Anemia Hemolítica Autoimune

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Anemia Hemolítica Autoimune 
Introdução 
→ As hemácias vivem em média 120 dias. 
→ Nesse período percorre 200 km e enfrenta 
a turbulência da bomba cardíaca mais de 
500 mil vezes. 
→ As hemácias são células metabolicamente 
ativas e necessita de suprimento adequado 
de glicose para produção de energia. 
→ Com o envelhecimento, a maioria das vias 
glicolíticas torna-se menos efetiva → 
diminuição intracelular do ATP e perde água 
→ menor capacidade de se deformar, 
principalmente na microcirculação 
→ Ocorre destruição das hemácias pelos 
macrófagos do sistema fagocítico 
mononuclear → baço → hemoglobina 
também é destruída e ferro é reaproveitado 
 
Anemia hemolítica autoimune: 
→ É caracterizada pela destruição precoce 
das hemácias devido à fixação de 
imunoglobulinas (IgG, IgM ou IgA) ou 
complemento na superfície da membrana 
das hemácias. 
→ Diminuição da meia-vida da hemácia e a 
medula óssea não consegue compensar 
essa destruição aumentada 
→ É a 2ª citopenia mais comum, perdendo 
apenas para PTI (purpura trombocitopênica 
idiopática → produção de anticorpos contra 
a plaqueta) 
→ Os sintomas iniciais são decorrentes da 
anemia causada pela hemólise, dos efeitos 
secundários do quadro hemolítico, ou da 
doença primária que está causando a AHAI, 
tais como as doenças linfoproliferativas. 
→ Pode se apresentar assintomático ao 
diagnóstico (depende do grau da hemólise), 
sendo identificada apenas em exames 
laboratoriais rotineiros 
 
Diagnóstico 
História clínica: 
1. Sintomas associados a anemia; 
2. Associações com exposição ao frio; 
3. Ingestão de drogas; 
4. Doenças infecciosas; 
5. Doenças autoimunes; 
6. Doenças linfoproliferativas 
Manifestações clínicas determinadas por: 
• Taxa de hemólise (gravidade dos sintomas) 
• Habilidade do organismo processar os 
subprodutos da hemólise; 
• Medula óssea em responder com aumento 
de reticulócitos; 
• Capacidade aumentada de carrear 
oxigênio por mecanismos compensatórios 
(bomba cardíaca) 
 
Exame físico: 
• Icterícia 
• Febre 
• Esplenomegalia 
• Hepatomegalia 
• Acrocianose (cianose simétrica, indolor, 
persistente, causada por vasoespasmo de 
pequenos vasos) 
• Letargia 
• Obnubilação 
• Edema pulmonar 
• Insuficiência renal 
 
Achados de laboratório clínico: 
• Avaliação de lâmina de sangue periférico 
(esferócitos, esquisócitos, policromatofilia, 
eritroblastos) → grau de hemólise 
• Aumento dos reticulócitos (compensação 
da destruição) 
• Aumento dos níveis desidrogenase láctea 
• Aumento dos níveis de Bilirrubina indireta 
(saber se a icterícia é colestática ou não) 
• Diminuição dos níveis de haptoglobina’’ 
• Diminuição dos níveis de hemoglobina livre 
no plasma. 
• Hemoglobinúria. 
• Hemossidenúria. 
 
Classificação 
1. AHAI anticorpo quente 
• Causadas por autoanticorpos quentes 
IgG - 60 a 70% 
2. AHAI anticorpo frio 
• Causadas por autoanticorppos frios IgM 
- 20 a 30% 
3. AHAI induzida por droga 
4. Anemia hemolíticcca aloimune 
→ Doença hemolítica perinatal. 
→ Reação transfusional hemolítica 
 
→ Importante diferenciar se primária ou 
secundária (tratar a causa também) 
→ Sendo a clínica mais importantes que os 
exames laboratoriais, nessa diferenciação 
 
→ Causada por anticorpos eritrocitários IgG 
que, em 98% dos casos, são da subclasse 
IgG1, de natureza policlonal, reagem contra 
antígenos do sistema Rh, e algumas vezes 
simulam o comportamento de aloanticorpos. 
→ Embora frações do sistema complemento 
sejam frequentemente detectadas na 
superfície das hemácias, a hemólise 
mediada por complemento é incomum. 
→ Etiologia do autoanticorpo: desconhecida 
→ Coombs direto: anticorpos no sangue total 
→ Coombs indireto: pega apenas o plasma 
para ver se tem anticorpo → como é um 
anticorpo contra hemácia nem sempre ele 
está presente no plasma (deve ter uma 
quantidade muito grande) 
 Importante na anemia hemolítica 
perinatal, quando a mãe é RH 
negativo e o feto é RH positivo 
→ O teste de aglutinina (coombs direto) vai 
ser positivo, e o indireto pode dar positivo 
(depende da quantidade de anticorpo) 
 
