FÁRMACOS ANTIDISLIPIDÊMICOS

Prévia do material em texto

FÁRMACOS ANTIDISLIPIDÊMICOS 
 
 
 
A imagem mostra o papel das lipoproteínas no metabolismo lipídico, dividindo os processos 
em duas vias principais: exógena e endógena. 
 
➢ VIA EXÓGENA: começa no intestino, onde os quilomícrons (lipoproteínas ricas em 
triglicerídeos) transportam lipídios absorvidos para os tecidos, como músculos e tecido 
adiposo. Nesses tecidos, a lipase lipoproteica (LPL) age para liberar ácidos graxos livres, 
que são usados como energia. Os remanescentes dos quilomícrons retornam ao fígado. 
 
➢ VIA ENDÓGENA: o fígado produz lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL), que 
são ricas em triglicerídeos e colesterol. Essas lipoproteínas sofrem a ação da LPL e da 
lipase hepática, transformando-se em lipoproteínas de densidade intermediária (IDL) e, 
em seguida, em lipoproteínas de baixa densidade (LDL). O LDL transporta colesterol 
para as células periféricas, onde pode ser internalizado e usado para funções celulares, 
ou contribuir para o desenvolvimento de aterosclerose. 
➢ TRANSPORTE REVERSO DE COLESTEROL: As lipoproteínas de alta densidade (HDL) está 
envolvidas na remoção de colesterol das células periféricas para serem levadas de volta 
ao fígado. Esse processo envolve proteínas como ABCA1 e enzimas como LCAT. As HDL 
precursoras se transformam em HDL2 e HDL3, facilitando o transporte do colesterol de 
volta ao fígado para excreção. 
 
MANEJO DAS DISLIPIDEMIAS 
 
 
 
ESTATINAS 
 
MECANISMO DE AÇÃO DOS HIPOLIPEMIANTES 
 
METABOLISMO HEPÁTICO DO COLESTEROL 
O processo começa com o citrato, um intermediário do ciclo do ácido tricarboxílico (TCA) 
na mitocôndria, que é convertido em acetil-CoA por meio da ação da ATP citrato liase. A 
acetil-CoA, por sua vez, é convertida em HMG-CoA (3- hidroxi-3-metilglutaril-CoA) e, em 
seguida, em mevalonato pela enzima HMG-CoA redutase, que é um ponto crucial na via de 
síntese de colesterol. 
 
 
 
 
MEDICAMENTOS E SEUS ALVOS 
➢ ESTATINAS: Elas inibem a HMG-CoA redutase, diminuindo a produção de colesterol. Essa 
depleção de esteróis leva ao aumento a expressão do receptor de LDL (LDLR), 
promovendo a captação de LDL do sangue, e, assim, reduzindo os níveis de colesterol 
no plasma. As estatinas também têm efeitos pleiotrópicos, como a formação de 
proteínas preniladas. 
 
➢ ÁCIDO BEMPEDOICO: Inibe a ATP citrato liase, bloqueando a síntese de acetil-CoA e, 
portanto, a produção de colesterol. Isso também leva à ativação de SREBP2 e ao 
aumento da expressão do LDLR, promovendo a captação de LDL. 
 
➢ INIBIDORES DE PCSK9 (ANTICORPOS MONOCLONAIS ANTI-PCSK9): Esses 
medicamentos evitam a degradação do receptor de LDL (LDLR) mediada pela proteína 
PCSK9. Isso aumenta o número de receptores disponíveis para remover LDL do sangue, 
reduzindo os níveis de colesterol plasmático. 
 
➢ EZETIMIBA: Inibe a proteína NPC1L1, que é responsável pela absorção de colesterol no 
intestino. Isso reduz a quantidade de colesterol dietético que entra na circulação 
através dos quilomícrons. 
 
➢ CICLO DOS ÁCIDOS BILIARES: O colesterol é convertido em ácidos biliares no fígado e 
excretado no intestino, onde parte dele é reabsorvida. A ezetimiba também atua nessa 
fase, bloqueando a absorção do colesterol da dieta. 
 
