Prematuridade: Conceito e Impacto

Prévia do material em texto

2
PREMATURIDADE
CONCEITO, EPIDEMIOLOGIA E IMPORTÂNCIA
Denomina-se o parto pré-termo aquele ocorrido antes de 37 semanas de gestação (259 dias) *até 36 sem e 6 dias
Limite inferior: 20/22 semanas completas. Abaixo disso, é considerado abortamento.
O parto pré-termo é um problema de saúde pública e representa a causa principal de morbimortalidade neonatal, em face do risco aumentado de complicações. Os que sobrevivem têm mais chance de ter problemas (distúrbio respiratório, problema de visão, hemorragia cerebral, necrose do intestino…)
Complicações: SAR, doença pulmonar crônica, enterocolite necrosante, hemorragia intraventricular, paralisia cerebral, problema de visão.
Para a mãe, o parto pré-termo aumenta o risco de nova interrupção de gravidez que seja prematura.
Conhecer a IG é fundamental para caracterizar a prematuridade. Deve ser observada a partir da DUM e deve ser corrigida pela USG do 1º trimestre.
CATEGORIZAÇÃO DO RN PRÉ-TERMO
RN PRÉ-TERMO
· Pré-termo extremo: < 28 semanas (5%)
· Muito pré-termo: 28 a 30 semanas (15%)
· Pré-termo precoce: 31 a 33 semanas (20%)
· Pré-termo tardio: 34 a 36 semanas (60%) prefere-se adiar, mesmo que o pulmão esteja adequado.
BAIXO PESO
· Baixo peso: < 2.500g
· Muito baixo peso: < 1.500g
· Extremo baixo peso: < 1.000g
Há correlação entre IG e peso no nascimento. É mais provável que quem nasça com baixo peso extremo tenha nascido com menos de 28 sem, porque não teve o tempo necessário para se desenvolver. Por volta de 2,5 kg tende a ser o PT tardio.
Os RN a termo de baixo peso são chamados de pequenos para a idade gestacional (PIG), porque nascem com o peso abaixo do 10º percentil. Os RN pré-termo também podem ser PIG e têm o prognóstico agravado particularmente se sofreram crescimento intrauterino restrito (CIR).
Os problemas perinatais relacionados com CIUR incluem: morte perinatal, sofrimento fetal crônico, síndrome de aspiração de mecônio, hipoglicemia/hiperviscosidade e hipotermia.
Prognóstico: Quanto menor o peso que a criança nasce, há uma tendência em ser mais prematuro, maior morbidade e maior chance de mortalidade.
Cerca de ⅔ dos RN de baixo peso são pré-termo e ⅓ são a termo, mas com crescimento fetal limitado. São os PIG!
DETERMINISMO DO PARTO
O determinismo do parto pré-termo é o mesmo da parturição a termo, exceto pela idade da gravidez na qual ocorre.
Os componentes uterinos que estão envolvidos no determinismo do parto são: contratilidade uterina, amadurecimento do colo do útero incluindo apagamento e dilatação, centralização, amolecimento, a formação da bolsa das águas, a perda do tampão mucoso; a ativação membrana/decidual.
O determinismo do parto pré-termo também está relacionado com colonização bacteriana coriodecidual com liberação de endotoxinas e exotoxinas que iniciam o processo *infecção e inflamação da membrana do âmnio e das células musculares logo externamente ao endométrio.
CRH é produzido na placenta e estimula a produção de ACTH na hipófise e consequentemente cortisol na suprarrenal → aumenta a produção de prostaglandinas no feto
Na resposta materna, o CRH que está sendo liberado na placenta vai para a corrente sanguínea materna → aumenta produção de citocinas inflamatórias → estimula a produção de prostaglandinas
Além disso, há infiltração de neutrófilos → leva ao aumento das proteinases → faz com que o colo seja amadurecido e as proteinases vão promover a lise das proteínas que sustentam as membranas do cório e do âmnio
Logo, na resposta materna há o aumento de prostaglandinas e proteinases → enfraquecimento do cório e do âminio → fazendo com que haja ruptura da membrana amniótica.
