagnóstico, existe a imunofenotipagem, que é o método de maior acurácia para tipar a leucemia. O processo consiste em “procurar” marcadores de membrana ou citoplasma, através da administração de anticorpos monoclonais específicos para determinado marcador. Os anticorpos são ligados a compostos imunofluorecentes e os receptores são chamados de CD – cluster designation. Pelo exame de citometria de fluxo, é possível ver a atividade desses marcadores. Os principais marcadores das leucemias estão indicados na tabela abaixo. É bom saber que o marcador C34 é um marcador da stem cell e confere um pior prognóstico.
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 CITOGENÉTICA
	As leucemias se originam da expressão de um ou mais oncogenes responsáveis pela síntese de fatores que fazem a reprodução indiscriminada das células e/ou bloqueio da apoptose. Normalmente esses oncogenes estão localizados em partes inativas dos cromossomos, mas alguma mutação genética pode colocar eles em locais onde possam ser ativados.
	As mutações que podem acontecer são as deleções onde há uma perda de fragmento; inversões onde o fragmento do cromossomo se inverte; translocações onde há troca de fragmentos entre dois cromossomos; ganhos cromossomiais, como nas trissomias ou perdas cromossomiais. Essas mutações permitem a ativação de oncogenes ou a supressão de antioncogenes que são genes supressores de tumor. 
	O exame para ver a citogenética é o cariótipo e ele é feito nos blastos do mielograma. E é importante saber que as alterações citogenéticas não são detalhes e sim parâmetros prognósticos que guiam a escolha da melhor terapia. Tem várias alterações em cada leucemia, mas é importante a gente saber da translocação entre os cromossomos 9 e 22 – cromossomo Filadélfia como é chamado – ele está presente na LLA e quando presente tem um prognóstico reservado. Existem também a translocação entre os cromossomos 15 e 17 que também é importante e está presente na LMA M3.
- FATORES DE RISCO
	As leucemias podem ser primárias ou secundárias. As primárias surgem no paciente que não possui doença hematológica prévia e que não fez uso de quimioterápicos, já a secundária é o oposto, o paciente possui uma doença hematológica prévia e/ou já fez um de quimioterápicos citotóxicos. E como a gente já viu, toda leucemia secundária possui um prognóstico reservado.
	Os principais fatores de risco para as leucemias também fazem parte da sua etiopatologia, são eles:
	Radiação ionizante – exposição ao benzeno – agentes alquilantes – inibidores da topoisomerase II – distúrbios hereditários (aqueles que levam à instabilidade do cromossomo) – anomalias citogenéticas (como as síndromes de down, klinefelter....)
- CLASSIFICAÇÃO OMS
Hoje em dia a classificação mais aceita e utilizada pelos hematologistas é a classificação da organização mundial de saúde de 2008. A OMS reclassificou as leucemias agudas definindo grupos de prognóstico e tratamento diferenciados.
	LMA
A LMA é a leucemia mais comum em adultos e afeta uma faixa etária bastente ampla, porém seu pico é aos 60 anos. Ela tem também uma ligeira preferencia para o sexo masculino. 
- CLÍNICA
	A evolução dos sintomas pode ser aguda ou subaguda, embora na prática 50% dos pacientes apresente queixas nos últimos 3 meses. A tríade sintomática é a mesma da anemia aplásica, sendo este um diagnóstico diferencial importante a ser feito: astenia, hemorragia e febre.
	A astenia é o sintoma inicial em 50% dos casos e é o principal componente da síndrome anêmica, sendo que esta pode ser moderada ou grave e de instalação rápida. Fadiga, dispneia, cefaleia e tontura postural também podem estar presentes e também são indicativos da síndrome anêmica.