Teste de Coombs Direto ou Teste de 
Antiglobulina direta: 
• Não é específico para auto-anticorpos → 
não determina se é primária ou secundária 
• Causas primárias de CD positivo: 
 Reações transfusionais hemolíticas 
agudas ou tardias. 
 Transplantes 
 Administração de várias terapêuticas, 
incluindo: Imunoglobulina intravenosa, 
Imunoglobulina Rh, globulina 
antilinfocíica, globulina antitimocítica. 
• Causas secundárias de CD positivo: 
 Doença falciforme. 
 Talassemia. 
 Doença renal. 
 Mieloma múltiplo. 
 Doenças auto-imunes 
 AIDS 
 Doença com elevada globulina sérica 
Fisiopatologia e Quadro Clínico 
 
• Hemácia de vida normal: vive 120 dias → 
vai perdendo água e capacidade de 
produzir ATP → envelhece → enrijece → 
fagocitada pelo baço 
 
• Anemia hemolítica autoimune: hemácia 
com um sinal para se ligar ao anticorpo da 
classe IgG → se deforma → sofre hemólise 
parcial da sua membrana → formar um 
esferócito → hemolisado no baço 
→ Em geral, a destruição eritrocitária é 
mediada por células do Sistema Macrófagos-
Monócitos, particularmente pelos esplênicos 
que possuem receptores para o receptor Fc 
(FcγRII) das imunoglobulinas 
→ A maioria das hemácias sensibilizadas sofre 
fagocitose parcial e volta à circulação após 
perder a forma discoide e tornar-se 
esferócito (pois no processo de fagocitose 
parcial perde mais superfície do que volume) 
→ A destruição extravascular das hemácias 
favorece o desenvolvimento de palidez, 
icterícia, esplenomegalia e hepatomegalia. 
→ Cerca de 80% dos pacientes com AHAI 
primária apresentam esplenomegalia, 
enquanto que a detecção de 
hepatomegalia isolada ou 
linfoadenomegalia sugere a possibilidade de 
doença linfoproliferativa 
 
Diagnostico 
• Diminuição do nível de hemoglobina 
Análise morfológica do sangue periférico: 
hemácias policromáticas, pontilhado 
basófilo, e esferocitose associados ao 
aumento do número absoluto de 
reticulócitos e hiperplasia do 
setoreritroblástico da medula óssea. 
• Elevação da bilirrubina não conjugada, 
Desidrogenase Láctica (DHL), e diminuição 
da haptoglobina (participa da catabolização 
da hemoglobina livre no plasma) 
• A imunofenotipagem de linfócitos do 
sangue periférico e da medula óssea pode 
ser necessária para afastar a presença de 
doença linfoproliferativa clonal. 
• Teste de coombs direto podem estar 
negativos em 5 a 10% dos casos. 
Tratamento 
• Tratamento inicial com corticosteroides 
(prednisona 1-2mg/kg/dia) reduz a hemólise 
em cerca de 60 a 70% dos pacientes e 
aumenta nível de hemoglobina em 1 a 2 
semanas na maioria dos pacientes, quando 
então a dose deve ser progressivamente 
reduzida durante 30 a 120 dias seguintes, 
sendo que em alguns casos sua retirada 
completa pode levar 1 ano 
• Pacientes com hemólise fulminante podem 
se beneficiar da pulsoterapia com 
metilpredinisola por via endovenosa 
• Apenas 20% dos doentes mantém remissão 
após a retirada dos glicocorticoides. 
• É recomendada reposição de ácido fólico 
e profilaxia para osteoporose (complicação 
dos corticoides a longo prazo), com 
suplementação de cálcio e vitamina D aos 
pacientes considerados de alto risco 
• Osteoporose: tratamento com bifosfonados 
• Corticoide aumenta pressão intraocular e 
glicemia → glaucoma e controle glicêmico 
• Pacientes que não apresentam resposta 
satisfatória, ou permanecem dependentes 
de corticosteroides com efeitos colaterais, 
devem ser submetidos à esplenectomia 
(retirada do baço) 
• Os resultados da esplenectomia são 
variáveis, 60-75% dos pacientes apresentam 
remissão completa ou melhora clínica 
significativa, em pacientes com AHAI 
primária os resultados podem chegar a 82% 
• Alguns pacientes recaem e necessitam de 
corticoide de manutenção. A mortalidade 
do procedimentoé baixa; o maior efeito 
adverso é o risco aumentado de infecções, 
principalmente em crianças e em AHAI 
secundária. É recomendada vacinação 
para Haemophilus influezae tipo B, 
pneumococo e meningococo. 
• Indivíduos que não respondem à 
prednisona, pulsoterapia com 
metilprednisolona ou esplenectomia podem 
ser tratados alternativamente com: 
 Danazol (200 a 800 mg/dia); 
 Anticorpo monoclonal anti-CD20 (375 
mg/m2/semana durante 4 semanas) 
tem sido utilizado em pacientes com 
AHAI refratária (primária ou secundária), 
com resultados promissores, devendo ser 
considerado em pacientes que são 
refratários ou que não podem ser 
submetidos à esplenectomia 
 Imunossupressores: ciclofosfamida, 
azatioprina ou ciclosporina 
 
