Slide 17 - Agentes antineoplasicos

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PROFA. ANGELA TRINDADE
Tópicos
2
 São fármacos que interferem na disponibilidade de precursores normais de 
nucleotídeos de purinas (guanina e adenina) ou pirimidinas (citosina, timina, uracila)
 inibem a síntese de nucleotídeos 
 competem com eles na síntese de DNA ou RNA
 Análogos do ácido fólico
 Análogos das purinas
 Análogos das pirimidinas
3. Antimetabólitos
3
Atuam principalmente na fase S do ciclo 
celular (fármacos ciclo-celular específicos).
4
Análogos do Ácido Fólico
Metotrexato (MTX), pemetrexede e pralatrexato 
N
N
N
N
NH2
NH2
N
CH3
O
N
COOH
COOH
H
Metotrexato
PemetrexedePralatrexato
 Fármacos antagonistas do ácido fólico, ou antifolatos
5
• Ácido fólico: papel central em uma variedade de reações 
metabólicas envolvendo a transferência de unidades de um 
carbono e é essencial para a multiplicação celular
• Obtido de fontes da dieta ou produzido pela flora intestinal
Usos:
 MTX:
 Associado a outros fármacos: leucemia linfocítica aguda, o linfoma de Burkitt em 
crianças, o câncer de mama, o câncer de bexiga e os carcinomas de cabeça e 
pescoço
 Certas doenças inflamatórias (psoríase grave, artrite reumatoide, doença de Crohn): 
fármaco único, doses baixas
 Todos os pacientes que recebem MTX exigem monitoração cuidadosa quanto aos 
possíveis efeitos tóxicos
 Pralatrexato: linfoma de células T (recaídas ou refratárias a outros fármacos)
 Pemetrexede: câncer pulmonar de células não pequenas
6 Bula do Metotrexato:
 Neoplasias trofoblásticas gestacionais (coriocarcinoma uterino 
corioadenoma destruens e mola hidatiforme)
 Leucemias linfocíticas agudas
 Câncer pulmonar de células pequenas
 Câncer de cabeça e pescoço (carcinoma de células escamosas)
 Cânder de mama
 Osteossarcoma
 Tratamento e profilaxia de linfoma ou leucemia meníngea
 Terapia paliativa de tumores sólidos inoperáveis
 Linfomas não-Hodgkin e linfoma de Burkitt
 Psoríase grave
Mecanismo de ação:
 São antagonistas do ácido fólico, inibindo a enzima di-
hidrofolato redutase (DHFR), que converte o ácido fólico na 
sua forma de coenzima ativa, o ácido tetra-hidrofólico (FH4)
 Pemetrexede: além de inibir a DHFR, também inibe a 
timidilato sintetase e outras enzimas envolvidas no 
metabolismo do folato e na síntese de DNA
 Reversão da inibição da DHFR: somente por um excesso de 
mil vezes do substrato natural, o di-hidrofolato (FH2), ou pela 
administração de ácido folínico (ultrapassa a etapa da 
enzima bloqueada e restabelece o estoque de folato)
 O ácido folínico é a forma do FH4 contendo o grupo N5-formil
7
Mecanismo de ação do metotrexato:
N
N
N
N
NH2
OH
N
H
O
N
COOH
COOH
H
R
ácido fólico
di-hidrofolato
redutase
N
N
N
N
OH
NH2
H
N
R
H
ácido 
di-hidrofólico
METOTREXATO
di-hidrofolato 
redutase
N
N
N
N
H
OH
NH2
H
N
R
H
ácido tetra-hidrofólico
N
N
N
N
H
OH
NH2
H
N
R
CHO
ácido tetra-hidrofólico formilado
O ácido tetra-hidrofólico formilado fornece os C2 e C8 
do anel das purinas (A,G) e o C metílico da timina.