Essas reações levam à redução da progesterona em relação ao estrogênio, e há também uma diminuição da prostaglandina desidrogenase coriônica = aumento das prostaglandinas (que promovem contração uterina) → o aumento da prostaglandina está intimamente ligado ao amadurecimento cervical e estímulo das contrações miometriais.
No parto a termo → feto chega a um ponto crítico de desenvolvimento que o útero não mais distende → estímulo para a produção de CRH → atua no feto estimulando a produção de cortisol e na mãe vai fazer com que haja aumento de cortisol e de citocinas, que gera no final aumento das prostaglandinas e proteinases que gera amadurecimento do colo e contrações miometriais 
Algo faz com que o estímulo para a produção de CRH aconteça antes, por ex. gestação gemelar, polidrâmnio, queda da progesterona por outra questão (mulheres com > 35 anos - queda natural), infecção (toxinas liberadas pelas bactérias) = desencadeiam liberação de CRH (trabalho de parto prematuro).
ETIOLOGIA
Etiologicamente, os partos pré-termo podem ser inicialmente classificados em 2 grupos:
Parto pré-termo espontâneo: pode estar associado (25%) ou não à ruptura prematura das membranas pré-termo (RPMP) (45%). Geralmente, a etiologia é multifatorial ou desconhecida, o que dificulta as estratégias preventivas.
Espontâneo → sem intervenção médica! *Ocorre aproximadamente em 70% dos casos, dos quais em 25-30% tem uma associação com a ruptura prematura das membranas ovulares. Em 40-45%, há maior produção de metaloproteinases e prostaglandinas mas sem ter a ruptura das membranas ovulares - enfraquecimento das membranas ovulares = desencadeia trabalho de parto, facilita subida de bactérias que estavam na vagina, ascendem pelo líquido amniótico, atinge membranas ovulares, endométrio, e miométrio, causando aumento das contrações uterinas (produção de mais toxinas) e pode gerar infecção tb (corioamnionite - infecção das membranas coriônicas e amnióticas; ou endometrite - infecção atinge endométrio; ou endomiometrite - infecção atinge endométrio e miométrio). 
Nesse tipo de parto, há etiologia multifatorial e geralmente não é possível determinar um fator único - dificulta estratégias de prevenção.
Parto pré-termo indicado ou eletivo (30%), decorrente da interrupção provocada da gravidez ditada por complicações maternas, como pré-eclâmpsia ou DPPNI, ou fetais, como malformações, RCF ou sofrimento fetal.
Parto eletivo → ocorreu por indicação médica na intenção de prevenir complicações materna ou fetal, como a mãe que tem pressão alta, ou sangramento e para evitar que a pressão alta complique a gestação ou o sangramento coloque a vida em risco, indica o parto antes das 37 semanas. Ou um bebê com malformação, que precise de intervenção cirúrgica, ou está em sofrimento fetal (FC < 100 duradoura, principalmente quando não vem acompanhado de aceleração transitória, variabilidade da FC comprimida) o bebê entra em sofrimento e pode chegar a óbito. Nesses casos, se não intervir, pode ir a óbito.
As causas mais comuns associadas ao parto pré-termo indicado são os distúrbios hipertensivos (HAS crônica, pré-eclâmpsia, eclâmpsia), hemorragia (ruptura uterina, DPPNI: normalmente inserida, placenta prévia) e sofrimento fetal (CIR: crescimento intrauterino restrito). 
FATORES DE RISCO
· O fator de risco mais importante para o pré-termo tardio é a história pregressa de parto pré-termo 
· Cerca de 25% das mulheres com parto prematuro apresentam antecedente de prematuridade espontânea
· Algumas destas mulheres apresentam maior risco porque são constitucionalmente diferentes (IMC menor), possuem contrações uterinas mais frequentes e colos uterinos mais curtos
*algumas mulheres possuem miócitos mais facilmente excitáveis, tem mais facilidade de contração = maior chance de parto prematuro *colos uterinos mais curtos = mais fácil de amadurecer.