 
 
→ Os anticorpos da classe IgM reagem 
melhor a frio. 
→ A maior ação dos auto-anticorpos com o 
frio faz com que as áreas mais extremas e 
frias do organismo sejam mais acometidas. 
 
Fisiopatologia e Quadro Clínico 
→ Sintomas são causados pela aglutinação 
das hemácias nas extremidades → redução 
do fluxo sanguíneo → diminuição da oferta 
de O2 aos tecidos nas extremidades → 
aparência cianótica característica nos 
dedos, nariz e orelhas 
→ Diagnóstico de fenômeno de Raynaud 
pode ser erroneamente estabelecido 
→ Raramente, a isquemia pode causar 
gangrena. 
→ A hemólise que é primariamente 
intravascular pode causar palidez, fadiga, 
sinais e sintomas de insuficiência cardíaca, 
taquicardia e hipotensão sendo 
→ A esplenomegalia ocorre em número 
muito menor de pacientes que nos casos de 
AHAI causada por anticorpos a quentes 
 
Diagnostico 
→ Devem ser investigados quanto à 
presença de infecção recente (Mycoplasma 
pneumoniae, mononucleose infecciosa, HIV 
ou hepatite), doença linfoproliferativa, e 
paraproteinemia monoclonal. 
→ Os testes laboratoriais revelam anemia 
com autoaglutinação espontânea, pequeno 
número de esferócitos, policromasia e 
reticulocitose. 
→ Exame crioaglutinina: testa a hemácia no 
frio para ver se ela vai aglutinar (hemolisar) 
→ As hemácias são removidas por células 
fagocitárias no fígado. 
Tratamento 
→ Na grande maioria dos casos necessitam 
de transfusões sanguíneas 
→ Tipagem ABO e provas pré-transfusionais 
são alteradas pela panreatividade dos 
autoanticorpos, e os hemocomponentes 
devem ser aquecidos antes do início das 
transfusões. 
→ O aquecimento das extremidades dos 
pacientes pode também reduzir o risco de 
hemólise durante as transfusões 
→ São candidatos potenciais ao tratamento 
com plasmaférese, embora exista risco de 
que os autoanticorpos possam aglutinar 
dentro do sistema de bolsas plásticas 
durante o procedimento. 
→ O benefício clínico da plasmaférese é 
transitório e não proporciona respostas 
duradouras. 
→ O tratamento inicial da doença também 
pode ser realizado com corticosteroides, 
porém, em geral, a evolução clínica da 
doença é pouco modificada com o uso 
desses medicamentos. 
→ O tratamento através da esplenectomia 
ou com o uso de agentes alquilantes 
também não costuma oferecer bons 
resultados, embora possa prevenir a 
diminuição do nível da hemoglobina a 
valores clinicamente perigosos 
 
 
 
Tipos de AHAI frio: 
Doença da Aglutinina a frio 
• Doença rara, acomete pacientes com 
idade superior a 60 anos que apresentam 
quadro acentuado de acrocianose (cianose 
das periferias) 
• Presença de hepatoesplenomegalia ou 
adenopatia: concomitância de doença 
linfoproliferativa e gamopatia monoclonal 
IgM com aglutininas a frio, formadas por 
cadeias leves tipo kappa, que reagem 
contra o antígeno I das hemácias 
• Muitas vezes, a proteína monoclonal pode 
lembrar macroglobulinemia de Waldenström. 
• Tratamento consiste na proteção ao frio e 
uso de agentes alquilantes (clorambucil ou 
ciclofosfamida). 
• Nos casos secundários a linfomas não 
Hodgkin, o tratamento deve enfocar o 
controle da doença linfoproliferativa 
 