N
N
N
N
H
N
H
N
OH
O
CH3
2
8
ácido folínico 
8
Farmacocinética:
 MTX: 
 Absorção: 
VO: variável
Vias intramuscular (IM), intravenosa (IV) e intratecal (IT)
 Distribuição: 
Concentrações elevadas são encontradas no epitélio intestinal, no fígado e 
nos rins, nas efusões ascite e pleural; também se distribui para a pele.
Não atravessa a BHE facilmente; pode ser administrado por via intratecal 
(alvo: células neoplásicas no SNC)
 Metabolismo:
Doses altas: hidroxilação na posição 7  7-hidroximetotrexato (muito menos 
ativo; pode causar cristalúria)
 Importante manter a urina alcalina e o paciente bem hidratado (↓ 
toxicidade renal)
 Excreção: MTX e metabólito 7-OH: principalmente na urina; fezes (excreção 
êntero-hepática); T1/2: 3-10 h (doses baixas); 8-15 h (altas doses)
9
Efeitos adversos:
 MTX:
 Náuseas, vômitos, diarreia, estomatite, urticária, alopecia, mielossupressão
 Via intratecal: toxicidade neurológica
 Dose alta: lesão renal
 Pralatrexato:
 Mucosite: dependendo da gravidade, as doses devem ser ajustadas ou 
suspensas
 Exige suplementação com ácido fólico e vitamina B12
 Pemetrexede: 
 Deve ser administrado com ácido fólico e vitamina B12 para diminuir a toxicidade 
hematológica e GI
 Recomendação: pré-tratar com corticosteroides para prevenir reações cutâneas
10
Resistência:
 Aumento dos níveis da DHFR  amplificação do gene que codifica a 
DHFR
 Afinidade diminuída da enzima pelo MTX
 Diminuição no influxo de MTX  alteração no transporte mediado por 
carregador responsável pelo bombeamento do fármaco para dentro da 
célula
 Células que não estão proliferando são resistentes ao MTX
 Provavelmente devido à falta relativa de DHFR, timidilato sintetase e/ou 
enzima glutamilante
11
12
Análogos das purinas (A, G)
FLUDARABINA CLADRIBINA
6-Mercaptopurina e Tioguanina 
 6-Mercaptopurina (6-MP): análogo da hipoxantina 
 6-tioguanina (6-TG): análogo da guanina
 Primeiros análogos de purinas que se mostraram eficazes no combate às doenças 
neoplásicas
13
Usos
 6-MP: usada principalmente na manutenção da remissão da leucemia 
linfoblástica aguda
 6-MP e seu análogo azatioprina: tratamento da doença de Crohn
 6-TG: tratamento de leucemias não linfocíticas
14
Mecanismo de ação:
a. Formação de falso nucleotídeo:
 6-MP e 6-TG entram na célula-alvo
 Conversão dos fármacos nos respectivos 
análogos nucleotídicos [enzima hipoxantina-
guanina fosforribosil-transferase (HGPRT)]:
6-MP → ácido 6-tioinosínico ou TIMP
6-TG → ácido 6-tioguanílico
15
b. Inibição da síntese de purina: 
 Inibição de processos metabólicos 
envolvendo a biossíntese de purinas
 TIMP pode inibir a primeira etapa da 
biossíntese de novo do anel purina 
(catalisado pela glutamina fosforribosil 
pirofosfato amidotransferase) e a formação 
de monofosfato de adenosina e de ácido 
xantinúrico a partir do ácido inosínico
16
Biossíntese dos nucleotídes de 
purinas e locais inibidos pelo TIMP
Lemke, Thomas L.; Williams, David A.; Roche, Victoria F.; Zito, S. 
William; Zito, S. William. Foye's Principles of Medicinal Chemistry. 
Lippincot (Wolters Kluwer Health). 
