Aula 3-4_Variabilidade Biológica

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VARIABILIDADE BIOLÓGICA
Aula 3
FATORES BIOLÓGICOS
Fatores inerentes ao paciente
Endógenos
Exógenos
Intrínseco
Idade
Sexo
Etnia
Massa corpórea
Tempo
Estresse
Postura
Jejum* 
Drogas
Exercício
Variabilidade biológica dos analitos
MARSHALL, William J. Bioquímica Clínica - Aspectos Clínicos e Metabólicos. Grupo GEN, 2016. E-book. ISBN 9788595151918. Disponível em: https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788595151918/. Acesso em: 26 jan. 2024.
FONTES DE VARIAÇÃO NA FASE PRÉ-ANALÍTICA
Endógeno: Intrínsico ao paciente
Exógenos: impostos pelas circunstâncias do paciente
Idade: cada faixa etária tem variações diferentes
Criança tem fosfatase alcalina moderada
Adolescente tem fosfatase alcalina elevada
Velhos tem fosfatase alcalina diminuída
Sexo: masculina e feminino são diferentes. A variabilidade da mulher é muito maior, principalmente na fase reprodutiva devido aos hormônios. A massa corporal é diferente, por isto o clearence de creatinina tem que ser normalizado
Fatores exogénos não tem como mudar, mas devo conhecer esses fatores para conhecer a varialibidade. Exemplo: que tempo vou coletar sangue para dosar hormônio, ou seja, preciso conhecer o ciclo do indivíduo 
Mesmo que a dosagem de glicoses sejam em jejum, ela pode variar a concentração de manhã e a concentração a noite.
Estresse: rapaz nervoso para coletar sangue.Libera adrenalina e afeta o exame. Então, conversar com o indivíduo para diminuir o stress
Falar sobre as cores das paredes que podem ajudar acalmar
Jejum: tipo de alimento, café, chá
Drogas: ilícitas e medicamentos afetam o resultado do exame
Se o paciente toma medicamentos, vc coloca no laudo, pois não há um mecanismo para identificar o quanto o medicamento, a dosagem afetam o exame
Exercício físico; coletas-se o sangue em geral e pede-se que fique 15 minutos em repouso
Biológicos intrínsicos: variabilidade biológica. Cada um responde de forma diferente. Todos os analitos variam
Idade. Os valores de referência (mencionados com mais detalhe adiante, neste capítulo) para muitas variáveis bioquímicas não variam significativamente com a idade durante a vida adulta. Alguns, no entanto, são diferentes durante a infância, particularmente no período neonatal. Um exemplo conhecido é a atividade plasmática da fosfatase alcalina, que é maior em crianças, sobretudo durante o surto de crescimento puberal, do que em adultos. As concentrações de colesterol no plasma tendem a crescer com a idade, mas caem levemente após os 70 anos; as concentrações de ácido úrico tendem a aumentar com a idade. Levando em consideração que a função renal tende a declinar com a idade, é possível antecipar que as concentrações de creatinina no plasma cresceriam com a idade, mas a tendência de perda de massa muscular nos idosos tem um efeito de equilíbrio. Outras mudanças relacionadas com a idade serão discutidas mais adiante neste livro.
Sexo. Além das óbvias diferenças nas concentrações de hormônios gonadais no plasma entre homens e mulheres adultos, outras substâncias apresentam diferenças relacionadas com a concentração, em geral pelo fato de seu metabolismo ser influenciado por tais hormônios. Assim, as concentrações totais de colesterol tendem a ser maiores em homens saudáveis que em mulheres até a menopausa, depois da qual as concentrações em mulheres tendem a aumentar. Em geral, diferenças relacionadas com o sexo nas variáveis bioquímicas são menores entre meninos e meninas pré-puberdade, enquanto as diferenças entre homens e mulheres adultos diminuem após a menopausa.
Quando a idade e o sexo são determinantes importantes do nível da variável bioquímica, as medições em pacientes devem ser consideradas com relação aos valores de referência para sua idade e sexo, para que se obtenham conclusões válidas.
Mudanças em muitas variáveis bioquímicas ocorrem durante a gravidez e, quando necessário, as medições devem ser comparadas com valores de referência apropriados a essa fase da gestação. A bioquímica da gravidez será considerada com mais detalhes no Capítulo 22.
Origem étnica. A atividade da creatinofosfoquinase no plasma tende a ser maior em pessoas de ascendência africana subsaariana que em caucasianos (em geral, até três vezes maior que o limite de referência; pessoas de origem sul-asiáticas podem ter valores intermediários). Fora isso, não há diferenças significativas nos valores típicos da maioria das variáveis bioquímicas entre indivíduos de diferentes origens que vivem em uma mesma região.
