FARMACOLOGIA AULA 8

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<p>FARMACOLOGIA AULA 8</p><p>Anti-inflamatórios não esteroidais (AINES)</p><p>PROCESSO INFLAMATÓRIO</p><p>Desencadeia a produção de uma série de</p><p>mediadores químicos, que terão sua ação</p><p>centrada principalmente sobre eventos</p><p>VASCULARES OU CELULARES</p><p>Processo inflamatório agudo: curta</p><p>Duração e sinais cardeais</p><p>dor (perceber que algo errado) </p><p>calor e rubor (enzimas) </p><p>tumor (tirar o movimento) </p><p>além da perda da função. </p><p>Processo inflamatório crônico: período</p><p>indeterminado e as características variam de</p><p>acordo com os tipos de mediadores celulares e</p><p>humorais envolvidos.</p><p>Liberação dos mediadores químicos: histamina,</p><p>serotonina, fator de ativação plaquetária, fator de</p><p>necrose tumoral e interleucinas ...</p><p>Intumescimento tecidual: devido ao</p><p>extravasamento de proteínas plasmáticas .</p><p>Saída de água para o tecido e a penetração de</p><p>células inflamatórias</p><p>Objetivo: debelar o agente causador da lesão,</p><p>bem como reparar o tecido lesionado.</p><p>Mediadores químicos</p><p>Origem tissular: aminas vasoativas, fator de </p><p>ativação plaquetária (PAF), eicosanoides,</p><p>citocinas, radicais livres superóxidos, óxido</p><p>nítrico e neuropeptídios</p><p>Origem plasmática: sistema de coagulação, </p><p>sistema complemento e sistema das cininas.</p><p>Após a liberação de mediadores químicos – FASE</p><p>VASCULAR E CELULAR</p><p>Fase Vascular</p><p>Vasodilatação (aspecto avermelhado e calor </p><p>na região) e aumento da permeabilidade</p><p>vascular</p><p>Passagem de proteínas plasmáticas para o </p><p>tecido, carreando água- edema</p><p>Fase celular</p><p>Marginação leucocitária no leito vascular e a </p><p>passagem destes para o tecido por meio de</p><p>diapedese.</p><p>Células polimorfonucleares (neutrófilos, </p><p>eosinófilos e basófilos): processo inflamatório</p><p>agudo</p><p>Células mononucleares (monócitos e </p><p>linfócitos): processo inflamatório crônico</p><p>Dano na membrana - por meio da ação enzimática</p><p>da fosfolipase A2 (FLA2) - libera frações de</p><p>fosfolipídios (ácido araquidônico)</p><p>Os produtos da degradação do ácido aracdônico,</p><p>formados mediante ação de enzimas</p><p>denominadas ciclooxigenase (COX) e</p><p>lipo-oxigenase (LOX), são mediadores químicos</p><p>fundamentais para o desenvolvimento do</p><p>processo inflamatório.</p><p>Processo febril</p><p>Os leucócitos, liberam citocinas, que ligam-se </p><p>aos receptores endoteliais cerebrais ativando</p><p>a formação de ácido araquidônico</p><p>A COX-2 cerebral produz PGE2, que aumenta a </p><p>temperatura corporal, por desregular o</p><p>funcionamento hipotalâmico</p><p>Produz vasoconstrição periférica, piloereção e </p><p>tremores (mecanismos geradores de calor)</p><p>A temperatura permanecerá elevada até que </p><p>não mais exista PGE2, ou até que o patógeno</p><p>desapareça</p><p>Fase de reparação</p><p>Formação de tecido de granulação e </p><p>cicatrização Se o processo não caminhar para a</p><p>resolução: supuração, ou seja, os</p><p>microrganismos superam as defesas orgânicas,</p><p>lisando as células leucocitárias e formando o</p><p>pus, ou então poderá haver cronificação do</p><p>processo.