17
c. Incorporação em ácidos nucleicos: 
 Os ácidos 6-tioguanílico e 6-tioinosínico (falsos nucleotídeos) são 
convertidos nos derivados di e trifosfatos, podendo ser incorporados no 
RNA
 Após conversão nos respectivos análogos desoxirribonucleotídeos, podem 
ser incorporados ao DNA
 Resultado: RNA e DNA não funcionais  apoptose
18
Farmacocinética:
 Absorção oral: errática e incompleta
 Amplamente distribuídos, exceto para o LCS
 Biodisponibilidade pode ser reduzida por 
biotransformação de primeira passagem
 Fígado: 6-MP → metabólitos inativos:
 6-Metilmercaptopurina
Ácido tioúrico, formado pela xantinoxidase
 Interação medicamentosa com alopurinol 
(inibidor da xantinoxidase)  ↑ os níveis de 6-MP 
 ↑ da toxicidade
 → Necessidade de redução da dose ou utilizar outro 
medicamento (ex: TG)
 Excreção: renal (fármacos e seus metabólitos)
Metabólitos 
inativos
Metabólito 
inativo
19
Resistência:
 Baixos níveis de HGPRT: incapacidade de biotransformar os fármacos nos 
nucleotídeos correspondentes
 Aumento da desfosforilação dos falsos nucletídeos
 Aumento da biotransformação dos fármacos (ácido tioúrico e outros 
metabólitos)
20
Fludarabina
 Fludarabina (5′-fosfato do arabinosídeo 2-fluoroadenina)
 Usos:
 Leucemia linfocítica crônica, leucemia de células pilosas e linfoma indolente não 
Hodgkin
Mecanismo de ação:
 Pró-fármaco: o fosfato é removido no plasma para formar o 2-F-araA, que é 
captado pelas células e novamente fosforilado (inicialmente pela desoxicitidina 
cinase) Trifosfato de fludarabina
 Mecanismo citotóxico exato seja incerto: trifosfato é incorporado ao DNA e ao RNA, 
diminuindo suas sínteses na fase S e afetando suasfunções
21
Farmacocinética:
 Administrada por via IV (via oral: bactérias intestinais quebram o açúcar, formando 
o metabólito tóxico fluoroadenina)
Resistência:
 Diminuição da captação pelas células
 Falta da desoxicitidina cinase
 Diminuição da afinidade da DNA-polimerase
Fludarabina
22
Cladribina
 Cladribina ou 2-clorodesoxiadenosina
Usos: Leucemia de célula pilosa, leucemia linfocítica crônica e linfoma não Hodgkin
Mecanismo de ação: 
 Sofre reações similares às da fludarabina e precisa ser convertida em um 
nucleotídeo para ser citotóxico
 Incorpora-se na terminação 3′ do DNA e inibe seu alongamento
 Afeta a reparação do DNA
 Inibidor potente da ribonucleotídeo redutase
23
Farmacocinética: 
 Administrado em infusão contínua única
 Distribui-se bem pelo organismo, incluindo o LCS
Resistência:
 Provocada pelos mecanismos análogos aos que afetam a fludarabina, embora não 
tenha sido observada resistência cruzada
Cladribina
24
25
Análogos das pirimidinas (C, T, U)
26
5-Fluorouracila 
 5-Fluoruracila (5-FU): átomo de flúor na posição 5 do anel da uracila
Usos: Tumores sólidos de crescimento lento
 Carcinomas colorretal, mamário, ovariano, pancreático e gástrico
 Carcinomas de célula basal superficial (via tópica)
27
Mecanismo de ação:
 Entra na célula alvo por um sistema de transporte mediado por carregador
 Pró-fármaco: é convertida ao desoxinucleotídeo correspondente (monofosfato de 5-
fluorodesoxiuridina [5-FdUMP])
 5-FdUMP (falso substrato): inibe a enzima timidilato sintase por competição com 
monofosfato de desoxiuridina (ácido desoxiuridílico)
 Inibe a síntese do ácido timidílico e priva a célula de timidina, um dos precursores 
essenciais da síntese de DNA
Síntese de DNA diminui por falta de timidina → crescimento celular desequilibrado → morte 
por falta de timidina das células em divisão rápida
 5-FU também é incorporada ao RNA e níveis baixos foram detectados no DNA
Uma glicosilase retira a 5-FU, lesando o DNA
 Importante: Requer coadministração com ácido folínico: folato reduzido é 
necessário na inibição da timidilato sintase (cofator).