	A hemorragia é consequência da plaquetopenia grave que esses pacientes desenvolvem, sendo que ela se manifesta com sangramento cutâneo (petéquias, equimoses) e mucoso (sangramento gengival, epistaxe, metrorragia, hemorragia digestiva). A febre pode ser decorrente de dois mecanismos: pela neutropenia relacionada as infecções bacterianas sistêmicas ou pode ser febre neoplásica devido a rápida proliferação clonal.
	Outros sinais e sintomas são decorrentes da infiltração de blastos em órgãos ou tecidos – pode ter hepatoesplenomegalia (não tão proeminente quanto na LMC), linfadenopatia (mais comum na LLA). A hiperplasia gengival é comum nos subtipos M4 e M5. A síndrome da leucostase pode se instalar quando os leucócitos atingem valores acima de 100.000 por mm3, nela os leucócitos aumentam a viscosidade do sangue e pode aderir ao endotélio das vênulas pulmonares e de outros órgãos.
	A LMA M3 é a leucemia dos promielócitos e tem a translocação entre os cromossosmos 15 e 17. Nela, os promielócitos secretam fatores pró-coagulantes que induzem a síndrome de coagulação intravascular disseminada – CIVD, ou seja, seu quadro clínico é marcado principalmente pelo sangramento desproporcional ao grau de trombocitopenia.
- LABORATÓRIO
	O HMG apresenta uma bicitopenia. A anemia, como já dito, pode ser modera a grave, mas é normocítica e normocrômica e não apresenta reticulocitose. A trombocitopenia apresenta grau variável e os níveis de leucócitos podem ser variáveis: 50% dos casos os leucócitos estão entre 5000 e 50.000/mm3, em 25% eles estão acima de 50.000/mm3 e em25% estão abaixo de 5000/mm3.
	Quase sempre os blastos são encontrados em sangue periférico, entretanto, numa minoria eles aparecem somente na medula = leucemia aleucêmica. Quando em sangue periférico, é comum o predomínio de 70% de blastos sobre os outros leucócitos. A presença de 5% de blastos no sangue periférico indica leucemia aguda. Eles normalmente são de maior tamanho, com cromatina nuclear imatura e, na maioria das vezes, contendo mais de um nucléolo. * lembrar dos grânulos azurfilos e bastões de auer que só aparecem na LMA.
	Por conta da hiperproliferação celular pode ocorrer um aumento do nível sérico de ácido úrico. O aumento da lisozima é característico dos subtipos M4 e M5 e pode levar a insuficiência renal aguda. 
- DIAGNÓSTICO
	Deve sempre ser confirmado pelo aspirado de medula óssea, onde deve apresentar mais de 20% de blastos, segundo a OMS, entre as células nucleadas do aspirado ou mais de 30% segundo a FAB. O mielograma também deve ser analisado do ponto de vista morfológico, citoquímico, imunofenotípico e citogenético e além de confirmar o diagnóstico, ele deve tipar e subtipar a leucemia.
- TRATAMENTO
	Fazer o tratamento suportivo é de extrema importância para garantir a sobrevida dos pacientes. Vamos tratar, além da doença, as consequências como: neutropenia febril, plaquetopenia, anemia, prevenção 
da síndrome da lise tumoral e a leucostase.
	A causa mais comum de mortalidade precoce é a infecção associada à neutropenia e neutropenia significa a redução da contagem absoluta de neutrófilos (bastões + segmentados). 
	NEUTRÓFILOS/µL
	CLASSIFICAÇÃO DA NEUTROPENIA
	1500 a 1000
	Leve
	1000 a 500
	Moderada
	60 anos, fenótipo MDR-1 que significa a presença de uma bomba na membrana dos blastos que retira o quimioterápico da célula, marcador CD34 positivo são os principais fatores prognósticos desfavoráveis da LMA.
LLA
	É a leucemia mais comum na infância, sendo que nos adultos pode apresentar um pior prognóstico, apesar da remissão chegar a 90%, os pacientes têm recidivas. O pico de incidência varia de 2 a 10 anos, é mais comum na raça branca e pouca predominância por meninos.