Massa corpórea. Indivíduos obesos tendem a apresentar concentrações maiores de insulina e triglicerídeos no plasma em comparação com os magros, e têm risco maior de desenvolver diabetes do tipo 2 e doença cardiovascular. A produção de creatinina está relacionada com a massa muscular e a sua concentração no plasma pode estar acima da faixa de referência comum em um indivíduo musculoso, ainda que tenha uma taxa de filtração glomerular normal. A excreção de urina em 24 horas de várias substâncias é maior em pessoas com mais massa corpórea. No entanto, a massa corpórea tem um efeito limitado nas concentrações de substâncias em fluidos corpóreos, embora, é claro, seja um importante determinante das quantidades totais de muitas substâncias do corpo.
VARIABLIDADE BIOLÓGICA
Flutuação dos componentes e analitos dos
 fluidos biológicos
1) Variação ao longo da Vida:
	- Crescimento, envelhecimento, gravidez, menopausa
2) Variação cíclica previsível:
	- Diária: cortisol, hormônio do crescimento
	- Mensal: LH, FSH, progesterona
	- Sazonal: Vitamina D
3) Variação randômica	
Ricós C, Perich C, Minchinela J, Álvarez V, Simón M, Biosca C, et al. Application of biological variation – a review. Biochem Med (Zagreb). 2009;19:250-259
Algumas substâncias apresentam variações com uma base de tempo diferente. Nas mulheres, durante os anos reprodutivos, o ciclo menstrual está associado a mudanças regulares nas concentrações de gonadotrofinas, estrogênios e progesterona. As medições por motivos diagnósticos devem ser feitas no momento apropriado do ciclo: por exemplo, um aumento da concentração de progesterona no plasma sete dias antes do surgimento do próximo ciclo menstrual deve ser considerado como uma indicação de que a ovulação ocorreu.
A concentração de 25-hidroxicolecalciferol varia com a estação e é maior no verão que no inverno.
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VARIABILIDADE BIOLÓGICA
Variação do analito em todas as fases da vida
Fosfatase Alcalina
Menarca
Gravidez
Menopausa
13 – 43 U/L
56 – 156 U/L
Valores de Referência
 Estratificado
Variação Biológica diária: Ritmo Circadiano
https://edisciplinas.usp.br/pluginfile.php/4553015/mod_resource/content/2/RitmosBiologicos%20_EC2019.pdf
A leptina (do grego leptos= magro) é uma proteína composta por 167 aminoácidos, e possui uma estrutura semelhante às citocinas, do tipo interleucina 2 (IL-2), sendo produzida principalmente no tecido adiposo8. Seu pico de liberação ocorre durante a noite e às primeiras horas da manhã, e sua meia-vida plasmática é de 30 minutos9,10. É responsável pelo controle da ingestão alimentar, atuando em células neuronais do hipotálamo no sistema nervoso central. A ação da leptina no sistema nervoso central (hipotálamo), em mamíferos, promove a redução da ingestão alimentar e o aumento do gasto energético, além de regular a função neuroendócrina e o metabolismo da glicose e de gorduras. Ela é sintetizada também na glândula mamária, músculo esquelético, epitélio gástrico e trofoblasto placentário11.
5
Variação Biológica diária: Ritmo Circadiano
Variação ao acaso ou aleatória dos constituintes dos fluidos corporais em torno dos seus pontos homeostáticos.
Própria, característica e inerente ao indivíduo
Marshall, William J. Bioquímica Clínica - Aspectos Clínicos e Metabólicos. Disponível em: Minha Biblioteca, (3rd edição). Grupo GEN, 2016.
VARIABILIDADE BIOLÓGICA RANDÔMICA
OU INTRA-INDIVIDUAL 
VARIABILIDADE BIOLÓGICA RANDÔMICA OU 
INTRA-INDIVIDUAL 
Variabilidade própria de cada indivíduo obtida em momentos diferentes;
 Mesmo indivíduo, mesmo teste, mesmolaboratório – mesmo assim apresenta variabilidade biológica intra-individual
Apresentação Dr Callum G. Fraser. Biological Variation: from Principles to Practise. 
VARIABILIDADE BIOLÓGICA INTER-INDIVIDUAL
Diferença da regulação homeostática dos componentes biológicos entre indivíduos
 Determina que sejam estabelecidos valores de referência estatísticos
https://www.ordemfarmaceuticos.pt/fotos/editor2/Eventos/CCQL/JorgePinheiro_Variabilidade_Biologica_e_Metrica_da_Incerteza_de_Medicao.pdf
1. Coletar amostras de pequeno número de indivíduos em condições pré-analíticas padronizadas em relação a um período de tempo (várias semanas);
2. Amostras estocadas durante o processo;
3. Realizar ensaios em duplicata para calcular o CVa ou o cálculo é baseado no material de controle;
4. Cálculos estatísticos:
Média
Desvio padrão
Coeficiente de variação
COMO QUANTIFICAR A VARIABILIDADE 
BIOLÓGICA?