 
 
 
 
EFEITOS ANTI-INFLAMATÓRIOS E CITOPROTETORES DAS ESTATINAS 
MECANISMOS ANTI-INFLAMATÓRIOS 
As estatinas reduzem a expressão de moléculas pró-inflamatórias e adesivas nas células 
endoteliais vasculares, o que interfere na migração de leucócitos através do endotélio. 
➢ As estatinas diminuem a expressão de moléculas de adesão celular, como ICAM-1, 
VCAM-1, PECAM-1, que são cruciais para a adesão e migração de leucócitos através do 
endotélio. 
➢ INIBIÇÃO DA SINALIZAÇÃO INFLAMATÓRIA: As estatinas inibem a ativação de 
proteínas como Rho e ROCK, que estão envolvidas na regulação do citoesqueleto de 
actina e na migração celular. Isso reduz a ativação de vias pró-inflamatórias, como NF-
κB, JNK e AP-1, diminuindo a expressão de genes inflamatórios como MCP-1, MMP-1 e 
IL-8. 
➢ MELHORA DA FUNÇÃO ENDOTELIAL: Ao estabilizar o mRNA da eNOS (óxido nítrico 
sintase endotelial), as estatinas aumentam a produção de óxido nítrico (NO), que 
melhora a função endotelial, promove a vasodilatação e reduz a inflamação. 
MECANISMOS CITOPROTETORES 
As estatinas têm ações protetoras contra danos oxidativos e apoptose das células 
endoteliais. 
➢ REDUÇÃO DE ESPÉCIES REATIVAS DE OXIGÊNIO (ROS): As estatinas inibem a 
NAD(P)H oxidase, uma importante fonte de ROS, que é responsável por danos 
oxidativos. Isso reduz o estresse oxidativo e previne lesões endoteliais mediadas por 
radicais livres. 
➢ Efeitos antioxidantes 
➢ CITO E ANTITROMBÓTICOS: As estatinas aumentam a expressão de genes 
citoprotetores, como CD59, que inibe a formação do complexo de ataque à 
membrana, e DAF, que protege as células do ataque do complemento. Além disso, 
diminuem a expressão de genes pro-trombóticos, como TF (fator tecidual) e iNOS 
(óxido nítrico sintase induzível). 
➢ As estatinas não só reduzem os níveis de colesterol, mas também exercem efeitos 
anti-inflamatórios, antioxidantes e citoprotetores, melhorando a função endotelial e 
prevenindo danos celulares. 
INTENSIDADE DO TRATAMENTO HIPOLIPEMIANTE 
 
FARMACOCINÉTICA DAS ESTATINAS 
 
BENEFÍCIOS E EFEITOS ADVERSOS DAS ESTATINAS 
 
▪ SEM CONTRAINDICAÇÃO: Doença hepática gordurosa; não alcóolica; Hepatite C; 
Hepatite B; Cirrose primária; 
▪ A dosagem de CK deve ser avaliada no início do tratamento ou quando a elevação da 
dose é necessária, na ocorrência de sintomas musculares (dor, sensibilidade, rigidez, 
câimbras, fraqueza e fadiga localizada ou generalizada) e na introdução de fármacos 
que possam interagir com estatina. 
AVALIAÇÃO E APRESENTAÇÃO DA SAMS 
▪ Cãibras não explicadas; Histórico de CK elevada; Hipotireoidismo não tratado; Idoso > 
80 anos; Grandes cirurgias; Deficiência de vitamina D; Etnia asiática 
 
 
 
 
 