 CLÍNICA
	Sintomas semelhantes ao da LMA, porém a dor óssea (devido a expansão medular pela proliferação dos blastos ou pela invasão do periósteo), a adenomegalia cervical ou generalizada, o acometimento do SNC e testículos e a febre neoplásica são mais frequentes. Podem ocorrer massas mediastinais no subtipo de células-T. 
- DIAGNÓSTICO
	A diferenciação entre blastos da LMA e da LLA é feita por critérios morfológicos, citoquímicos e imunofenotipagem. Lembrar dos grânulos de azurófilos, bastões de Auer da LMA. Mais o marcador tdT citoplasmático na LLA.
	É necessário uma boa anamnese e exame físico, com atenção para presença de edema testicular e sinais meníngeos. A TC de tórax procura adenomegalias e a punção lombar analisa invasão da doença para SNC.
- TRATAMENTO
	O tratamento suportivo é o mesmo da LMA e o específico é dividido em 4 fases: indução da remissão, profilaxia do SNC, consolidação da remissão e manutenção.
	1) indução da remissão: faz prednisona ou dexametasona por 28 dias + vincristina IV semanal por 4 semanas + L-asparaginase 3x por semana por 12 doses. O esquema dura 4 semanas e é utilizado em crianças com o prognóstico favorável. Em adultos e crianças onde o prognóstico não é favorável acrescenta daunorrubicina IV semanal por 4 doses. Em adultos ainda, acrescenta ciclofosfamida de 12/12 horas nos primeiros 3 dias. Altas doses de corticoide podem predispor o paciente à pneumocistose, para isso há prevenção com bactrim.2) profilaxia do SNC: o snc funciona como um santuário para os linfoblastos, pois as drogas da indução e consolidação não passam pela barreira hematoencefálica. Para isso, junto da indução, é adicionado o metrotexane (MTX) intratecal a cada 20 dias por 8 doses. Na verdade, faz o esquema MADIT = MTX + ara-C + dexametasona. A rxt intracraniana só faz no oitavo mês em pacientes de alto risco de recidiva.
	3) consolidação da remissão: sem essa fase os pacientes têm recidiva em poucos meses. Ela consiste em doses de MTX IV quinzenal + resgate com leucovorin para diminuir a toxicidade. Fase dura de 2 a 8 meses.
	4) manutenção: 6-mercaptopurina VO por dia + MTX semanal, durante um período de 2 a 3 anos. Com as 4 fases de tratamento, há chance de 70-85% de cura em crianças e 30-40% em adultos, porém ela depende dos fatores prognósticos.
	5) recidiva: de 15-30% em crianças e 60-70% em adultos, sendo que a maioria volta na medula óssea. Se ocorrer após 2 anos da primeira QT, a chance de cura é favorável, sendo o tratamento o transplante alogênico. A recidiva em SNC é suspeita quando há quadros de HIC.
	As complicações variam de declínio neurocognitivo das crianças, tumores inrtacranianos – ambos, principalmente pela RxT, mas também pela QT intratecal. LMA, cardiotoxicidade pela antraciclina e déficit de crescimento em crianças.
	LLA cromossomo Filadélfia positivo está associada a um pior prognóstico, porém um anticorpo monoclonal tem sido modificador desse prognóstico. A LLA L3 responde mal ao tratamento tradicional e deve ser tratado igual ao linfoma de burkitt. 
- PROGNÓSTICO
Prognóstico favorável são crianças entre 1-10 anos, com cariótipo apresentando hip erploidia, t(12;21) ou trissomia dos cromossomos 4, 10 ou 17. 
LEUCEMIAS CRÔNICAS
Caracterizam-se pelo acúmulo lento e gradativo de clones neoplásicos leucocitários na MO e no sangue – as células que acumulam estão numa fase tardia de maturação (ao contrário das leucemias agudas).