Coletar as amostras do indivíduos com a fase pre-analítica padronizada. Colher as amostras em determinado tempo. Exemplo: glicemia. Colete todas quarta-feira o sangue e separo o soro e amostra e congelo e junto todos e doso glicose em duplicada e faço estatístico
Analisando todas as amostras de todos os dias, tems-se a variãção total que é a combinação da variação biológica mais a variação analítica
Variação biologica é uma estimativa assumindo que a na pré analitica a variação é zero
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ESTATÍSTICA 
DISTRIBUIÇÃO GAUSSIANA (PROBABILIDADE)
DETERMINAÇÃO: COLESTEROL
100 determinações
Média:
 
Xm = 
Desvio Padrão: 
s =
Coeficiente de Variação: 
CV = 
200 mg/dL
Sd = 4mg/dL
192
208
Fizemos 10 determinações e precisamos calcular um valor médio, um valor de tendencia central destas 10 determinaçõess, enttão calculamos a média que seria a soma dos valores de 10 determinaçeso dividida pelo numero de repetiçõesµ
A figura 2 mostra um exemplo de distribuição guassiana. Neste modelo de distribuição o
intervalo entre os limites de ±1s contém 68,24% dos resultados, o intervalo entre ±2s contém
95,4% e entre os limites de ± 3s estão 99,73% dos resultados. Portanto, quando a distribuição
dos resultados é gaussiana a probabilidade de que um resultado esteja entre ±2s é de 95,46% e
somente 0,27% (100 - 99,73) dos resultados serão maiores ou menores que ± 3s.
Se realizamos 1000 determinações do Colesterol total em uma amostra estável e encontramos a
média 200 mg/dl e um desvio padrão 4,0 mg/dl, podemos verificar que 682 resultados
(68,2%) estão entre 196 e 204 mg/dl (Xm±1s) e 954 resultados (95,4%) estão entre 192 e 208
mg/dl (Xm±2s).
Como Quantificar
a Variabilidade Biológica ?
Estatísticas
Variação
total
=
Variação
biológica
Variação
analítica
+
Variação
biológica
=
Variação
total
Variação
analítica
12
CVT
2
CVA
2
=
CVB
SDB
SDT
2
SDA
2
=
-
Média
Desvio Padrão
X
100
= 
CV
Estatísticas
B = Biológico
A = Analítico
CVA = Σd2 / 2N,
 onde d é a diferença entre duplicatas, N é um número de resultados emparelhados
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VARIABILIDADE BIOLÓGICA & ANALÍTICA
Ácido Úrico
Albumina
Colesterol
Triglicérides
AST (GOT)
CK
Cálcio (total)
Sódio
 - GT
Bilirrubina (total)
CV biológico (%)
CV A (%)
média
variação
média
8
5 - 10
3
3
1,5 - 4
3
6,1
2 - 12
3
22,6
5 - 74
5
25
13 - 30
5
15
5 - 15
3,5
30
20 - 70
5
25
9 - 30
5
2
1 - 3
2,5
0,7
0,5 - 1
2,5
Analitos
Compilação de várias fontes
No método automatizado, a variação analitica é menor, mas a vb não é afetada
Calcio e sódio não tem grande variabilidade biologica, tem estreita Vb, pois fisiologicamente afeta o indivíduo
Triglicérides tem alta Variabilidade biológica, então para saber interpretar o exame, sabe que TG tem grande variação
Dosagem no soro e na urina do mesmo analito varia muito
Em www.westgard tem tabelado a Variação analítica
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Por que quantificar a variabilidade biológica randômica dos biomarcadores?
Definir especificações de qualidade para desempenho analítico.
2. Avaliar o significado clínico das alterações nos resultados consecutivos de um indivíduo.
3. Avaliar a utilidade dos valores de referência baseados na população.
4. Determinar qual amostra (por exemplo, plasma, soro, urina 24 horas, urina da primeira manhã) é ideal para analisar um constituinte específico.
5. Selecionar o melhor teste entre vários para uma finalidade clínica específica (por exemplo, diagnóstico, monitorização).
6. Selecionar as unidades de expressão mais informativas para cada analito para relatar os resultados.
7. Determinar o número de análises necessárias para estabelecer o ponto de referência homeostático de um indivíduo.
8. Validação de novos procedimentos em laboratório.
1 – repetitibilidade: repete 4% Va manual e 2% automatizado. 
