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<p>METABOLISMO DE</p><p>LIPÍDIOS II</p><p>PROFª DRª FABIANA R. S. GASPARIN</p><p>OXIDAÇÃO DE</p><p>ÁCIDOS GRAXOS</p><p>Fontes de Ácidos Graxos</p><p>Biossíntese a partir de</p><p>carboidratos e aminoácidos</p><p>Triacilgliceróis armazenados</p><p>nos adipócitos</p><p>Lipídios da alimentação</p><p>Os triacilgliceróis fornecem mais da metade das necessidades</p><p>energéticas de alguns órgãos, particularmente o fígado, o coração e a</p><p>musculatura esquelética em repouso.</p><p>Perilipinas: proteínas que</p><p>restringem o acesso às gotículas</p><p>lipídicas, evitando a mobilização</p><p>prematura dos lipídios. A</p><p>fosforilação da perilipina causa a</p><p>dissociação da proteína CGI da</p><p>perilipina.</p><p>A CGI então se associa com a</p><p>enzima triacilglicerol lipase no</p><p>adipócito (ATGL, de adipose</p><p>triacylglycerol lipase), ativando-a.</p><p>CGI 58: Comparative gene identification</p><p>Glicerol - glicerol-quinase -</p><p>glicerol-3-fosfato -</p><p>di-hidroxiacetona fosfato -</p><p>gliceraldeído-3-fosfato -</p><p>oxidado na glicólise.</p><p>DESTINO DO GLICEROL</p><p>https://www.youtube.com/watch?v=</p><p>v29W6CIYSpk</p><p>https://www.youtube.com/watch?v=v29W6CIYSpk</p><p>https://www.youtube.com/watch?v=v29W6CIYSpk</p><p>AS ENZIMAS DA</p><p>BETA-OXIDAÇÃO</p><p>NÃO RECONHECEM</p><p>A LIGAÇÃO EM</p><p>CONFIGURAÇÃO CIS</p><p>Oxidação de um ácido graxo poliinsaturado. O exemplo aqui é o ácido linoleico, como linoleoil-CoA (D9,12).</p><p>A oxidação requer uma segunda enzima auxiliar além da enoil-CoA-isomerase: a 2,4-dienoil--CoA-redutase</p><p>dependente de NADPH. A ação combinada dessas duas enzimas converte um intermediário</p><p>trans-D2,cis-D4-dienoil-CoA ao substrato trans-D2-enoil-CoA necessário para a b-oxidação.</p><p>Defeitos na β-oxidação Acidúria Dicarboxílica e β-oxidação dos Ácidos Graxos</p><p>Vários distúrbios do catabolismo lipídico, incluindo as alterações no transporte da carnitina,</p><p>deficiências na acil-CoA desidrogenase e a síndrome de Zellweger (um defeito na</p><p>biogênese dos peroxissomos) estão associados ao aparecimento de ácidos dicarboxílicos</p><p>de cadeia média na urina. Quando a β-oxidação dos ácidos graxos é prejudicada, estes</p><p>são oxidados, um carbono por vez, pela α-oxidação ou do carbono ω pelas hidroxilases e</p><p>desidrogenases microssomais dependentes de citocromo P450. Estes ácidos</p><p>dicarboxílicos são substratos para a β-oxidação peroxissomal, que continua até o nível de</p><p>ácidos dicarboxílicos de cadeia curta, os quais são excretados do peroxissomo,</p><p>aparecendo, por fim, na urina.</p><p>Presença de corpos cetônicos na urina (cetonúria) e os programas de perda de peso</p><p>O aparecimento de corpos cetônicos na urina é uma indicação do metabolismo ativo de gorduras e da</p><p>gliconeogênese. A cetonúria também pode ocorrer na associação de uma dieta rica em gorduras e pobre em</p><p>carboidratos. Alguns programas para perda de peso encorajam a redução gradual de carboidratos e da ingestão</p><p>calórica total até o aparecimento dos corpos cetônicos da urina (medido com Ketostix ® ). As pessoas em dieta</p><p>são incitadas a manter esse nível de ingestão calórica, checando regularmente a presença de corpos cetônicos</p><p>na urina para confirmar o consumo de gordura corporal.