Apresentam curso clínico insidioso, mas, se não tratadas, reduzem significativamente a sobrevida dos pacientes (LMC: 2-5 anos; LLC: 1-10 anos).
São representadas pelas LMC (leucemia mieloide crônica), LLC (leucemia linfocítica crônica), leucemia de células pilosas (tricoleucemia) e outros tipos muito raros. De todas a mais comum é a LLC (30% do total das leucemias - perdendo em frequência p/ a LMA); LMC (15%) -> 50-60% de cura após transplante alogênico de células hematopoiéticas (qdo realizado na fase crônica em pcts contrário do que ocorre em leucemias agudas.
Pico de incidência: fase adulta – 55 anos (existe a forma infantil da doença – 2% das leucemias da infância).
Predomínio discreto do sexo masculino!
Patogênese:
Clone neoplásico da LMC (provavelmente é uma célula-tronco – stem cell) adquire uma anomalia citogenética – cromossomo Philadelphia -> translocação entre os braços longos do cromossomo 9 (banda 34) e 22 (banda 11) = t(9;22) (q34; q11). Isso aproxima um gene c-abl (do cromossomo 9) de um gene bcr (do cromossomo 22) = forma um oncogene híbrido (bcr/abl), responsável pela síntese da proteína P210 (tirosina quinase) -> aumento da divisão celular e bloqueio da apoptose (morte celular programada).
95% dos pacientes com LMC apresentam o cromossomo Philadelphia ou t(9;22) – cariótipo das células do aspirado de MO.
5% restantes: na maior parte detecta-se o oncogene bcr/abl mesmo na ausência do cromossomo Philadelphia – técnicas moleculares de análise de DNA (FISH) ou RNA (RT-PCR) – amostras de aspirado de MO ou no sangue periférico.
O clone neoplásico é capaz de se diferenciar em células maduras (diferente das LA).
Diferenciação ocorre preferencialmente na série granulocítica -> acúmulo na MO e sangue periféricos de neutrófilos, bastões, metamielócitos e, eventualmente, raros mieloblastos ( clone neoplásico é capaz de se diferenciar até o neutrófilo maduro (segmentado) -> função normal ou levemente diminuída.
Exame Físico na LMC: esplenomegalia (60-80%)- de grande monta (> 5 cm do RCE); baço pode estar palpável na fossa ilíaca esquerda; pode ser indolor ou dolorosa (rotura esplênica espontânea – óbito por choque hemorrágico).
Achados pouco comuns: dor óssea por compressão medular.
Hepatomegalia indolor: em até 50% dos casos.
Quadro laboratorial: acentuada leucocitose neutrofílica (contagem leucocitária pode atingir valores altíssimos: 1.000.000/mm3- comuns valores acima de 100.000/mm3 = hiperleucocitose; quase sempre valores acima de 50.000/mm3).
Intenso “desvio para esquerda” – há muitas formas jovens granulocíticas na periferia: bastões, metamielócitos, mielócitos e até mieloblastos.
Eosinofilia e basofilia (eosinófilos e basófilos alta) -> LMC é uma das últimas causas de basofilia proeminente e persistente.
Anemia normocítica normocrônica (50%).
Trombocitose (plaquetometria > 400.000/mm3) – apesar da contagem de plaquetas alta há propensão ao sangramento (pois há disfunção plaquetária); há, ao mesmo tempo, risco aumentado de trombose, pela leucostase e trombocitose acentuada.
REGRA NA LMC: anemia + hiperleucocitose + trombocitose.
 
***Contagem total de leucócitos é maior em LMC do que na LMA; e Sd. da leucostase mais frequente na LMA.
Blastos conferem maior viscosidade ao sangue do que os neutrófilos maduros (os blastos são “grandes” e “pouco deformáveis”).
Na LMC, como as células leucêmicas são relativamente maduras, a hiperleucocitose por si não costuma causar sintomas!