Exemplo: câncer colorretal avançado → irinotecano + 5-FU/ácido folínico
28
Mecanismo de ação da 5-
fluorouracila
Ativação da 5-fluorouracila
29
Farmacocinética:
 Administração: via tópica (câncer de pele); via IV (grave toxicidade ao TGI)
 Distribuição: Penetra bem em todos os tecidos, incluindo o SNC
 Biotransformação: Rapidamente biotransformada no fígado, nos pulmões e nos rins
A dose de 5-FU precisa ser ajustada no caso de insuficiência hepática
 Di-hidropirimidina desidrogenase (DPD):
Altos níveis de DPD:  a taxa de catabolismo do 5-FU,  sua biodisponibilidade
Deficiência de DPD:  sua biodisponibilidade  toxicidade grave, manifestada 
por pancitopenia, mucosite e diarreia
Conhecimento da atividade da DPD do paciente: permite ajuste da dose de 5-FU
 Eventualmente, é convertida a fluoro-β-alanina, que é eliminada na urina
Resistência:
 Perda da capacidade de converter a 5-FU na sua forma ativa (5-FdUMP)
 Aumento dos níveis de timidilato sintase
30
Citarabina
 Citarabina (citosina arabinosídeo ou ara-C)
Usos: Leucemia não linfocítica (mielogênica) 
aguda (AML)
Mecanismo de ação:
 Entra na célula por processo mediado por 
transportadores
 É fosforilada sequencialmente pela desoxicitidina 
cinase e outros nucleotídeos cinases  trifosfato de 
citocina arabinosídeo ou ara-CTP (falso nucleotídeo)
 Ara-CTP: inibidor eficaz da DNA-polimerase
 Ara-CTP: incorporado ao DNA e pode terminar o 
alongamento da cadeia
31
https://www.researchgate.net/figure/Ara-C-metabolism-Ara-C-Cytarabine-Ara-CDP-Ara-C-diphosphate-Ara-CMP-
Ara-C_fig1_230739744
32
Farmacocinética:
 Não é eficaz por via oral: desaminação para uracil-arabinosídeo (ara-U, não 
citotóxico) pela citidina desaminase na mucosa intestinal e no fígado
 Administrada por via IV ou intratecal (IT)
 Distribuição: Por todo o organismo, mas não penetra no SNC em quantidade suficiente
 Ação no SNC  injetada intratecalmente
 Preparação lipossomal  liberação lenta no LCS
 Biotransformação: 
 Desaminação oxidativa extensa no organismo para ara-U (metabólito inativo)
 Excreção: Citarabina e ara-U  urina
Resistência:
 Defeito no processo de transporte
 Alteração na atividade das enzimas fosforiladoras (especialmente a desoxicitidina 
cinase) 
 Aumento na reserva do nucleotídeo dCTP natural
 Aumento da desaminação da citarabina a ara-U
33
Capecitabina
 Carbamato fluoropirimidina.