 
MECANISMOS DA TOXICIDADE ASSOCIADA A ESTATINAS 
 
 
▪ INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: Antidislilipidêmicos como a genfibrozila; 
Glicocorticoides; Antipsicóticos; Antidepressivos (principalmente com alta atividade 
CYP: fluoxetina, paroxetina etc.); inibidores de protease do HIV; Antifúngicos azóis; 
Imunossupressores; Macrolídeos; Bloqueadores de canais de cálcio; Uso abusivo de 
álcool, opioides e cocaína. 
MECANISMOS DOS SAMS 
▪ As estatinas são metabolizadas no fígado principalmente pelas enzimas CYP3A4, 
CYP2C8/9 e UGTs. Esses processos determinam a concentração de estatinas no corpo. 
Uma maior concentração pode aumentar o risco de efeitos adversos nos músculos. 
▪ As estatinas podem interferir no metabolismo muscular ao reduzir o colesterol, o que 
impacta a via de sinalização PI3K/IGF-1/AKT. Esse distúrbio no músculo aumenta a 
liberação de Ca²⁺, o que pode ativar genes de atrofia, apoptose (morte celular) e causar 
danos nas fibras musculares. A produção de ATP (energia celular) diminui, levando à 
fraqueza muscular. 
▪ As estatinas hidrofílicas como a pravastatina e a fluvastatina, têm menor penetração 
muscular e menor risco de efeitos colaterais musculares. 
 
EZETIMIBA 
 
INDICAÇÃO DE HIPOLIPIMIANTES NÃO ESTATINAS 
 
➢ MECANISMO DE AÇÃO: Inibição dos receptores Niemann-Pick C1-like protein 1 (NPC1L1) 
e da captação luminal de colesterol pelos enterócitos jejunais. 
 
➢ INDICAÇÕES: Adjuvante quando a meta não é atingida com monoterapia com estatinas 
ou monoterapia para pacientes que não toleram as estatinas. 
 
 
➢ FARMACOCINÉTICA: 10 mg/dia, a qualquer hora, com ou sem alimento; Metabolismo 
hepático e no intestino delgado: glicuronidação e Excreção: 90% fecal e 10% na urina 
 
➢ EFEITOS ADVERSOS E CONTRAINDICAÇÕES: Raros: alteração do trânsito intestinal; A 
colestiramina inibe a absorção da ezetimiba (não associar) 
 
FIBRATOS 
 
MECANISMO DE AÇÃO DOS AGONISTAS PPARΑ 
▪ Esses receptores estãoenvolvidos no metabolismo lipídico e na regulação da 
expressão gênica relacionada ao metabolismo de ácidos graxos e colesterol. 
PRINCIPAIS COMPONENTES E PROCESSOS 
GEMFIBROZIL: Um agonista do PPARα que atravessa a membrana celular e ativa o 
receptor PPARα, formando um complexo com proteínas, liberando o PPARα da 
interação com o complexo repressivo. 
Uma vez ativado, o PPARα migra para o núcleo celular, onde se associa ao receptor RXR e 
a outros coativadores, esse complexo se liga a elementos específicos no DNA chamados 
PPRE (Peroxisome Proliferator Response Elements), induzindo a transcrição de genes. A 
ativação do PPARα leva à expressão de genes envolvidos na: Oxidação de ácidos graxos 
(via β-oxidação). Síntese de HDL, importante para a remoção do colesterol das células e 
para o transporte de colesterol dos tecidos para o fígado. Regulação de genes como 
CYP4A1, ApoA�I, ApoA-II, e ACAT-1, que auxiliam no metabolismo lipídico e na redução de 
triglicérides. 
O aumento da expressão de proteínas como ABCA�1 facilita o efluxo de colesterol para a 
formação de HDL, o que contribui para a redução do colesterol intracelular. 
Os agonistas do PPARα aumentam a atividade dos peroxissomos, organelas que 
participam na oxidação de ácidos graxos de cadeia muito longa, promovendo a 
degradação de lipídios. 
Os agonistas de PPARα, como o gemfibrozil, estimulam a oxidação de ácidos graxos, 
aumentam a síntese de HDL e facilitam a remoção de colesterol das células, contribuindo 
para a redução dos níveis de triglicérides e do risco cardiovascular. 
EFEITOS DOS FIBRATOS SOBRE TGs e HDL 
 
 
 
 
 