</p><p>Quando o processo inflamatório é muito </p><p>exacerbado, o órgão afetado poderá ter sua</p><p>função comprometida.</p><p>Nestes casos, devem ser utilizadas substâncias </p><p>que modulem o processo inflamatório; tais</p><p>substâncias, conhecidas como</p><p>antiinflamatórias, são classificadas em</p><p>esteroidais e não esteroidais</p><p>AÇÕES TERAPÊUTICAS DOS AINES</p><p>Caráter periférico: ações anti-inflamatórias, </p><p>analgésicas, antitrombóticas e antiendotóxicas</p><p>No sistema nervoso central (SNC): </p><p>promovendo ação antipirética e também</p><p>analgésica</p><p>Estas ações decorrem da ação inibitória sobre </p><p>as enzimas que degradam o ácido</p><p>araquidônico: a COX e a LOX</p><p>Não produzem sedação ou ataxia </p><p>São bem tolerados e causam poucos efeitos </p><p>adversos</p><p>Podem ser utilizados também com outros fins</p><p>Atividade contra tumores </p><p>Redução da agregação plaquetária - inibição </p><p>da síntese de tromboxanos (TX) plaquetário</p><p>Uso na oftalmologia – ceratites e esclerites </p><p>Controle de doenças auto-imunes (Lupus) </p><p>Controle do choque endotóxico - diminuição </p><p>quantitativa de eicosanoides, como</p><p>prostaciclinas e TX</p><p>Conceitos e considerações</p><p>Os produtos da quebra do ácido araquidônico</p><p>Pela COX-1: formação de PG relacionadas com </p><p>reações fisiológicas renais, gastrintestinais e</p><p>vasculares</p><p>Pela COX-2 : formação de PG que participam </p><p>dos eventos inflamatórios, álgicos e térmicos,</p><p>e no endotélio, atua produzindo PG de ação</p><p>antitrombótica (PGI2).</p><p>Ciclooxigenase 1 (Cox-1)</p><p>Denominada de enzima constitutiva: </p><p>independente da inflamação</p><p>Presente em quase todos os tecidos (vasos </p><p>sanguíneos, plaquetas, estômago, intestino,</p><p>rins)</p><p>Associada à produção de prostaglandinas e resulta</p><p>em efeitos fisiológicos:</p><p>Proteção gástrica: estimula a produção de </p><p>muco protetor</p><p>Agregação plaquetária: lesão do endotélio </p><p>Homeostase vascular: equilibrio Manutenção </p><p>do</p><p>fluxo sanguíneo renal – vasodilatação </p><p>Inibição preferencial da COX-1 em detrimento da</p><p>COX-2: gastrites difusas, erosões gástricas,</p><p>ulcerações, gastrenterite hemorrágica fatal, falhas</p><p>renais agudas, lesões renais crônicas, síndromes</p><p>necróticas e nefrites.</p><p>Ciclooxigenase 2 (Cox-2)</p><p>Denominada de enzima indutiva – ativada em </p><p>processos patológicos</p><p>Presente nos locais de inflamação: Induzida </p><p>por mediadores - citocinas - IL-1, IL-2 e fator</p><p>de necrose tumoral [TNF].</p><p>Ela é expressa primariamente por células </p><p>envolvidas no processo inflamatório, como</p><p>macrófagos, monócitos e sinoviócitos</p><p>(macrófagos responsáveis pela remoção de</p><p>resíduos da cavidade articular)</p><p>Rins, cérebro, ovário, útero, cartilagem, ossos </p><p>e endotélio vascular</p><p>CONSTITUTIVA COX-1</p><p>Induz a agregação plaquetária (proteção </p><p>contra hemorragias)</p><p>induz a produção de muco estomacal </p><p>vasodilatação renal </p><p>INDUZIDA COX-2</p><p>Sintomas de inflamação (200x) </p><p>Inibição da agregação plaquetária </p><p>principalmente próxima a circulação cardíaca</p><p>vasodilatação renal </p><p>Altamente seletivo a COX2 - Somente vendido</p><p>com receita especial: grande possibilidade de</p><p>causar trombos</p><p>Farmacocinética</p><p>Os AINEs são, na maioria, ácidos fracos:</p><p>Boa absorção oral, parenteral e tópica: São </p><p>mais bem absorvida pelo organismo de</p><p>animais monogástricos</p><p>Grande afinidade por locais inflamados, cujo </p><p>pH (baixo), favorece a alta concentração local</p><p>dessas substâncias</p><p>Excretados em urina básica e reabsorvidos em </p><p>urina ácida</p><p>Cães, eliminam alguns AINEs por via biliar - </p><p>reciclagem ênterohepática - predispõe lesões</p><p>da porção inferior do trato gastrintestinal</p><p>(inflamações, sangramentos, enteropatias por</p><p>perda de proteínas e constrições de</p><p>segmentos intestinais).</p><p>Influenciam a eficácia da dose administrada</p><p>Doenças associadas (principalmente as renais </p><p>e hepáticas)</p><p>Idade dos animais (animais recém-nascidos </p><p>não têm o sistema enzimático hepático</p><p>suficientemente maduro, e os animais idosos</p><p>apresentam menor eficiência renal e hepática)</p><p>CUIDADO: NÃO UTILIZAR ASSOCIAÇÃO ENTRE AINEs,</p><p>bem como AINEs com AIEs: potencialização de efeitos</p><p>tóxicos gástricos e renais, sem melhora dos efeitos</p><p>antiinflamatórios desejáveis.</p><p>Fatores exacerbantes</p><p>Uso concomitante com corticoides </p><p>Desidratação </p><p>Choque hipovolêmico </p><p>PGs envolvidas na gestação→ Não em fêmeas </p><p>gestantes</p><p>Efeitos colaterais (GATOS)</p><p>Toxicidade renal – caso ocorra redução no </p><p>fluxo sanguíneo renal</p><p>Toxicidade hepática – gatos com o uso de </p><p>paracetamol - deficiência nas enzimas</p><p>hepáticas glucoronil transferase eglutationa -</p><p>capacidade limitada de metabolizar o</p><p>paracetamol - (metahemoglobinemia – não</p><p>liga ao O2, anemia)</p><p>Sangramentos prolongados inibição dos </p><p>tromboxanos (TX) (inibição de cox 1) ou de</p><p>agregação plaquetária (inibição de cox2)</p><p>PARACETAMOL PODE MATAR GATO </p><p>Efeitos colaterais (CÃES)</p><p>Ulceração gástrica – inibição da COX – 1; </p><p>Cães e gatos são mais sensíveis - circulação </p><p>entero-hepático;</p><p>Raças como Doberman e Scottish Terrier – </p><p>Doença de Von Willebrand - Distúrbio de</p><p>sangramento causado por baixos níveis de</p><p>proteína de coagulação no sangue</p><p>AINES classificados em três grupos distintos</p><p>Os que inibem, praticamente, de igual modo </p><p>as duas isoformas, designam-se por inibidores</p><p>sem seletividade (são exemplos o ibuprofeno,</p><p>o piroxicam, o naproxeno e o ácido</p><p>acetilsalicílico);</p><p>Os inibidores seletivos são os que têm </p><p>preferência para uma das isoformas,</p><p>maioritariamente a COX-2, (nimesulida e o</p><p>meloxicam)</p><p>Os inibidores específicos, que inibem de forma </p><p>quase exclusiva a COX-2 (rofecoxibe e</p><p>celecoxibe)</p><p>Principais AINES utilizados em MV</p><p>MEDICAÇÕES</p><p>DROGAS NÃO SELETIVAS (COX -1 E COX - 2)</p><p>Derivados do ácido enólico</p><p>Pirazolonas: Fenilbutazona: </p><p>Usada em equinos desde a década de 50; </p><p>Inflamações ósseas e articulações; Cólicas </p><p>agudas: causadas por endotoxemia</p><p>Meia vida de 8 a 12h; </p><p>Não usado em cães e gatos (intoxicação) </p><p>Se liga as PTN musculares→ não deve ser </p><p>usada IM (provoca dor): via IV lenta</p><p>Diarreia e ulceração gastroduodenal são os </p><p>principais efeitos observados</p><p>Oxicans – Meloxicam</p><p>Preferencial COX2</p><p>Potente inibidor de PGs e tromboxanos (TXs) </p><p>→ boa ação antipirética e analgésica;</p><p>Inibidor preferencial de COX 2; </p><p>Tratamento de afecções musculoesqueléticas </p><p>(osteoartrites) - Possui ação condroprotetora:</p><p>protege as articulações;</p><p>Usado em todas as espécies; </p><p>Meia vida: em cães (12 a 36h), equinos (3h), </p><p>bovinos (13h) e suínos (4h): intervalos de</p><p>administração diferente</p><p>Piroxicam</p><p>Longo período de ação→ usado SID; </p><p>Inibe a formação de superóxidos; </p><p>Impedir a agregação e ativação de neutrófilos; </p><p>Usado em carcinomas – antitumoral – inibição </p><p>da COX 2 (redução da proliferação celular e</p><p>inibição da angiogênese) 10 a 30 vezes mais</p><p>ação sobre COX1;</p><p>Boa ação analgésica em cães; </p><p>Não deve ser usado em gatos; </p><p>Derivados do ácido carboxílico</p><p>Salicilatos - Ácido acetilsalicílico</p><p>Século XVIII Edmund Stone relata as </p><p>propriedades antifebris da casca do Salix alba;</p><p>1895 Hofmann químico da Bayer sintetizou o </p><p>ac. Acetilsalicílico</p><p>Em MV até o final do se XIX ac. Salicílico era o </p><p>pp AINE utilizado, posteriormente Ácido</p><p>Acetilsalicílico;</p><p>Ação: analgésicas, antipiréticas, INIBIÇÃO </p><p>PLAQUETÁRIA e sem ação sobre a produção de</p><p>superóxidos (radicais livres);</p><p>Inibe a cicloxigenase (cox1) e em altas doses a </p><p>lipoxigenase (lox): ulceras gastricas</p><p>Utilizado: Controle de dores leves a </p><p>moderadas (inflações pele, dentes e</p><p>musculoesqueléticas);</p><p>Ácido Salicílico</p><p>Usado como queratolítico → efeitos irritantes (uso</p><p>tópico</p><p>Derivados do ácido carboxílico</p><p>Ácidos acéticos - Diclofenaco</p><p>Ação dual (COX 1 e 2); </p><p>Alta potência anti-inflamatórias e analgésica; </p><p>Menos ulcerogênico que o ácido acetilsalicílico </p><p>e a indometacina</p><p>→ NÃO RECOMENDADO em cães, gatos e </p><p>equinos!</p><p>Usado em BOVINOS, CAPRINOS E OVINOS: </p><p>miosites e artrites</p><p>Indometacina</p><p>Potente anti-inflamatório; </p><p>1000 vezes mais potente que a fenilbutasona; </p><p>Cerca de 50 mais ação sobre COX1 → efeitos</p><p>colaterais:</p><p>Ulcerogênica; </p><p>Diarreias sanguinolentas; </p><p>Não recomendada: </p><p>Em doenças condrodegenerativas; </p><p>Equinos (quadros neurológicos). </p><p>Ácidos propiônicos: Ibuprofeno:</p><p>Inibem COX1 e COX 2 mesma proporção </p><p>Inibem ativação e agregação de neutrófilos e a </p><p>geração de radicais livres</p><p>Potência semelhante a fenilbutazona </p><p>Baixa margem de segurança em cães devido a </p><p>meia vida ser longa;</p><p>Não usar em gatos </p><p>Equinos: toxicidade renal e TGI </p><p>Tratamento de infecções de bovinos: choques </p><p>endotóxicos e mastites e alívio de dores de</p><p>processos inflamatórios e pós-cirúrgicas</p><p>(cuidado)</p><p>Carprofeno - Preferencial COX2</p><p>Usado