 Usos: Câncer colorretal e de mama metastático
Mecanismo de ação: 
 Capecitabina sofre uma série de reações enzimáticas, sendo 
a última a hidrólise a 5-FU
 Essa etapa é catalisada pela timidina fosforilase, uma enzima 
concentrada principalmente nos tumores  Atividade 
citotóxica maior no tumor
Farmacocinética: 
 Bem absorvida após administração oral
 Extensamente biotransformada a 5-FU e eventualmente em 
fluoro-β-alanina
 Excreção: principalmente renal (metabólitos)
34
Azacitidina
 Nucleosídeo pirimidínico análogo da citidina
Usos: síndromes mielodisplásticas e leucemia não linfocítica (mielogênica) aguda AML
Mecanismo de ação:
 Ativada ao nucleotídeo trifosfato de azacitidina e incorporada no RNA, inibindo seu 
processamento e sua função
35
Gencitabina
 Análogo do nucleosídeo desoxicitidina
Usos: câncer de pâncreas e câncer pulmonar de células não 
pequenas
Mecanismo de ação:
 Convertido a trifosfato de 2′-difluorodesoxicitidina pela 
desoxicitidina cinase (compete pela enzina e forma um falso 
nucleotídeo)  inibição da síntese de DNA
36
Farmacocinética:
 Usada por via IV
 É desaminada à difluorodesoxiuridina, que não é citotóxica
 Excretada na urina
Resistência:
 Alteração na desoxicitidina cinase
 Aumento dos níveis de desoxicitidinas endógenas que 
competem pela cinase, superando o bloqueio (competição 
pela enzima)
37
Hidroxiuréia
Usos: Melanoma, leucemia mielocítica crônica 
resistente e carcinoma metastático recorrente 
ou inoperável do ovário, anemia falciforme
Mecanismo de ação:
 Inibe a síntese de DNA através da inibição 
da enzima difosfato ribonucleosídeo 
redutase
NH2 C NH OH
O
Hidroxiuréia
38
Mobile User
Mobile User
39
40
 Ação citotóxica principalmente às suas interações com DNA, levando 
à desorganização da sua função
 Além de se intercalar no DNA, as propriedades de inibir topoisomerases (I 
e II) e produzir radicais livres também têm participação significativa no 
efeito citotóxico
4. Antibióticos antitumorais
41
Ciclo-celular inespecíficos
Exceção: bleomicina
42
43
Antraciclinas
Doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina, epirrubicina e mitoxantrona
Usos:
 As aplicações desses fármacos diferem, apesar das similaridades de 
estrutura e aparentemente do mecanismo de ação
 Doxorrubicina: Em combinação com outros fármacos para o tratamento 
de sarcomas e uma variedade de carcinomas, incluindo de mama e de 
pulmão, leucemia linfocítica aguda e linfomas
 Daunorrubicina e idarrubicina: leucemias agudas
 Mitoxantrona: câncer de próstata
44
Mobile User
Mecanismo de ação:
 Citotoxicidade por vários mecanismos diferentes
 Formação de radicais livres: radicais livres derivados 
da doxorrubicina podem causar peroxidação dos 
lipídeos de membrana, ruptura das fitas de DNA e 
oxidação direta de bases púricas e pirimídicas, tióis e 
aminas
45
Mobile User
46
 Bloqueio da topoisomerase II: “envenenamento” da topoisomerase TopIIa, 
através da estabilização do complexo enzima-fármaco-DNA, levando à 
quebra do DNA. Isso permite que o DNA seja cortado e permaneça 
covalentemente ligado ao resíduo de tirosina da topoisomerase, 
impedindo a reação de religação dos resíduos de DNA.
47
Mobile User
 Intercalação no DNA: interagem com as bases nitrogenadas no DNA 
(especialmente por interações hidrofóbicasentre os anéis), desestabilizam 
as fitas e inibem a DNA polimerase
48
Mobile User
Farmacocinética:
 Administração: via IV (todos são inativados no TGI)
 Cuidado na aplicação IV: extravasamento pode causar necrose tissular
 Amplamente distribuídos: se ligam às proteínas plasmáticas, bem como a outros 
componentes tissulares; não penetram a barreira hematoencefálica nem nos 
testículos
 Sofrem extensa biotransformação hepática
 Ajustar a dosagem em pacientes com função hepática insuficiente