 
 
 
FARMACOCINÉTICA DOS FIBRATOS 
 
▪ Administração em qualquer horário, próximo à refeição; São contraindicados na 
insuficiência renal grave 
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DOS FIBRATOS 
 
EFEITO ADVERSOS DOS FIBRATOS 
➢ RISCOS: Aumento de homocisteína (maior risco cardiovascular); Colelitíase 
(Desaconselhados em pacientes com cálculos biliares; Mais intensa com clofibrato 
(descontinuado)); 
➢ DANOS MUSCULARES: Assim como nas estatinas, os fibratos podem causar miopatias 
(Principalmente genfibrozila + estatina! O fenofibrato deve ser escolhido em associação 
com estatina); 
➢ PCSK9: Aumento dessa proteína pode reduzir os efeitos de redução de colesterol LDL.; 
➢ DANO HEPÁTICO: Existe um risco de toxicidade hepática com o uso prolongado.; 
➢ INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: Os fibratos podem interagir com outras drogas, 
aumentando o risco de efeitos adversos. (Estatinas: lesão muscular; Sulfonilureias: 
hiperglicemia; Varfarina: prolongamento da INR) 
➢ INCERTEZAS (ÁREA CINZENTA): O uso de fibratos pode estar associado a um aumento 
no risco de eventos tromboembólicos, embora isso ainda seja debatido. 
▪ ELEVAÇÃO DA CREATININA NO SANGUE: Pode indicar disfunção renal, mas 
também pode ser uma consequência inofensiva do aumento na produção de 
creatinina. 
▪ PRODUÇÃO DE CREATININA: O aumento da produção pode complicar a 
interpretação da função renal. 
➢ BENEFÍCIOS: 
▪ REDUÇÃO DE PAI-1: Pode ajudar na prevenção de eventos trombóticos. 
▪ AUMENTO DA Β-OXIDAÇÃO E REDUÇÃO DE APOCIII: Isso leva à diminuição dos 
triglicérides (TG), o que é benéfico na prevenção de eventos cardiovasculares. 
▪ AUMENTO DA LPL, APOAI E APOAII: Melhora a síntese de HDL, promovendo a 
remoção de colesterol das células e transporte para o fígado (transferência 
reversa de colesterol). 
▪ REDUÇÃO DE ROS (ESPÉCIES REATIVAS DE OXIGÊNIO) E INFLAMAÇÃO: Ajuda a 
prevenir complicações microangiopáticas, particularmente em pacientes com 
diabetes. 
▪ ATIVIDADE PARCIAL DO RECEPTOR PPAR-GAMA (BEZAFIBRATO): Pode melhorar 
a sensibilidade à insulina e ajudar a controlar a resistência insulínica. 
▪ AUMENTO DA EXCREÇÃO DE ÁCIDO ÚRICO (FENOFIBRATO): Reduz os níveis de 
ácido úrico no sangue, ajudando no controle da hiperuricemia e prevenindo gota. 
 
 
 
 
 
 
 
OUTROS FÁRMACOS 
 
MECANISMO DE AÇÃO DA COLESTIRAMINA 
▪ Sequestra ácidos biliares, reduzindo a absorção enteral de colesterol e o colesterol 
celular hepático, estimulando a síntese de LDL-R 
 
➢ INDICAÇÕES: Quando a meta de LDL-C não é obtida apesar do uso de estatinas 
potentes 
 
➢ FARMACOCINÉTICA: Pó, aproximadamente 4-12 g da resina em água, 2×/dia; Não é 
absorvida 
 
➢ EFEITOS ADVERSOS E CONTRAINDICAÇÕES: Distensão e dispepsia; Aumento de TGs: 
não é recomendada na hipertrigliceridemia grave; Rara: Acidose hiperclorêmica (Cl–); 
Administrar todos os fármacos 1h antes ou 3h depois 
 