AHAI por anticorpos a frio pós-infecção 
• Pode ocorrer em adultos e crianças após 
infecção, particularmente mononucleose 
infecciosa (IgM, anti-i) ou Mycoplasma 
pneumoniae (IgM, anti-I). 
• Essa condição é diferenciada da AHAI 
causada por anticorpos a frio clássica, 
porque ocorre em crianças e adolescentes, 
devido à natureza policlonal do 
autoanticorpo IgM, e devido ao quadro 
clínico habitualmente transitório e benigno. 
• O tratamento é de suporte. 
• Caso a hemólise seja intensa e persistente, 
o tratamento com corticosteroides ou 
plasmaférese pode ser indicado 
 
 
Hemoglobinúria paroxística aguda a frio 
• Essa AHAI a frio mediada por IgG acomete 
frequentemente crianças com idade inferior 
a cinco anos, após infecção das vias aéreas 
superiores. 
• A doença é caracterizada por hemólise 
intravascular explosiva, com palidez, icterícia 
e hemoglobinúria (hemólise intensa), 
acompanhadas de dor abdominal, febre e 
sintomas gerais de gripe. 
• A análise do sangue periférico revela 
policromasia, esferocitose e eritrofagocitose. 
• O autoanticorpo policlonal da classe IgG é 
específico para o antígeno P e pode ser 
reconhecido pelo teste de Donath 
Landsteiner, no qual o sangue é resfriado 
para permitir a ligação do anticorpo e, 
então, aquecido para pesquisa da hemólise. 
• O tratamento é de suporte e, quando 
indicada pelo risco de choque circulatório, a 
transfusão deve ser realizada com sangue 
aquecido, mantendo-se o paciente também 
aquecido. 
• A doença é autolimitada e raramente há 
necessidade do uso de corticosteroide ou 
transfusão 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Anemia Hemolítica 
Induzida por Drogas: 
 
 
→ Cerca de 3% dos pacientes que recebem 
altas doses de penicilina endovenosa 
desenvolvem TCD positivo, porém menos 
que 5% desses pacientes apresentam 
anemia hemolítica. 
→ A droga, que funciona como hapteno, 
liga-se fortemente às proteínas da 
membrana eritrocitária, e o paciente forma 
anticorpos dirigidos contra a penicilina 
ligada às hemácias, porém sem ativação do 
complemento 
→ Quando ocorre hemólise, é extravascular 
→ Anticorpos reagem com a droga (quinidina, 
fenacetina, cefalosporinas de 3ª geração) → 
forma imunocomplexos que são adsorvidos 
por receptores específicos das hemácias. 
→ Imunocomplexos podem ativar o sistema 
complemento → hemólise intravascular. 
→ Hemácias recobertas apenas com frações 
do sistema complemento → destruídas por 
fagócitos no espaço extravascular 
→ α-metildopa ou procainamida → forma 
autoanticorpos que reagem com antígenos 
eritrocitários (relacionados ao grupo Rh) 
→ A droga interfere na função de linfócitos T 
supressores, permitindo que linfócitos B 
formem autoanticorpos eritrocitários. 
→ Desenvolvimento de TCD positivo é dose-
dependente → cerca de 35% dos pacientes 
que tomam 3g de α-metildopa → TCD+, 
comparados a 11% → 1g ao dia → TCD+ 
→ Somente 0,5% a 1% dos pacientes que 
utilizam a droga rotineiramente desenvolvem 
anemia hemolítica. 
→ Ao retirar a droga, a anemia hemolítica 
desaparece, porém alguns pacientes 
permanecem com TCD+ durante alguns dias 
após a interrupção do medicamento. 
→ A cefalotina pode ligar-se à superfície das 
hemácias, em pH neutro ou alcalino, através 
de um mecanismo independente do grupo 
β-lactamato que então permanece livre 
para atrair várias proteínas plasmáticas 
(albumina, IgA, IgG, IgM, e frações do 
complemento) que são adsorvidas à 
superfície das hemácias → hemácia fica 
marcada e acaba sendo destruída 
→ Aproximadamente 4% dos pacientes que 
recebem cefalosporinas de primeira ou 
segunda geração desenvolvem TCD positivo, 
embora os casos que evoluem para 
hemólise sejam raros