</p><p>O Ketostix ® e os testes “químicos secos” similares são tiras de testes adequadas para calcular os corpos</p><p>cetônicos presentes na urina. As tiras contêm um reagente químico, tal como o nitroprussiato, que reage com o</p><p>acetoacetato na urina para formar uma coloração de lavanda, graduada em uma escala com um valor máximo de</p><p>“ + 4” (Cap. 23 e Fig. 23.13). Uma reação “ + 1” (que representa 5-10 mg de corpos cetônicos/100 mL) ou “ + 2”</p><p>(10-20 mg/100 mL) foi estabelecida com o objetivo de assegurar o metabolismo contínuo de gorduras e, dessa</p><p>forma, a perda de peso. Atualmente esse tipo de dieta é desencorajado, pois o aparecimento de corpos cetônicos</p><p>na urina indica maiores concentrações no plasma, o que pode causar acidose metabólica.</p><p>Por volta de 1955, a L-carnitina foi relacionada à oxidação de ácidos graxos e, a partir da década</p><p>de 1980, sua suplementação passou a ser recomendada para o tratamento de doenças</p><p>associadas às concentrações diminuídas desta amina quartenária.</p><p>Atualmente, a carnitina tem sido frequentemente utilizada por indivíduos ativos como</p><p>coadjuvante na redução de gordura corporal, sendo usada comercialmente nos suplementos</p><p>denominados termogênicos.</p><p>Os possíveis efeitos termogênico e emagrecedor da substância baseiam-se no fato de que a</p><p>L-carnitina atua nas reações de transferência dos ácidos graxos de cadeia longa do citosol para</p><p>a mitocôndria, facilitando a oxidação desses e a consequente geração de ATP .</p><p>Assim, a hipótese proposta é de que a administração de carnitina poderia ter efeito, tanto no</p><p>repouso quanto no exercício, sobre a utilização dos ácidos graxos livres pelo músculo, mudando</p><p>dessa maneira a oxidação de substratos de carboidratos para lipídios, reduzindo o valor do</p><p>quociente respiratório (QR).</p><p>A maioria das pesquisas não relata efeito no aumento da</p><p>sua reserva muscular, a oxidação dos ácidos graxos,</p><p>não redução da utilização do glicogênio como fonte</p><p>energética e nem redarda a fadiga.</p><p>Deficiência no Metabolismo da Carnitina</p><p>A apresentação clínica da deficiência no metabolismo da carnitina ocorre na infância e é frequentemente uma</p><p>ameaça à vida. As características marcantes incluem a hipoglicemia hipocetótica, hiperamonemia e</p><p>concentração alterada da carnitina livre no plasma. São comuns danos hepáticos, miocardiopatia e fraqueza</p><p>muscular.</p><p>A carnitina é sintetizada a partir da lisina e do α-cetoglutamato, principalmente no fígado e nos rins. Os rins</p><p>reabsorvem a carnitina do filtrado glomerular e limitam a sua excreção na urina. Deficiências homozigóticas no</p><p>transporte da carnitina, dos CPTs-I e II e da translocase resultam em defeitos na oxidação dos ácidos graxos de</p><p>cadeia longa. Na deficiência da CPT-I, a carnitina plasmática livre pode aumentar. Tanto na deficiência da</p><p>translocase quanto da CPT-II, a carnitina plasmática total pode ser normal, mas ocorre principalmente como</p><p>ésteres acilcarnitina de ácidos graxos de cadeia longa — no primeiro caso, porque elas não podem ser</p><p>transportadas para a mitocôndria e, no segundo, devido ao refluxo para fora da mitocôndria. Estas doenças são</p><p>tratadas pela suplementação com carnitina e evitando-se o jejum.