Tem diferença para o indivíduo
Va é igual ¼ da Vb, a Va afeta 3% do resultado. Isto me dá qual o tamanho da Va que o analisador afete menos que 3% no resultaod
2)Avaliar Sódio e fosfatase alcalina. A primeira precisa que de uma pequena variação para sair do Valor de referencia e a segunda pre cisa de grandes variações
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1) Definir especificações de qualidade para desempenho analítico
Aplicações da Variabilidade Biológica
Cada método analítico deve ter especificações de qualidade
A definição das especificações de qualidade definem o desempenho do método analítico
Especificações de qualidade: precisão, exatidão, erro total 
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1) Definir especificações de qualidade para desempenho analítico: precisão
Aplicações da Variabilidade Biológica
SDT
SDA
2
SDB
2
=
+
	Relação entre Variação Analítica e Biológica	Variação Analítica + Biológica 	Incremento na variação total devido ao componente analítico (%)
	VA = 0	0+1 = √1 = 1	0
	VA = VB	1+1 = √2 = 1,41	41
	VA = 1/2VB	0,5 + 1 = √1,25 = 1,12	12
	VA = 1/4VB	0,25 +1 = √1,0625 = 1,03	3
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Razão entre a imprecisão analítica e a variabilidade biológica intra-individual
Porcentagem de incremento na variabilidade do resultado
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DESEMPENHO DO ENSAIO ANALÍTICO EM RELAÇÃO A IMPRECISÃO ANALÍTICA BASEADA NA VARIBILIDADE BIOLÓGICA INTRADIVIDUAL
 Ótimo: 25,0% da variabilidade biológica
   (Va < 0,25 da Vb)
 Desejável: 50,0% da variabilidade biológica
 (Va < 0,50 da Vb)
 Mínimo: 75,0% da variabilidade biológica
 (Va < 0,75 da Vb)
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2) Avaliar o significado clínico das alterações nos resultados consecutivos de um indivíduo
Aplicações da Variabilidade Biológica
A variação entre dois resultados consecutivos de um analito indica que o paciente está melhorando ou piorando em relação à determinada patologia?
Será que a variação entre os dois resultados é decorrente da imprecisão analítica e variação biológica inerente?
Calcular a diferença Crítica (DC) ou Valor de Mudança de Referência (Reference Change Value – RCV)
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VALOR DE MUDANÇA DE REFERÊNCIA
 (Reference Change Value –RCV) 
ou
DIFERENÇA CRÍTICA (DC) 
Valor numérico que delineia alterações clinicamente significativas entre dois resultados
DC ou RCV = √2 × Z × √ CVA2 + CVI2 
	√2 × Z	Z	(P)
	3,64	2,58	99%
	2,77	1,96	95%
	2,33	1,65	90%
CV ou DP
http://hwmaint.clsjournal.ascls.org/ 
Valor numérico que delineia alterações clinicamente significativas entre dois resultados, classicamente denominado “diferença crítica” (3) e
hoje denominado Valor de Alteração de Referência (RCV) (18), vem da fórmula:
Se escolho intervalo de 95%, os desvios são de + ou – 2. Se o valor cai fora do intervalo, então o valor é diferente, recuso a hipótese nula e aceito a Há, mas tenho a chance de 5% de estar errado. 
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2) Aplicações da Variabilidade Biológica: Avaliar se 2 resultados consecutivos são iguais ou diferentes.
Estudo de caso
Homem de 42 anos com história de hipertensão apresentou-se ao pronto-socorro com dor torácica. Creatinina sérica de 0,9 mg/dL. No dia seguinte, o paciente foi agendado para um teste ergométrico. Antes do teste de estresse, a creatinina estava em 1,2 mg/dL. A concentração de creatinina mudou significativamente?
Primeiro resultado= 0,9 mg/dL
Segundo resultado= 1,2 mg/dL
Alteração= 1,2 - 0,9 = 0,3 mg/dL
Diferença percentual= (0,3/0,9)*100= 33,3%
http://hwmaint.clsjournal.ascls.org/22
2) Aplicações da Variabilidade Biológica: Avaliar se 2 resultados consecutivos são iguais ou diferentes.
Estudo de caso
CVA = 1,82% 
CVBI = 5,95%
RCV para creatinina para uma mudança significativa:
		RCV= 1,414 x 1,96 x (1,82+5,952)1/2 = 17,2%
RCV para creatinina para uma mudança altamente significativa:
		RCV= 1,414 x 2,58 x (1,82+5,952)1/2 = 22,7%
Interpretação:
Uma diferença percentual de 33,3% entre dois resultados seriados de creatinina mostra uma significativa (>17,2%) e altamente significativa (>22,7%) mudança. 
http://hwmaint.clsjournal.ascls.org/ 
CVA é a variação analítica (imprecisão analítica). O CVA é retirado do laboratório interno
controle de qualidade em nível de decisão clínica. A média foi de 1,1mg/dL e o DP foi de 0,02mg/dL.
Portanto, CVA é (0,02/1,1) x 100 = 1,8%
O CVI é 5,95, obtido do último banco de dados publicado.13
RCV para creatinina para uma mudança significativa
RCV= 1,414 x 1,96 x (1,82+5,952)1/2 = 17,2%
RCV para creatinina para uma mudança altamente significativa
RCV= 1,414 x 2,58 x (1,82+5,952)1/2 = 22,7%
Interpretação: Uma diferença percentual de 33,3% em dois resultados seriados de creatinina mostra
(>17,2%) e alterações altamente significativas (>22,7%).