LMC: leucostase começa a ocorrer nessa doença com leucometria > 200.000/mm3 (LMA: leucostase pode ocorrer com a leucometria > 50.000/mm3). Sd caracteriza-se por: dispnéia, hipoxemia, sangramento, desorientação, cefaléia, borramento visual e ataxia (casos mais graves: priapismo e complicações neurológicas – crise convulsiva e coma).
Outros achados laboratoriais: hiperuricemia (maior risco de gota); aumento + de 10x os níveis séricos de vit B12 (maior produção das proteínas de transporte transcobalamina I e III); aumento do LDH.
*Ocorrem granulações tóxicas grosseiras, vacuolização citoplasmática ou corpúsculos de Dohle nos neutrófilos aponta para o diagnóstico de infecção, como causa de uma reação leucemóide (leucocitose neutrofílica > 25.000/mm3 não associada a leucemia) – importante DxD da LMC (LMC: eosinofilia e principalmente basofilia, o que difere da eosino-basopenia da reação leucemóide em resposta ao estresse agudo).
*Quadro de Conceitos I: fosfatase alcalina leucocitária – caracteristicamente baixa, para o grau de leucocitose (diferenciar LMC e reação leucemóide – leucocitose acima de 25.000/mm3 diferentes de leucemia – sepse, hemorragia aguda, hepatite alcoólica, etc). Nas reações leucemóides, a fosfatase alcalina leucocitária encontra-se sempre elevada. Nas outrasSd Mieloproliferativas (policitemia vera, metaplasia mielóide agnogênica, trombocitemia essencial) a fosfatase alcalina leucocitária também costuma estar elevada.
Diagnóstico:
Suspeita: leucocitose acentuada (> 25.000-50.000/mm3) e mantida em um paciente com esplenomegalia.
DxD sempre deve ser feito com as reações leucemóides, outras Sds mieloproliferativas (policitemia vera, metaplasia mielóide agnogênica, trombocitenia essencial) e LMMC (leucemia mielomonocítica crônica – um tipo de Sd mielodisplásica).
Hiperplasia mielóide acentuada (relação mieóide-eritróide entre 15:1 e 20:1; normalmente a relação máxima é de 3:1).
Algum grau de mielofribrose pode ocorrer (eventualmente pode ser acentuado).
Confirmação diagnóstica: 
-Achado do cromossomo Philadelfia em avaliação citogenética das células do aspirado/biópsia.
-Se ausente esta alteração: tentar identificar o gene bcr/abl – a mutação pode ser pesquisada no aspirado/biópsia por PT-PCR ou FISH. 
*a avaliação quantitativa dos transcritos bcr/abl não é importante para fins diagnósticos, sendo uma ferramenta muito útil no monitoramento do paciente durante a terapia.
Evolução e Prognóstico:
Maioria dos pacientes com LMC (90-95%) é diagnosticada ainda na fase crônica da doença – após o tempo médio de 3-5 anos todos os pacientes com LMC não tratada evoluem para uma crise blástica (leucemia aguda rapidamente fatal – sobrevida média de 3 meses), causa mais comum de morte nesta doença. se a leucemia for do tipo LMA, chama-se crise blástica mieloide (+ comum); se for LLA – crise blástica linfóide.
1/3 dos pacientes: evolui diretamente e abruptamente para a crise blástica.
2/3 dos pacientes: antes de chegarem na crise blástica, passam por uma fase acelerada da LMC – alta contagem granulocítica (neutrófilos, basófilos) e esplenomegalia refratárias à terapia mielossupressora e pela perda progressiva da capacidade de diferenciação do clone neoplásico, surgindo maior número de blastos na MO e sangue periférico. Eles logo complicarão com leucemia aguda – crise blástica – sobrevida média de 18 meses.
*Explicação para a progressão p/ as fases acelerada e blástica da doença: aquisição de anomalias citogenéticas ou moleculares adicionais pelo clone leucêmico da LMC.