</p><p>BIOSSÍNTESE DE</p><p>ÁCIDOS GRAXOS</p><p>DIETA</p><p>QUANTIDADES</p><p>EXCESSIVAS DE</p><p>CARBOIDRATOS E</p><p>AMINOÁCIDOS</p><p>Lipídios</p><p>BIOSSÍNTESE DE ÁCIDOS</p><p>GRAXOS</p><p>A síntese de ácidos graxos ocorre no</p><p>estado alimentado, quando a razão</p><p>insulina/glucagon está aumentada</p><p>Glicose (principalmente) e o</p><p>esqueleto carbonado de</p><p>excesso de aminoácidos,</p><p>são desviados para a</p><p>síntese de ácidos graxos.</p><p>Glicose</p><p>Piruvato</p><p>Frutose 6-P</p><p>Frutose 1,6-P</p><p>Frutose 2,6-bi-PPFK2</p><p>Insulina +</p><p>Glicose 6-P</p><p>Insulina +</p><p>Fosfoenolpiruvato</p><p>Insulina +</p><p>F 2,6 bi-P</p><p>ativa</p><p>PFK1</p><p>Piruvato</p><p>quinase</p><p>Piruvato</p><p>desidrogenase</p><p>Insulina +</p><p>Acetil-CoA</p><p>Citosol</p><p>Glicose</p><p>2 Piruvatos 2 Piruvatos</p><p>AcetilCoAOAA</p><p>CoA</p><p>Membrana mitocondrial</p><p>interna</p><p>Citrato</p><p>CO2</p><p>CO2</p><p>NAD+</p><p>NADH</p><p>ATP</p><p>ADP + Pi</p><p>Matriz</p><p>mitocodrial</p><p>NADH CO2</p><p>NADPH</p><p>ADP + Pi</p><p>ATP</p><p>AcetilCoA</p><p>CoA</p><p>Citrato</p><p>ADP + Pi</p><p>OAA</p><p>NADP+</p><p>NADH</p><p>NAD+</p><p>L-malato</p><p>Palmitato</p><p>ATP</p><p>NADP+ CoA</p><p>H2O</p><p>Interrelações entre o metabolismo da glicose e a</p><p>síntese de palmitato: acetil-CoA citosólico</p><p>enzima málica</p><p>O palmitato é formado a partir de acetil-CoA. Ele é o</p><p>primeiro a ser sintetizado e todos os outros ácidos</p><p>graxos são feitos por modificação do ácido palmítico.</p><p>O aumento da concentração do acetil CoA, o aumento</p><p>da disponibilidade de oxaloacetato (glicose está em</p><p>excesso) levam a um aumento da concentração de</p><p>citrato no ciclo de Krebs.</p><p>O aumento da razão ATP/ADP leva a uma inibição</p><p>do ciclo de Krebs (isocitrato desidrogenase) e a</p><p>um acúmulo de citrato na mitocôndria.</p><p>O acetil CoA é</p><p>incorporado ao citrato,</p><p>que sai da mitocôndria</p><p>via transportador de</p><p>tricarboxilatos.</p><p>No citosol, a citrato</p><p>liase hidrolisa o</p><p>citrato, gerando</p><p>oxaloacetato e acetil</p><p>CoA</p><p>A citrato liase é regulada hormonalmente e por</p><p>modulação alostérica.</p><p>No estado alimentado, quando a razão</p><p>insulina/gucagon está mais alta, a citrato liase</p><p>é mais ativa.</p><p>Carboxilação do acetil-CoA</p><p>Acetil-CoA</p><p>CH</p><p>3</p><p>C</p><p>O</p><p>SCoA</p><p>C</p><p>O</p><p>O</p><p>Malonil-CoA</p><p>CH</p><p>3</p><p>C</p><p>O</p><p>SCoA</p><p>(biotina)</p><p>ACETIL-CoA CARBOXILASE</p><p>Citosol</p><p>HCO3</p><p>-</p><p>ATP ADP+Pi</p><p>HS -</p><p>HS -</p><p>Complexo multienzimático,</p><p>que possui 7 atividades</p><p>enzimáticas, incluindo uma</p><p>porção proteica carreadora</p><p>de grupo acil (ACP).