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2) Aplicações da Variabilidade Biológica: Avaliar se 2 resultados consecutivos são iguais ou diferentes.
Estudo de caso: Creatinina
Resultado 1 = 0,90 mg/dL 
RCV = 17,2% =  0,15mg/dL (P = 95%)
0,15 mg/dL
+
0,90 mg/dL
-
0,15 mg/dL
1,05 mg/dL
0,90 mg/dL
0,75 mg/dL
Resultado 2
1,2 mg/dL
O resultado 2 é diferente do resultado 1
http://hwmaint.clsjournal.ascls.org/ 
CVA é a variação analítica (imprecisão analítica). O CVA é retirado do laboratório interno
controle de qualidade em nível de decisão clínica. A média foi de 1,1mg/dL e o DP foi de 0,02mg/dL.
Portanto, CVA é (0,02/1,1) x 100 = 1,8%
O CVI é 5,95, obtido do último banco de dados publicado.13
RCV para creatinina para uma mudança significativa
RCV= 1,414 x 1,96 x (1,82+5,952)1/2 = 17,2%
RCV para creatinina para uma mudança altamente significativa
RCV= 1,414 x 2,58 x (1,82+5,952)1/2 = 22,7%
Interpretação: Uma diferença percentual de 33,3% em dois resultados seriados de creatinina mostra
(>17,2%) e alterações altamente significativas (>22,7%).
24
2) Aplicações da Variabilidade Biológica: Avaliar se 2 resultados consecutivos são iguais ou diferentes.
Estudo de caso: Creatinina
Resultado 1 = 0,90 mg/dL 
RCV = 22,7% =  0,20mg/dL (P = 99%)
0,20 mg/dL
+
0,90 mg/dL
-
0,20 mg/dL
1,10 mg/dL
0,90 mg/dL
0,70mg/dL
Resultado 2
1,2 mg/dL
http://hwmaint.clsjournal.ascls.org/ 
CVA é a variação analítica (imprecisão analítica). O CVA é retirado do laboratório interno
controle de qualidade em nível de decisão clínica. A média foi de 1,1mg/dL e o DP foi de 0,02mg/dL.
Portanto, CVA é (0,02/1,1) x 100 = 1,8%
O CVI é 5,95, obtido do último banco de dados publicado.13
RCV para creatinina para uma mudança significativa
RCV= 1,414 x 1,96 x (1,82+5,952)1/2 = 17,2%
RCV para creatinina para uma mudança altamente significativa
RCV= 1,414 x 2,58 x (1,82+5,952)1/2 = 22,7%
Interpretação: Uma diferença percentual de 33,3% em dois resultados seriados de creatinina mostra
(>17,2%) e alterações altamente significativas (>22,7%).
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2) Aplicações da Variabilidade Biológica: Avaliar se 2 resultados consecutivos são iguais ou diferentes.
Estudo de caso: Creatinina
Resultado 1 = 0,90 mg/dL 
Resultado 2 = 1,20 mg/dL
0,90
1,05
1,10
0,75
0,70
(mg/dL)
95%
99%
http://hwmaint.clsjournal.ascls.org/ 
CVA é a variação analítica (imprecisão analítica). O CVA é retirado do laboratório interno
controle de qualidade em nível de decisão clínica. A média foi de 1,1mg/dL e o DP foi de 0,02mg/dL.
Portanto, CVA é (0,02/1,1) x 100 = 1,8%
O CVI é 5,95, obtido do último banco de dados publicado.13
RCV para creatinina para uma mudança significativa
RCV= 1,414 x 1,96 x (1,82+5,952)1/2 = 17,2%
RCV para creatinina para uma mudança altamente significativa
RCV= 1,414 x 2,58 x (1,82+5,952)1/2 = 22,7%
Interpretação: Uma diferença percentual de 33,3% em dois resultados seriados de creatinina mostra
(>17,2%) e alterações altamente significativas (>22,7%).
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https://www.bmj.com/content/368/bmj.m149/rapid-responses 
Your results may vary: the imprecision of medical measurements
BMJ 2020; 368 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m149 (Published 20 February 2020)
Cite this as: BMJ 2020;368:m149
2) Aplicações da Variabilidade Biológica: Avaliar se 2 resultados consecutivos são iguais ou diferentes.
Autoverificação
A autoverificação é um processo de liberação automática de resultados laboratoriais sem necessidade de intervenção humana. 
Um software avalia automaticamente os resultados dos testes com base em critérios estabelecidos pelo laboratório e libera esses resultados sem a intervenção de um profissional qualificado.
Feitosa, Myriam de Siqueira. Implantação da verificação automatizada de resultados laboratoriais e seu impacto no tempo de atendimento total no serviço de medicina laboratorial do Hospital das Clinicas. Dissertação. Feitosa. - - Belo Horizonte: 2016.
CVA é a variação analítica (imprecisão analítica). O CVA é retirado do laboratório interno
controle de qualidade em nível de decisão clínica. A média foi de 1,1mg/dL e o DP foi de 0,02mg/dL.