 Eliminação: via biliar
 Alguma excreção renal
 Antraciclinas: coloração vermelho-escuro → as veias podem se tornar visíveis ao 
redor do local de infusão; urina também pode corar de vermelho
49
Efeitos adversos:
 Mais grave: cardiotoxicidade dose-dependente e irreversível
 Resultante da geração de radicais livres e da peroxidação de lipídeos
Mais comum com a daunorrubicina e doxorrubicina do que com a idarrubicina e 
epirrubicina
 Protocolos com doxorrubicina ou epirrubicina + trastuzumabe: aumenta a 
insuficiência cardíaca congestiva
 Quelante de ferro dexrazona pode proteger contra a cardiotoxicidade
 Doxorrubicina em lipossomos: menos cardiotóxica
Doxorrubicina é um dos mais importantes e mais usados fármacos anticâncer
50
51
Bleomicina
Mistura de antibióticos glicopeptídicos
É ciclo-celular específica e faz as células se 
acumularem na fase G2
Diferente dos demais antimicrobianos antineoplásicos
Usos: Câncer nos testículos e de linfomas de Hodgkin
Mobile User
Mobile User
Mecanismo de ação:
 Forma-se um complexo DNA-bleomicina-Fe2+
 Complexo DNA-bleomicina-Fe2+  oxidação à DNA-
bleomicina-Fe3+
 Elétrons liberados  reagem com o oxigênio  formam 
radicais superóxido ou hidroxilas  atacam as ligações 
fosfodiéster do DNA  quebra das fitas + aberrações 
cromossômicas
52
Mobile User
Farmacocinética:
 Administrada por várias vias
 Biotransformação: enzima inativadora de bleomicina (uma hidrolase)
 Elevada em vários tecidos, como fígado e baço
 Baixa nos pulmões e ausente na pele: responsável pela toxicidade da bleomicina 
nesses tecidos
 Excreção: maior parte do fármaco é excretada, inalterada, na urina
 Necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal
53
Efeitos adversos:
 Comuns: reações mucocutâneas, alopecia, alterações hipertróficas da pele e 
hiperpigmentação das mãos
 Elevada incidência de febre e calafrios
 Baixa incidência de reações anafiláticas graves
 Raro: mielossupressão
 Grave: toxicidade pulmonar, evoluindo de estertores, tosse e infiltrados até fibrose 
potencialmente fatal  “pulmão bleomicina”
Resistência:
 Mecanismo de resistência não elucidado
 Aumento dos níveis de bleomicina hidrolase (ou desaminase), de glutationa-S-
transferase e, possivelmente, o aumento do efluxo da bleomicina
 Reparação do DNA
54
Mobile User
55
Mitomicina C
Antibiótico isolado de Streptomyces caespitosus
Mecanismo de ação: alquilação do DNA
Usos: Câncer biliar; câncer de cabeça; câncer de mama; câncer de cólon; câncer 
de pâncreas; câncer de pulmão
N
O
O
NH2
CH3
CH2 O C NH2
NH
O
OCH3
Mitomicina C
N
O
O
NH2
CH3
O
NH2
NH
O
OCH3
Mitomicina C
[H]
enzima
N
O
O
NH2
CH3
O
NH2
NH
O
OCH3
N
OH
OH
NH2
CH3
O
NH2
NH
O
OCH3
- CH OH3
N
OH
OH
NH2
CH3
O
NH2
NH
O
DNA
N
OH
OH
NH2
CH3
NH2
DNA
N
O
O
NH2
CH3
NH2
DNA
2 H+
 e-
enzima
 O
2
- HO
2
Mecanismo de ação da Mitomicina C 56
 Algumas substâncias (derivadas de plantas) 
desorganizam o processo da mitose, afetando o 
equilíbrio entre as formas polimerizadas e 
despolimerizadas dos microtúbulos e causando 
citotoxicidade 
 → úteis como fármacos antineoplásicos
5. Inibidores de Mitose
57
Fármacos ciclo-celular específicos e fase-
específicos, pois bloqueiam a mitose na 
metáfase (final da fase G2 e fase M)
 Microtúbulos: são parte do esqueleto 
intracelular (citoesqueleto), essencial 
para o movimento de estruturas 
presentes no citoplasma de todas as 
células eucarióticas
 Formados por um processo de 
polimerização de proteínas tubulina 
(a e b)
 Fuso mitótico: cromatina + sistema de 
microtúbulos  partição e carreamento 
do DNA para as duas células filhas, 
durante a divisão celular
https://www.youtube.com/watch?v=gYIAFXlfEw8
58
59
60
61
Alcalóides da Vinca
Vincristina, vimblastina e vinorelbina
Catharanthus roseus
(vinca) (menos neurotóxico)Nome comercial: 
Oncovin
Vincristina (VX)