</p><p>A ACP possui uma</p><p>fosfopantoteína com grupo</p><p>sulfidril</p><p>A enzima β-cetoacil-ACP</p><p>sintase possui uma</p><p>cisteína</p><p>O Complexo Sintase dos Ácidos Graxos</p><p>Sintase dos</p><p>ácidos graxos</p><p>O</p><p>OOC-CH2-C-SCOA</p><p>CH3-C-SCoA</p><p>O</p><p>O malonil-CoA fornece as unidades de 2 carbonos que são adicionadas à</p><p>cadeia de ácido graxo em crescimento</p><p>A acetil-CoA é a doadora inicial de unidades de 2 carbonos para a sintase dos</p><p>ácidos graxos</p><p>Reações da Biossíntese dos</p><p>Ácidos Graxos</p><p>Os doadores de unidades de 2 carbonos</p><p>Complexo Multienzimático da Sintase dos Ácidos Graxos</p><p>CS</p><p>ACP</p><p>MT</p><p>HS</p><p>HS</p><p>CR</p><p>HD</p><p>ERTE</p><p>AT</p><p>Proteína carreadora</p><p>de grupo acil</p><p>β-cetoacil-ACP</p><p>sintase</p><p>Acetil-CoA-ACP</p><p>transacetilase</p><p>Tioesterase</p><p>Enoil-ACP redutase</p><p>β-hidroxiacil-ACP</p><p>desidratase</p><p>β-cetoacil-ACP</p><p>redutase</p><p>Malonil-CoA-ACP-</p><p>transferase</p><p>1. O acetil CoA é inicialmente</p><p>transferido para o resíduo de</p><p>enxofre da ACP, depois para o</p><p>resíduo de cisteína da enzima.</p><p>2. O grupo malonil-CoA</p><p>é transferido para a</p><p>proteína acil carreadora.</p><p>Acetil</p><p>CoA-ACP</p><p>transacilase Malonil</p><p>CoA-ACP</p><p>transferase</p><p>β-cetoacil</p><p>ACP-sintase</p><p>3. O carbânio</p><p>resultante ataca o</p><p>acetil-tioéster</p><p>A descarboxilação do malonil</p><p>promove a condensação</p><p>COMPLEXO MULTIENZIMÁTICO ÁCIDO GRAXO</p><p>SINTASE</p><p>4. Redução do</p><p>cetoácido formado</p><p>5. Desidratação:</p><p>formação do enoil</p><p>β-cetoacil ACP</p><p>redutase</p><p>β-hidroxiacil</p><p>ACP desidrase</p><p>Enoil-ACP</p><p>redutase</p><p>6. Redução</p><p>do enoil</p><p>NADPH</p><p>NADP+</p><p>COMPLEXO MULTIENZIMÁTICO ÁCIDO GRAXO</p><p>SINTASE</p><p>A via das pentoses fosfato (a) e a reação da enzima málica (b) fornecem</p><p>o NADPH necessário para a síntese de ácidos graxos e de colesterol</p><p>Os equivalente redutores são doados pelo NADPH</p><p>O processo global da síntese do palmitato. A cadeia acila graxo cresce</p><p>em unidades de dois carbonos doadas pelo malonato ativado, com perda</p><p>de CO2 a cada adição. O grupo acetila inicial está sombreado em</p><p>amarelo, C-1 e C-2 do malonato estão sombreados em vermelho-claro e</p><p>o carbono liberado como CO2 está sombreado em verde. Após a adição</p><p>de cada unidade de dois carbonos, reduções convertem a cadeia em</p><p>crescimento em ácido graxo saturado de quatro, seis e, em seguida, oito</p><p>carbonos, e assim por diante. O produto final é o palmitato (16:0).</p><p>ÁCIDOS GRAXOS</p><p>TRIACILGLICERÓIS</p><p>FOSFOLIPÍDIOS</p><p>ESFINGOLIPÍDIOS</p><p>+ COLESTEROL E ÉSTERES DE COLESTEROL</p><p>VLDL</p><p>TECIDOS</p><p>Em mamíferos, as moléculas de</p><p>triacilglicerol são degradadas e</p><p>ressintetizadas em um ciclo do</p><p>triacilglicerol durante o jejum. Parte dos</p><p>ácidos graxos liberados pela lipólise dos</p><p>triacilgliceróis no tecido adiposo passa</p><p>para a corrente sanguínea e o restante é</p><p>utilizado para ressintetizar triacilglicerol.