Portanto, CVA é (0,02/1,1) x 100 = 1,8%
O CVI é 5,95, obtido do último banco de dados publicado.13
RCV para creatinina para uma mudança significativa
RCV= 1,414 x 1,96 x (1,82+5,952)1/2 = 17,2%
RCV para creatinina para uma mudança altamente significativa
RCV= 1,414 x 2,58 x (1,82+5,952)1/2 = 22,7%
Interpretação: Uma diferença percentual de 33,3% em dois resultados seriados de creatinina mostra
(>17,2%) e alterações altamente significativas (>22,7%).
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2) Aplicações da Variabilidade Biológica: Avaliar se 2 resultados consecutivos são iguais ou diferentes.
DELTA CHECK
A diferença significativa em resultados seriados do mesmo paciente (delta) pode indicar mudança verdadeira na condição clínica do paciente ou erro em qualquer fase da realização do exame. 
Delta check pode ser calculado a partir RCV
Feitosa, Myriam de Siqueira. Implantação da verificação automatizada de resultados laboratoriais e seu impacto no tempo de atendimento total no serviço de medicina laboratorial do Hospital das Clinicas. Dissertação. Feitosa. - - Belo Horizonte: 2016.
Delta check é uma da formas empregadas para autoverificação dos resultados
CVA é a variação analítica (imprecisão analítica). O CVA é retirado do laboratório interno
controle de qualidade em nível de decisão clínica. A média foi de 1,1mg/dL e o DP foi de 0,02mg/dL.
Portanto, CVA é (0,02/1,1) x 100 = 1,8%
O CVI é 5,95, obtido do último banco de dados publicado.13
RCV para creatinina para uma mudança significativa
RCV= 1,414 x 1,96 x (1,82+5,952)1/2 = 17,2%
RCV para creatinina para uma mudança altamente significativa
RCV= 1,414 x 2,58 x (1,82+5,952)1/2 = 22,7%
Interpretação: Uma diferença percentual de 33,3% em dois resultados seriados de creatinina mostra
(>17,2%) e alterações altamente significativas (>22,7%).
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3) Avaliar a utilidade dos valores de referência baseados na população
Aplicações da Variabilidade Biológica
A principal desvantagem do uso de dados populacionais para valores de referência é devido à individualidade. 
O que é a individualidade?
O que significa o índice de individualidade?
A avaliação da utilidade dos valores de referência baseados na população pode ser realizada determinando a proporção entre dentro do sujeito e o
BV entre sujeitos, que é denominado “índice de individualidade”. Quando este índice é inferior a 1, o que é habitual para a maioria dos
analitos compilados de forma atualizada, dois resultados consecutivos de um sujeito podem estar fora do RCV, mas bem dentro do critério de base populacional.
intervalo de referência. Neste caso, é mais certo que a interpretação de um resultado de teste será correta se pelo menos dois pedidos tiverem sido feitos
e a diferença entre os dois resultados para o mesmo teste é maior que o RCV correspondente. Como consequência,a comparação
do resultado de um único teste com intervalo de referência de base populacional é uma prática satisfatória apenas para analitos com índice de
individualidade superior a 1. A sensibilidade máxima para estes fins é possível com índices de individualidade iguais ou inferiores a 0,6
e igual ou superior a 1,4 (3).
30
0,68 0,79 0,90 1,02 1,13 1,24 1,36 1,47 1,58 1,70
Creatinina (mg/dL)
3) Aplicações da Variabilidade Biológica: Avaliar a utilidade
 dos Valores de referência baseados na população 
V.R.Homens: 
 0,75 -1,45 mg/dL
(14 -27)
V.R. Mulheres: 
0,68 -1,11 mg/dL
(1 -13)
Idade para ambos > 55 anos
Fazer, C. Accred Qual Assur (2002) 7:455–460
DOI 10.1007/s00769-002-0526-3
nenhum indivíduo tem valores que abrangem toda a referênciaintervalo e a faixa de valores de cada indivíduoocupam apenas uma pequena parte da dispersão da referênciaintervalo,– a maioria dos indivíduos tem todos os valores dentro da referênciaintervalo,– os valores médios da maioria dos indivíduos estão dentro da referênciaintervalo e são diferentes entre si,– alguns indivíduos têm valores que abrangem os níveis mais baixos
limite de referência e assim, esses indivíduos possuem valores que mudam de normal para incomum ao longo do tempo, alguns indivíduos têm valores que abrangem a referência superior limite e, portanto, esses indivíduos também têm valores
que mudam de normal para incomum ao longo do tempo,
– uma das mulheres tem valores para a média e o
faixa que está fora dos valores de referência, e
– um dos homens tem valores para a média que estão fora
os valores de referência.