Mecanismo de ação:
 Ligam-se à proteína microtubular, a 
tubulina (dímero), e bloqueiam a 
polimerização da tubulina para formar 
microtúbulos
 Formam-se aglutinados paracristalinos 
consistindo de dímeros de tubulina e 
alcaloide
 Fuso formado não é funcional, paralisa 
na metáfase e impede a separação 
dos cromossomos e a proliferação 
celular
63
Farmacocinética:
 Administrados por injeção IV: efeitos citotóxicos rápidos e destruição celular
 Isso, por sua vez, pode causar hiperuricemia, devido à oxidação de purinas 
liberadas das moléculas de DNA fragmentadas
 Se concentram e são biotransformados no fígado pela via CYP450
 Eliminados na bile e nas fezes
 As dosagens precisam ser ajustadas em pacientes com função hepática 
comprometida ou obstrução biliar
Efeitos adversos:
 VX e a VBL: flebites e celulites (fármaco extravasa durante a injeção), náusea, 
vômito, diarreia e alopecia
 VX: neuropatia periférica (parestesias, perda de reflexos, falta de tônus para manter 
o pé na posição e ataxia), constipação
 VBL: mielossupressora mais potente do que a VX
 Não devem ser administrados por via intratecal (pode resultar em morte do 
paciente)
64
65
Taxanos
Paclitaxel e docetaxel
Taxus brevifolia 
(teixo do Pacífico)
mais potente
Alguns usos:
 Abraxano: paclitaxel ligado a albumina (nanopartículas)
Paclitaxel (taxol)
Mecanismo de ação:
 Ligam-se à b-tubulina dos microtúbulos, estabilizando o polímero e levando 
ao acúmulo de microtúbulos
 Os microtúbulos formados, excessivamente estáveis, não são funcionais, e 
não ocorre desagregação dos cromossomos
 Isso resulta na morte da célula
67
Farmacocinética:
 Via IV
 Sofrem biotransformação hepática pelo sistema CYP450
 Dose deve ser ajustada em pacientes com disfunção hepática
 Excretados pelo sistema biliar
Efeitos adversos:
 Alopecia (vômito e diarreia são incomuns)
 Neutropenia
 Reações de hipersensibilidade, que podem ser graves (dispneia, urticária e 
hipotensão)
 Pacientes que devem ser tratados com paclitaxel são pré-medicados 
com dexametasona e difenidramina, bem como com um bloqueador H2
68
Abraxano:
 Paclitaxel ligado a albumina (nanopartículas)
 Aumenta a absorção e a biodisponibilidade de paclitaxel no 
tumor e reduz reações de hipersensibilidade e outras 
toxicidades associadas ao paclitaxel
69
6. Inibidores da Topoisomerase
70
São fármacos específicos da fase S
 Estes fármacos (produtos naturais) exercem seu mecanismo de ação via inibição das 
enzimas topoisomerases
 Topoisomerase: Enzimas que aliviam a tensão torsional no DNA, reduzindo o 
superespiralamento durante a separação da dupla fita para replicação, causando 
quebras reversíveis de fitas simples
71
72
Camptotecinas
Irinotecano e topotecano
 Camptotecinas são alcaloides isolados da árvore chinesa Camptotheca
 Irinotecano e topotecano são derivados semissintéticos da camptotecina
Usos:
 Topotecano: câncer de ovário metastático e câncer das células pulmonares pequenas
 Irinotecano: carcinoma retal ou de colo, com 5-FU e ácido folínico
camptotecina
Topotecano
Irinotecano
Mecanismo de ação:
 Inibem a topoisomerase I, essencial para a replicação do DNA 
em células humanas
 O metabólito ativo do irinotecano (SN-38) é cerca de mil 
vezes mais potente do que o irinotecano como inibidor da 
topoisomerase I
Farmacocinética:
Topotecano:
 Via IV
 Ação curta (T1/2 de 3,5-4,1 h)
 Excreção:rins (fármacos inalterados e metabólitos)
Irinotecano: Metabolizado no fígado por carboxilesterases; 
metabólito ativo SN-38, com meia vida maior que topotecano
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Metabolismo da irinotecana:
O pró-fármaco irinotecana é metabolizado inicialmente 
por uma esterase sérica (CES2) ao inibidor da 
topoisomerase SN-38, um análogo ativo da 
camptotecina que retarda o crescimento tumoral.