para analgesia pré-operatória, </p><p>osteoartrites – em cães ate 7 dias;</p><p>Possui baixa ação sobre COX 1→ menos </p><p>efeitos colaterais;</p><p>AINES mais seguros devido a fraca ação na </p><p>Cox1; Bem tolerado por gatos em dose única:</p><p>máximo 3 dias;</p><p>Cetoprofeno:</p><p>É classificado como um inibidor de dupla ação, </p><p>atuando tanto sobre a COX quanto sobre a</p><p>LOX - bloqueio das respostas inflamatórias</p><p>celulares e vasculares – redução rápido do</p><p>edema</p><p>50 a 100x mais potente que a fenilbutazona </p><p>Pouco menos ulcerogênico que o flunixino e a </p><p>fenilbutazona - não usar mais de 5 dias</p><p>consecutivos</p><p>É aprovado para utilização em equinos-alívio </p><p>de inflamações e dores relacionadas com</p><p>problemas musculoesqueléticos e nos casos de</p><p>cólica.</p><p>Naproxeno</p><p>Mais utilizados dos ac. </p><p>Propiônicos (COX 1 e 2); Potente ação anti-</p><p>inflamatória, antipiréticas e analgésicas;</p><p>Usado no tratamento de miosites em equinos </p><p>(meia vida de 5 a 6h);</p><p>Em cães → meia vida longa, 35 a 74h (ciclo </p><p>entero-hepático)</p><p>Derivados do Ácidos aminonicotínicos</p><p>Flunixin Meglumine</p><p>Boa ação analgésica e anti-inflamatória em </p><p>equinos → cólicas e distúrbios</p><p>musculoesqueléticos;</p><p>Choque endotóxico → usar ¼ da dose (inibição </p><p>moderada da produção de eicosanoides) →</p><p>não mascara o quadro;</p><p>Em cães → toxicidade renal aguda </p><p>Não aplicar em pacientes em recuperação </p><p>anestésica→ baixa pressão pode potencializar</p><p>os efeitos sobre os rins;</p><p>Inibidores seletivos da COX 2</p><p>COXIBES Vantagens:</p><p>Menos potencial ulcerogênico – medicamento </p><p>que não atua na cox1 que é a via fisiológica –</p><p>vai ter a produção de muco a partir da</p><p>liberação da prostaglandina – protege o</p><p>estômago</p><p>Ação analgésica e antitérmica além da </p><p>antiinflamatória</p><p>Ação antitumoral – pode inibir algumas </p><p>citocinas presentes nos tumores</p><p>Desvantagens:</p><p>Não tem ação sobre tromboxanos (aumento </p><p>da agregação plaquetária) – pode levar a uma</p><p>coagulação intravascular disseminada devido</p><p>ao processo inflamatório</p><p>Atividade pro trombótica continuadamente </p><p>Cães menos sensível que os felinos </p><p>Deracoxibe</p><p>Utilizado no tratamento de osteoartrite em </p><p>cães, no pósoperatório, e cronicamente em</p><p>animais com osteoartrites e em felinos no pós-</p><p>operatório.</p><p>Efeitos colaterais: vômito, diarreia e </p><p>hematoquezia; altas doses podem causar</p><p>danos renais.</p><p>Firocoxibe</p><p>Controle da dor e da inflamação associada a </p><p>osteoartrite em cães e equinos,</p><p>particularmente para a osteoartrite crônica.</p><p>Aprovado para o controle da dor e inflamação </p><p>por até 14 dias.</p><p>Efeitos colaterais leves: vômito, diarreia e </p><p>inapetência.</p><p>Filhotes menores de 7 meses:sensíveis a altas </p><p>doses deste medicamento, podendo, mesmo,</p><p>ir à óbito.</p><p>Mavacoxibe</p><p>Indicado para afecções articulares </p><p>degenerativas de cães, quando o tratamento</p><p>for superior a 1 mês.</p><p>A vantagem do emprego deste anti-</p><p>inflamatório é a possibilidade de</p><p>administração a cada 14 dias, devendo ser</p><p>usado por até 7 doses consecutivas.