A avaliação da utilidade dos valores de referência baseados na população pode ser realizada determinando a proporção entre dentro do sujeito e o
BV entre sujeitos, que é denominado “índice de individualidade”. Quando este índice é inferior a 1, o que é habitual para a maioria dos
analitos compilados de forma atualizada, dois resultados consecutivos de um sujeito podem estar fora do RCV, mas bem dentro do critério de base populacional.
intervalo de referência. Neste caso, é mais certo que a interpretação de um resultado de teste será correta se pelo menos dois pedidos tiverem sido feitos
e a diferença entre os dois resultados para o mesmo teste é maior que o RCV correspondente. Como consequência, a comparação
do resultado de um único teste com intervalo de referência de base populacional é uma prática satisfatória apenas para analitos com índice de
individualidade superior a 1. A sensibilidade máxima para estes fins é possível com índices de individualidade iguais ou inferiores a 0,6
e igual ou superior a 1,4 (3).
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3) Aplicações da Variabilidade Biológica: Avaliar a utilidade dos valores
 de referência baseados na população 
Fazer, C. Accred Qual Assur (2002) 7:455–460
DOI 10.1007/s00769-002-0526-3
Índice de Individualidade (I.I.)
Caso CVA < CVI, 
I.I. = 
CVI
CVG
G = INTERINDIVIDUAL
nenhum indivíduo tem valores que abrangem toda a referênciaintervalo e a faixa de valores de cada indivíduoocupam apenas uma pequena parte da dispersão da referênciaintervalo,– a maioria dos indivíduos tem todos os valores dentro da referênciaintervalo,– os valores médios da maioria dos indivíduos estão dentro da referênciaintervalo e são diferentes entre si,– alguns indivíduos têm valores que abrangem os níveis mais baixos
limite de referência e assim, esses indivíduos possuem valores que mudam de normal para incomum ao longo do tempo, alguns indivíduos têm valores que abrangem a referência superior limite e, portanto, esses indivíduos também têm valores
que mudam de normal para incomum ao longo do tempo,
– uma das mulheres tem valores para a média e o
faixa que está fora dos valores de referência, e
– um dos homens tem valores para a média que estão fora
os valores de referência.
A avaliação da utilidade dos valores de referência baseados na população pode ser realizada determinando a proporção entre dentro do sujeito e o
BV entre sujeitos, que é denominado “índice de individualidade”. Quando este índice é inferior a 1, o que é habitual para a maioria dos
analitos compilados de forma atualizada, dois resultados consecutivos de um sujeito podem estar fora do RCV, mas bem dentro do critério de base populacional.
intervalo de referência. Neste caso, é mais certo que a interpretação de um resultado de teste será correta se pelo menos dois pedidos tiverem sido feitos
e a diferença entre os dois resultados para o mesmo teste é maior que o RCV correspondente. Como consequência, a comparação
do resultado de um único teste com intervalo de referência de base populacional é uma prática satisfatória apenas para analitos com índice de
individualidade superior a 1. A sensibilidade máxima para estes fins é possível com índices de individualidade iguais ou inferiores a 0,6
e igual ou superior a 1,4 (3).
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3) Aplicações da Variabilidade Biológica: Avaliar a utilidade dos valores
 de referência baseados na população 
Fazer, C. Accred Qual Assur (2002) 7:455–460
DOI 10.1007/s00769-002-0526-3
Índice de Individualidade (I.I.) da Creatinina 
I.I. = 
CVI
CVG
G = INTERINDIVIDUAL
I.I. = 
4,3 %
18,3 %
I.I. = 0,23
Baixo I.I da Creatinina, portanto analito com alta individualidade
nenhum indivíduo tem valores que abrangem toda a referênciaintervalo e a faixa de valores de cada indivíduoocupam apenas uma pequena parte da dispersão da referênciaintervalo,– a maioria dos indivíduos tem todos os valores dentro da referênciaintervalo,– os valores médios da maioria dos indivíduos estão dentro da referênciaintervalo e são diferentes entre si,– alguns indivíduos têm valores que abrangem os níveis mais baixos
limite de referência e assim, esses indivíduos possuem valores que mudam de normal para incomum ao longo do tempo, alguns indivíduos têm valores que abrangem a referência superior limite e, portanto, esses indivíduos também têm valores
que mudam de normal para incomum ao longo do tempo,
– uma das mulheres tem valores para a média e o
faixa que está fora dos valores de referência, e
– um dos homens tem valores para a média que estão fora
os valores de referência.
A avaliação da utilidade dos valores de referência baseados na população pode ser realizada determinando a proporção entre dentro do sujeito e o
BV entre sujeitos, que é denominado “índice de individualidade”. Quando este índice é inferior a 1, o que é habitual para a maioria dos
analitos compilados de forma atualizada, dois resultados consecutivos de um sujeito podem estar fora do RCV, mas bem dentro do critério de base populacional.
intervalo de referência. Neste caso, é mais certo que a interpretação de um resultado de teste será correta se pelo menos dois pedidos tiverem sido feitos
e a diferença entre os dois resultados para o mesmo teste é maior que o RCV correspondente. Como consequência, a comparação
do resultado de um único teste com intervalo de referência de base populacional é uma prática satisfatória apenas para analitos com índice de
individualidade superior a 1. A sensibilidade máxima para estes fins é possível com índices de individualidade iguais ou inferiores a 0,6
e igual ou superior a 1,4 (3).