Em seguida, o SN-38 sofre glicuronidação, que acarreta 
a perda da atividade biológica e facilita sua eliminação 
na bile.
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Alvos celulares do SN-38 no sangue e nos 
tecidos intestinais.
SN-38 pode causar efeitos tóxicos na 
medula óssea, inclusive leucopenia e 
neutropenia, além de lesão do epitélio 
intestinal. Esses efeitos tóxicos são 
acentuados nos indivíduos com 
capacidade reduzida de formar 
glicuronídeo de SN-38, inclusive 
pacientes com síndrome de Gilbert.
Efeitos adversos:
 Supressão da medula óssea, particularmente neutropenia
 Contagens sanguíneas frequentes devem ser feitas em pacientes que recebem 
esses fármacos
 Diarreia aguda e tardia pode ser grave e exigir tratamento com atropina, durante 
a infusão, ou doses altas de loperamida, nos dias seguintes à infusão
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Derivados de podofilotoxina
Etoposídeo
 Derivado semissintético do alcaloide vegetal podofilotoxina.
Usos: câncer pulmonar e no carcinoma testicular, em combinação com bleomicina e 
cisplatina
Podophyllum 
peltatum Podofilotoxina Etoposídeo
Mecanismo de ação: 
 Alvo principal: enzima topoisomerase II
 O fármaco se liga ao complexo enzima-DNA e resulta na 
persistência da forma transitória e hidrolisável do complexo, 
tornando-o suscetível a quebras irreversíveis da fita dupla do 
DNA
Farmacocinética:
 Absorção VO variável; usado via IV
 Penetra pouco no SNC (até 10% da conc plasmática)
 Metabolismo parcial (~ 60%)
 T1/2: 6-8 h (função renal normal)
 Corrigir dose em caso de insuficiência renal
Efeitos adversos: mielossupressão (fundamentalmente 
leucopenia)
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• LAPLANT, K.; LOUZON, P. Anticâncer. In: WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. Farmacologia 
Ilustrada. 6ª . ed. Porto Alegre: Artmed. Cap. 46, p. 587-617, 2016.
• RITTER et al., Rang e Dale Farmacologia. 9ª ed. Rio de Janeiro: GEN Grupo Editorial Nacional. 
Cap. 57, p. 716-732. 2020.
• CHU, E.; SARTORELLI, A. C. Quimioterapia do câncer. In: In: KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. 
Farmacologia Básica e Clínica. 13ª ed. Porto Alegre: AMGH, cap. 54, p. 918-945, 2017.
• ROCHE, V. F. Cancer and chemotherapy. In: LEMKE, T. L.; WILLIAMS, D. A.; ROCHE, V. F.; ZITO, S. 
W. Foye's Principles of Medicinal Chemistry. 7th ed. Lippincot (Wolters Kluwer Health). 2013. 
Edição do Kindle.
• https://saude.gov.br/saude-de-a-z/
• https://www.drugbank.ca/drugs
Bibliografia
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	Slide 1: Quimioterapia Antineoplásica 3
	Slide 2: Tópicos
	Slide 3: 3. Antimetabólitos
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	Slide 37
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	Slide 39
	Slide 40
	Slide 41: 4. Antibióticos antitumorais
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	Slide 56
	Slide 57: 5. Inibidores de Mitose
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	Slide 68
	Slide 69
	Slide 70: 6. Inibidores da Topoisomerase
	Slide 71
	Slide 72
	Slide 73
	Slide 74
	Slide 75
	Slide 76
	Slide 77
	Slide 78
	Slide 79
	Slide 80: Bibliografia