EFEITO DOS PCSK9I NO METABOLISMO DO LDL 
▪ Os inibidores da PCSK9 (PCSK9i), como o evolocumab e alirocumab, têm um efeito 
importante no metabolismo do LDL (lipoproteína de baixa densidade), ajudando a 
reduzir os níveis de colesterol LDL no sangue. 
▪ A PCSK9 é uma proteína produzida no fígado que regula os níveis de receptores de LDL 
(LDLR) na superfície das células hepáticas. A função principal da PCSK9 é se ligar aos 
receptores de LDL e promover a sua degradação. Quando isso acontece, menos 
receptores de LDL estão disponíveis para retirar o colesterol LDL da circulação 
sanguínea, resultando em um aumento nos níveis de LDL no sangue. 
 
▪ Os inibidores de PCSK9 bloqueiam a ação dessa proteína, impedindo que ela se ligue 
aos receptores de LDL. Isso resulta em dois principais efeitos: 
1. Aumento da disponibilidade de receptores de LDL: Ao inibir a PCSK9, mais 
receptores de LDL permanecem na superfície das células hepáticas, o que aumenta 
a captação de colesterol LDL do sangue. 
2. Redução dos níveis de colesterol LDL no sangue: Como mais LDL é removido da 
circulação, os níveis de LDL-C (colesterol LDL) no sangue caem significativamente. 
MECANISMO DE AÇÃO DA INCLISIRANA 
 
 
▪ Seu mecanismo de ação envolve a tecnologia de RNA de interferência (RNAi), visando 
a redução da produção da proteína PCSK9 que regula os receptores de LDL. 
▪ CARACTERÍSTICAS DA INCLISIRANA: 
1. Duração prolongada: A inclisirana tem um efeito de longa duração, permitindo 
uma administração apenas duas vezes ao ano, após as doses iniciais no primeiro 
e terceiro meses. 
2. Eficácia combinada: a inclisirana pode ser utilizada em combinação com outras 
terapias hipolipemiantes (como estatinas e ezetimiba) para alcançar uma redução 
mais eficaz do colesterol LDL. 
INDICAÇÕES E POSOLOGIA DOS PCSK9i 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
NIACINA: ÁCIDO NICOTÍNICO E VITAMINA B3 
MECANISMO DE AÇÃO 
▪ A ativação de GPR109A inibe a liberação de Ags nos adipócitos 
▪ Inibe a diacilglicerol aciltransferase-2 (DGAT-2) e a síntese hepática de TG → menor 
secreção de VLDL e LDL 
▪ Diminui a depuração de ApoA-I e eleva HDL. 
INDICAÇÕES 
▪ Não há evidência de benefício em indivíduos com LDL-c controlado; 
▪ Excepcionalmente, em pacientes com HDL-c baixo isolado; 
▪ Associação aos fibratos e estatinas em hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia ou 
dislipidemia mista resistente. 
FARMACOCINÉTICA 
▪ 2-6 g, em 2-3 doses/dia 
▪ t1/2 = 60 min 
▪ captação e metabolismo pelo fígado 
▪ excreção renal. 
EFEITOS ADVERSOS E CONTRAINDICAÇÕES 
▪ Rubor e dispepsia: limitam a adesão; Hepatotoxicidade; hiperglicemia; uricemia 
(contraindicada na gota); 
▪ Raros: ambliopia e maculopatia tóxica; arritmias; Teratogênese. 
 
 
 
 
 
ANTIDISLIPIDÊMICOS NA GRAVIDEZ 
▪ A terapia com estatinas deve ser evitada em mulheres em idade fértil e sem 
contracepção adequada ou que desejem engravidar, gestantes e lactantes 
(recomendação IIa, evidência C); 
▪ Outros fármacos hipolipemiantes também devem ser evitados na gestação; 
▪ Os fibratos poderão ser considerados nos casos de hipertrigliceridemia muito grave (TG 
> 1.000 mg/dl), sob análise de risco/benefício para as gestantes; 
▪ A contraindicação deve-se a relatos de teratogenicidade, embora as informações 
disponíveis na literatura sejam inconclusivas