</p><p>Parte dos ácidos graxos liberados no</p><p>sangue é utilizada para fornecer energia</p><p>(p. ex., no músculo), e parte é captada</p><p>pelo fígado e utilizada para a síntese de</p><p>triacilgliceróis. O triacilglicerol formado no</p><p>fígado é transportado pelo sangue de volta</p><p>ao tecido adiposo, onde os ácidos graxos</p><p>são liberados pela lipase lipoproteica</p><p>extracelular,</p><p>captados pelos adipócitos e</p><p>reesterificados em triacilgliceróis.</p><p>Ciclo do triacilglicerol</p><p>Mudanças na expressão enzimática em resposta a ingestão de alimento</p><p>regula o armazenamento de substratos energéticos</p><p>O estado alimentado está associado à indução de enzimas que aumentam a síntese de ácidos graxos no</p><p>fígado. Um grande grupo de enzimas é induzido, incluindo aquelas envolvidas na glicólise, como, por</p><p>exemplo, glicoquinase (forma hepática da hexoquinase) e piruvato quinase, assim como enzimas ligadas à</p><p>produção aumentada de NADPH (glicose-6-P desidrogenase, 6-P-gluconato desidrogenase, e enzima</p><p>málica). Além disso, existe expressão aumentada de citrato liase, acetil-CoA carboxilase, ácido graxo</p><p>sintase, e Δ9 dessaturase.</p><p>Além disso, no estado alimentado, existe uma repressão concomitante de enzimas chave envolvidas na</p><p>gliconeogênese. Fosfoenolpiruvato carboxiquinase, glicose-6-P fosfatase, e algumas aminotransferases</p><p>encontram-se reduzidas em quantidade, ou por redução na síntese ou por aumento na degradação.</p><p>Anormalidades lipídicas no alcoolismo</p><p>Uma mulher de 36 anos de idade atendida em um centro de saúde da mulher, apresentou concentrações séricas de</p><p>triglicerídio de 73,0 mmol/L (6.388 mg/dL) e de colesterol de 13 mmol/L (503 mg/dL). Após uma evasiva inicial, ela admitiu</p><p>beber três garrafas de vodca e seis garrafas de vinho por semana. Quando ela se absteve do álcool, a concentração de</p><p>triglicerídios foi reduzida a 2 mmol/L (175 mg/dL) e a concentração de colesterol a 5 mmol/L (193 mg/dL). Três anos depois, a</p><p>mulher se apresentou novamente com fígado dilatado e o retorno das anormalidades lipídicas. Uma biopsia do fígado indicou</p><p>doença hepática alcoólica com esteatose, ou seja, células hepáticas infiltradas com gordura.</p><p>Em indivíduos alcoolistas, o metabolismo do álcool produz quantidades aumentadas de NADH no fígado. Um aumento na</p><p>razão NADH+/NAD+ inibe a oxidação de ácidos graxos. Ácidos graxos que chegam ao fígado, sejam de fontes alimentares</p><p>ou mobilizados do tecido adiposo, são reesterificados com glicerol para formar triglicerídios. Nos estágios iniciais de</p><p>alcoolismo, estes são reunidos com apolipoproteínas e secretados como lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL).</p><p>Concentrações crescentes de VLDL e, portanto, de triglicerídios séricos, estão frequentemente presentes em estágios iniciais</p><p>de doença hepática alcoólica. Com o progresso da doença hepática, surge uma falha na produção de apolipoproteínas e na</p><p>secreção de gordura na forma de VLDL, resultando em um acúmulo de triglicerídios nas células hepáticas.</p>