Tratamento:
1. Terapia Medicamentosa “específica” (Inibidores da Tirosina Quinase)
Mesilato de imatinibe (Glivec) – revolucionou a terapêutica da LMC (taxas impressionantes de remissão da doença – em termos hematológicos, citogenéticos e moleculares). É o tratamento de primeira linha, ficando o transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas em segundo plano. 
-Como age o Glivec? Ele é um inibidor da tirosina-quinase P210 codificada pelo gene bcr/abl – transforma o clone neoplásico em uma célula que segue o curso normal de maturação e apoptose, evitando seu acúmulo no organismo.
-Efeitos adversos: anasarca, náuseas, diarréia, hemorragias, câimbras e rash cutâneo.
-Dose padrão: 400mg/dia VO – se iniciada na fase crônica da doença a droga garante um “controle hematológico” de 98% de resposta.
-Objetivos do tratamento com Glivec:
1) Resposta hematológica “completa” = normalização do hemograma e da esplenomegalina após 3 meses.
2) Resposta citogenética “maior” = menos de 35% das células do Aspirado de MO com cromossomo Ph + após 6 meses.
3) Resposta molecular “maior” = PCR quantitativa para a mutação bcr-abl com queda superior a 3 Log após 12 meses.
*Pacientes que alcançam os objetivos listados apresentam 100% de sobrevida livre de doença após 8 anos. com o tempo além da normalização hematológica ocorre o desaparecimento do cromossomo Philadelfia na citogenética do aspirado de MO, e da mutação bcr-abl na PCR quantitativa – indivíduos ficam teoricamente curados da doença.
*Lembrar que: o monitoramento da resposta terapêutica é essencial e deve ser feito por dosagem do bcr/abl por PCR quantitativa a cada 3 meses, com exame citogenético do aspirado de MO a cada 6 meses.
Os pacientes que não respondem aos inibidores de tirosina-quinase – ou evoluem para a progressão da doença – devem ser avaliados para o transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas.
-Quando os pacientes são diagnosticados na fase acelerada ou na fase blástica a bordagem consiste numa associação entre inibidores de tirosina-quinase (dose mais altas geralmente) e quimioterapia mielossupressora. –Taxas mais baixas e menos duradoras; em caso de falência terapêutica considerar transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (cura até 40% dos portadores de LMC em fase acelerada; fase blástica: chance de cura com qualquer abordagem se torna mínima).
2. Transplante:
Indicado para portadores de LMC que falham na terapia com inibidores de tirosina quinase.
Pré-requisito básico: idade 60 anos), sendo a mais comum leucemia nesta faixa etária.
2:1 sexo masculino.
Praticamente não é vista em pessoas com menos de 30-40 anos e não acomete crianças.
A LLC é colocada ao lado dos linfomas, no grupo das Neoplasias ou Síndromes Linfoproliferativas.
Neoplasia hematológica de curso indolente, cujo clone neoplásico é um linfócito B maduro (bloqueado em uma fase de diferenciação, que impede a sua transformação em plasmócito, a célula produtora de anticorpos).
Este linfócito neoplásico é exatamente o mesmo do linfoma linfócito pequeno, um tipo de linfoma não-Hodgkin indolente (são a mesma doença, mas com apresentações clínicas diferentes).
Possui bastante IgM no citoplasma, mas muito pouco na membrana. O CD5, um marcador normalmente encontrado em linfócitos T, também está presente, sendo o grande marco imunofenotípico da doença (juntamente com a negatividade do FMC7).
A LLC não está relacionada à radiação ionizante, benzeno ou agente alquilantes.
10% dos casos a história familiar de LLC ou outras neoplasias linfoproliferativas é positiva – existência de uma variante “familiar” da doença – tende a se manifestar em idade mais precoce.