</p><p>Robenacoxibe</p><p>Anti-inflamatório de uso exclusivo cães e </p><p>gatos. Indicado para uso no tratamento da</p><p>inflamação e dor aguda (de curta duração)</p><p>associada a problemas musculoesqueléticos,</p><p>cirurgia ortopédica ou dos tecidos moles.</p><p>A absorção oral: comprometida se os animais </p><p>estiverem alimentados - administração seja</p><p>feita sempre em jejum</p><p>Inibidores da COX com fraca ação anti-</p><p>inflamatória</p><p>Paracetamol ou acetaminofen</p><p>Possui alto pKa e baixa taxa de ligação a PTN </p><p>plasmáticas→ diferentes dos outros AINES;</p><p>Boa ação antipirética e analgésica por inibição </p><p>da formação de PGs no cérebro (centro da dor</p><p>e termorregulador) - Bloqueiam os pirogênios</p><p>endógenos→ no centro hipotalâmico;</p><p>Gatos EXTREMAMENTE sensíveis ao </p><p>paracetamol→ devido a dificuldade em</p><p>conjugação pela glicuroniltransferase (enzima</p><p>presente no fígado) – meta-hemoglobinemia</p><p>Dipirona</p><p>Bastante seguro em relação aos efeitos </p><p>colaterais (renais e gastrointestinais);</p><p>Excelente ação antifebril e moderada ação </p><p>analgésica;</p><p>Ação sobre SNC antagonismo dos receptores </p><p>glutaminérgicos (MNDA) e sinergismo dos</p><p>receptores da serotonina (sensação de bem</p><p>estar)</p><p>Altas doses→ inibição da COX 1 e COX2 </p><p>Outros AINES</p><p>Dimetil sulfóxido (DMSO)</p><p>Subproduto do processamento da madeira – </p><p>usado na indústria de petróleo;</p><p>Aplicação tópica ou em mucosas→ bem </p><p>absorvido (apolar);</p><p>Como é bem absorvido topicamente: muito </p><p>utilizado em equinos principalmente em</p><p>articulações</p><p>Uso de luvas ao manipular o DMSO pode ser </p><p>cancerígenos;</p><p>Removem radicais livres (hidroxilas OH- ); </p><p>Ação analgésica→ bloqueiam a condução </p><p>nociceptiva (aferente) nas áreas inflamadas –</p><p>não consegue chegar ate o SNC que é preciso</p><p>exacerbar o processo inflamatório;</p><p>Reduz a agregação plaquetária e formação de </p><p>trombos;</p><p>Atravessam barreira hematoencefálica → </p><p>reduz a formação de PGs no SNC→ usado em</p><p>traumas cerebrais e coluna;</p><p>Vantagem: Absorção rápida, usados em </p><p>trauma crânio encefálicos</p><p>Desvantagem: pode causar irritação no local </p><p>de aplicação: edema, eritema, desidratação</p><p>cutânea, prurido e alopecia</p><p>Glicosaminoglicanos</p><p>Glicosaminoglicanos poli e monossulfatados, o </p><p>ácido hialurônico e o polissulfato de</p><p>pentosana.</p><p>São fisiologicamente produzidos pelo </p><p>organismo (exceto pentosana)</p><p>Tratamento de alterações articulares: </p><p>aumento da mobilidade da articulação, bem</p><p>como no auxílio à ressíntese cartilaginosa</p><p>auxilia na ressíntese cartilaginosa.</p><p>Monossulfatados do grupo (sulfato de </p><p>condroitina):</p><p>Vantagem de não possuir potencial </p><p>heparinérgico, podendo ter aplicação mais</p><p>segura, com menor risco hemorrágico</p><p>A ação anti-inflamatória deve-se à capacidade </p><p>de inibir os componentes do complemento e</p><p>as metaloproteinases</p><p>Estimular a síntese de colágeno e de </p><p>glicosaminoglicanos.</p>