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3) Aplicações da Variabilidade Biológica: Avaliar a utilidade dos valores
 de referência baseados na população 
Fazer, C. Accred Qual Assur (2002) 7:455–460
DOI 10.1007/s00769-002-0526-3
Índice de Individualidade (I.I.)
G = INTERINDIVIDUAL
< 0,6: VB intra abrange pequena parte dos valores de referência.	
> 1,4: VB intra abrange grande parte dos valores de referência.	
I.I. = 
CVI
CVG
I.I. = 
CVI
CVG
< 1,0: maioria dos analitos apresentam 
 I.I < 1, indicando alta individualidade.	
nenhum indivíduo tem valores que abrangem toda a referênciaintervalo e a faixa de valores de cada indivíduoocupam apenas uma pequena parte da dispersão da referênciaintervalo,– a maioria dos indivíduos tem todos os valores dentro da referênciaintervalo,– os valores médios da maioria dos indivíduos estão dentro da referênciaintervalo esão diferentes entre si,– alguns indivíduos têm valores que abrangem os níveis mais baixos
limite de referência e assim, esses indivíduos possuem valores que mudam de normal para incomum ao longo do tempo, alguns indivíduos têm valores que abrangem a referência superior limite e, portanto, esses indivíduos também têm valores
que mudam de normal para incomum ao longo do tempo,
– uma das mulheres tem valores para a média e o
faixa que está fora dos valores de referência, e
– um dos homens tem valores para a média que estão fora
os valores de referência.
A avaliação da utilidade dos valores de referência baseados na população pode ser realizada determinando a proporção entre dentro do sujeito e o
BV entre sujeitos, que é denominado “índice de individualidade”. Quando este índice é inferior a 1, o que é habitual para a maioria dos
analitos compilados de forma atualizada, dois resultados consecutivos de um sujeito podem estar fora do RCV, mas bem dentro do critério de base populacional.
intervalo de referência. Neste caso, é mais certo que a interpretação de um resultado de teste será correta se pelo menos dois pedidos tiverem sido feitos
e a diferença entre os dois resultados para o mesmo teste é maior que o RCV correspondente. Como consequência, a comparação
do resultado de um único teste com intervalo de referência de base populacional é uma prática satisfatória apenas para analitos com índice de
individualidade superior a 1. A sensibilidade máxima para estes fins é possível com índices de individualidade iguais ou inferiores a 0,6
e igual ou superior a 1,4 (3).
34
I.I para analitos comumente medidos
Essential laboratory knowledge for the clinician
Laboratory testing forms an integral part of patient management.
Quanto menor a razão intra/inter signifca que o analito apresenta Cvb inter muito alta, então o paciente pode estar tendo algum problema já e continua caindo na faixa de referencia
35
Sódio (I.I = 1,0)
Fosfatase Alcalina (0,26)
I.I = 0,6/0,6
I.I = 5,9/22,3
36
4) Selecionar o melhor teste para um propósito clínico específico
Aplicações da Variabilidade Biológica
Fazer, C. Accred Qual Assur (2002) 7:455–460
DOI 10.1007/s00769-002-0526-3
G = INTERINDIVIDUAL
< 0,6: MONITORAMENTO
> 1,4: DIAGNÓSTICO
I.I. = 
CVI
CVG
I.I. = 
CVI
CVG
37
Cistatina C (mg/L)
Creatinina (mg/dL)
Qual seria o melhor ensaio para fazer o diagnóstico e o monitoramento da função renal? 
Diagnóstico 
Monitoramento
I.I. = 1,64
I.I. = 0,27
Cistatina C- diagnostico
E creatinina para monitoramento
38
5) Selecionar o melhor tipo de amostra para quantificar um analito
Aplicações da Variabilidade Biológica
Fazer, C. Accred Qual Assur (2002) 7:455–460
DOI 10.1007/s00769-002-0526-3
Urina? Qual tipo de coleta
Soro?
Plasma?
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Quantificação de albumina na urina
	Tipo de Amostra	CV intra 
(%)	CV inter (%)
	1ª Urina da Manhã	36	35
	Ao acaso	86	61
	24h – mg/dL	61	53
	24h – mg/24h	70	55
Aplicações da Variabilidade Biológica
5) Selecionar o melhor tipo de amostra para quantificar um analito
Variação Biológica combinada de homens e mulheres
Selecionar o menor CVI
40
Fim 
Já?
Passou tão rápido...
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G
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A
CV
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0.30.40.50.60.70.80.91.01.1
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Indivíduos
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0.60.81.01.21.4
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
indivíduos
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