Etiologia e etiopatologia são largamente desconhecidas – ao contrário da LMC, não existe uma única anomalia cromossomal típica da LLC, mas existem alterações que modificam o prognóstico da doença (Del 11q, Del 17p – pior prognóstico por baixa resposta às drogas tradicionais).
Diferente das outras leucemias, a LLC é uma doença “cumulativa”, ao invés de “proliferativa”. Os linfócitos B neoplásicos CD5+ são células de turn over lento, com uma meia-vida bem superior a do linfócito B normal (bloqueio de maturação). A evolução da doença é o acúmulo desses linfócitos clonais na MO, passando em seguida para o sangue periférico e atingindo os linfonodos, baço e fígado.
O paciente vai tornando-se debilitado e extremamente propenso a morrer de infecções bacterianas – linfócitos neoplásicos não desenvolvemcompetência imunológica.
Pacientes com LLC têm maior incidência de outras neoplasias não hematológicas CA de pulmão e gastrointestinal.
Manifestações Clínicas e Laboratoriais:
Muitos são diagnosticados na fase assintomática da doença – linfocitose expressiva no hemograma (> 3.000/mm3) – LLC sempre > 5.000/mm3. -Principal característica da doença (pode estar também 25.000-150.000/mm3 *Esfregaço de sangue periférico: linfócitos idênticos morfologicamente aos linfócitos normais. Uma alteração que pode chamar a atenção é o encontro de linfócitos destruídos ou “amassados” – smudge cells ou manchas de Gumprecht.
Adenomegalia cervical – achado mais comum (2/3 dos pacientes – na apresentação da doença). Início: 10.000/mm3 + aspirado de MO com > 30% de linfócitos (normal: até 10%); ou
2) Linfocitose persistente > 5.000/mm3 + aspirado de MO com > 30% de linfócitos + imunopenotipagem revelando marcadores de linfócito B maduro em conjunto com o marcador CD5.
Estadiamento e Prognóstico:
Estadiamento é fundamental para determinar a história natural da doença, orientando o hematologista qual a melhor estratégia terapêutica.
Os elementos utilizados são:
1) Linfadenopatia
2) Hepatoesplenomegalia
3) Anemia
4) Plaquetopenia
O mais utilizado é o Estadiamento de Rai. Mas também existe o estadiamento de Binet.
A sobrevida média da LLC é de 4-5 anos, totalmente dependente do estágio.
Maioria dos pacientes: morre de seu estado debilitado associado a infecções bacterianas sepse.
Complicação geralmente fatal da LLC: síndrome de Richter – 5% transformação neoplásica da LLC em linfoma não-Hodgkin agressivo, geralmente o B difuso de grandes células. –sobrevida média de poucos meses, pois a resposta quimioterápica é precária.
Tratamento:
LLC em estágios iniciais (Rai “zero” ou I), assintomáticos, na necessitam de tratamento específico, apenas companhamento. Sobrevida média relacionada à doença é longa (paciente geralmente é idoso e acaba morrendo por causas não relacionadas a LLC; efeitos adversos da quimioterapia não compensam o benefício).
Indicação de tratar a LLC – quando o paciente desenvolve 1 ou + dos seguintes (Estágio de Rai II, III e IV):
1) Fadiga progressiva
2) Linfadenopatia cervical
3) Anemia
4) Trombocitopenia.
Pacientes 70 anos, ou com comorbidades significativas: esquema de primeira escolha – Clorambucil + Obinutuzumab (ou Ofatumumab).
-Terapia de Resgate: uma nova medicação vem sendo empregada na vigência de uma ou mais as seguintes situações:
1) Recidiva da LLC após o tratamento inicial.
2) Refratariedade ao tratamento inicial.
3) Presença de fatores de prognóstico altamente adverso (como a Del 17p).
*Ibrutinib: inibidor da tirosina quinase específico de linfócitos B – VO (420 mg/dia). Há resposta hematológica em até 75% dos casos, nos portadores da Del 17p a sobrevida média é prolongada para mais de 2 anos.
Transplante: potencial curativo em pacientes mais jovens ( 500.000/mm3.
Reposição de imunoglobulina humana venosa (300-400mg/kg a cada 3-4 semanas) em casos de infecções graves de repetição na vigência de hipogamaglobulinemia (tratamento de alto custo).
LEUCEMIA DE CÉLULAS PILOSAS (“HAIRY CELL LEUKEMIA”)
Tricoleucemia – tipo incomum de leucemia crônica ( 30%) – constituída pelas céls B pilosas.
MARCOS DA DOENÇA: pancitopenia + esplenomegalia de grande monta + Linfocitose relativa + Monocitopenia + Aspirado SECO.
Infecções bacterianas (potencialmente fatais – sepse, pneumonia) que ocorrem pela neutropenia; ainda há a predisposição para TB, micobacterioses atípicas e doenças fúngicas, devido à monocitopenia.
Apresentação Clínica: variável e geralmente relacionada às infecções de repetição (neutropenia/monocitopenia); cansaço (anemia); sangramentos (plaquetopenia); dor abdominal e saciedade precoce (esplenomegalia). As citopenias podem ser apenas um achado incidental em pacientes assintomáticos.
Confirmação diagnóstica: biópsia da MO (aspirado é quase sempre “seco” devido à mielofibrose avançada). Na MO encontramos células neoplásicas cercadas por reticulina (mielofibrose) – linfócitos maiores que o normal e possuem citoplasma proeminente com projeções (“pelos”), algumas vezes visíveis apenas com a microscopia eletrônica.
Citoquímica sugere o dx: forte reação com a fosfatase ácida, resistente ao efeito inibitório do tartato (TRAP: tartarate resistent acid phosphatase).
Imunofenotipagem: PADRÃO-OURO – para o dx de células neoplásicas, mostra os marcadores monoclonais de células-B (CD19, CD20, CD21) CD103, CD11C e FMC-7 confirmatórios da doença).
Tratamento: 
Droga de escolha – cladribina ou 2-clorodesoxiadenosina ou 2-CdA (análogo purínico) – ciclo único de infusão contínua por 7 dias 0,1mg/kg/dia – o ciclo único produz remissão completa da doença em grande partedos pacientes.
Os poucos casos de recidiva: respondem bem a uma segunda dose.
Efeitos adversos e infecções oportunistas são incomuns.
Pentostatina ou 2-dexoxicoformicina (análogo purínico).
Doença refratária aos tratamentos citados: pode-se empregar o Rituximab.
Pacientes assintomáticos, sem pancitopenia ou pancitopenia leve (Hg > 11 g/dL, plaquetometria > 100.000/mm3, neutrófilos > 1.000/mm3): observação sem tratamento.
OUTRAS LEUCEMIAS CRÔNICAS:
Leucemia Prolinfocítica Crônica: tipo raro de leucemia – intensa linfocitose (> 100.000/mm3), esplenomegalia de grande monta e citopenias. Prolinfócitos são células maiores e possuem 1 único nucléolo – sobrevida média de 3 anos e uma resposta precária à terapia.
Linfomas B: que leucemizam com certa frequência são o linfoma folicular, linfoma esplênico com células vilosas e o linfoma de células do manto.
Leucemia crônicas de células-T: bem mais raras que as de células-B. A mais comum é a síndrome de Sezary (leucemização da micose fungóide – linfoma T cutâneo indolente); leucemia de grandes linfócitos granulares – pancitopenia (predomínio da neutropenia), hepatoesplenomegalia e associação importante com artrite reumatóide e com outras desordens hematológicas; tto: metotrexate, ciclosporina ou ciclofosfamida.
Leucemias de células-T associada ao HIV-1 tem um curso mais agudo ou subagudo e um prognóstico muito reservado.
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