Extremos etários:
A maior incidência de prematuridade entre as adolescentes (< 18 anos) pode estar relacionada ao baixo nível socioeconômico, à gravidez indesejada, aos conflitos familiares e à falta de assistência pré-natal adequada.
Já entre as mulheres com idade superior a 35 anos pode estar relacionada à maior frequência de intercorrências clínicas e ao uso mais frequente das técnicas de reprodução assistida e gestação gemelar > chance de diabetes, hipertensão, sangramento, queda de progesterona (hormônio que ajuda a segurar as contraçõesuterinas, não deixa o colo amadurecer e diminui a excitabilidade dos miócitos).
Ambiente:
Situação socioeconômica desfavorável, nível educacional baixo, más condições de higiene (maior risco de infecção), nutrição inadequada, gravidez indesejada, conflitos familiares e falta de assistência pré-natal adequada constituem fatores agravantes para a prematuridade.
A contaminação ambiental com níveis elevados de dióxido de enxofre, dióxido de nitrogênio e monóxido de carbono tem sido associada à prematuridade (grande cidades, proximidades a fábricas).
A relação entre etnia e prematuridade parece estar mais relacionada a outros fatores demográficos, como questões socioeconômicas e educacionais.
Trabalho físico extenuante: no estresse crônico, a ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal materno e fetal aumenta a produção do hormônio liberador de corticotrofina (CRH).
· Ficar em pé por longos períodos acima de 6 horas, subir escadas ou levantar pesos com frequência são prejudiciais à gestação
· Carga horária excessiva (acima de 40 horas semanais) e trabalho noturno também podem comprometer a evolução normal da gestação. Normalmente o cortisol deveria cair durante a noite.
Por sua vez, a liberação de catecolaminas diante de situações de estresse agudo estimula os receptores alfa no útero e provoca a hipercontratilidade uterina. OBS: hormônios estressores → cortisol e adrenalina os dois estimulam as contações uterinas.
Tabagismo: o risco de prematuridade relaciona-se ao número de cigarros consumidos durante a gestação e não com o tabagismo antes de engravidar. *hipóxia tecidual permanente - quem fuma passa menos oxigênio para as células = hipóxia desencadeia liberação de prostaglandina e proteinases a nível do útero.
Drogas: o risco é particularmente alto (3x) com o uso de cocaína e derivados. *cocaína = potente vasoconstrictor
Vários são os tipos de estresse psicológico envolvidos com a prematuridade e, entre eles, está a ansiedade oriunda de condições que ultrapassam a capacidade da mulher de se adaptar a determinada situação. *ESTRESSE AGUDO: libera mais cortisol e adrenalina - vão atuar nos receptores contráteis do útero
No estresse crônico, a ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal materno e fetal aumenta a produção do hormônio liberador de corticotrofina (CRH). *aumenta liberação do cortisol.
Nas situações de estresse agudo, a liberação de catecolaminas estimula os receptores alfa no útero e provoca hipercontratilidade uterina.
Sobrepeso ou obesidade: geram maior risco de complicações, como diabetes mellitus gestacional e pré-eclâmpsia, que constituem fatores de risco para a prematuridade. *cascata pró-inflamatória ativada; os adipócitos estão constantemente submetidos a um processo de inflamação = estimula produção de prostaglandinas (contração)
Acredita-se que o estado de quiescência uterina é mantido ao longo da gestação por conta da ação da progesterona *segura a gestação, deixa o músculo uterino em repouso. Próximo ao parto diminui e estrógenos aumentam, desencadeando trabalho de parto.
Tal estado é desfeito apenas poucas semanas antes do TP (normalmente)
Entre os diversos efeitos da progesterona, destacam-se: Inibição do TP
· Diminuição dos receptores de estrógenos
· Inibição da síntese de ocitocina
· Diminuição da formação de gap junctions
· Aumento da síntese de receptores beta
· Diminuição do cálcio livre intracelular diminui Ca - diminui ativação actina miosina
· Aumento do cálcio nos depósitos (retículo sarcoplasmático)
A redução relativa da progesterona em relação ao estrogênio no final da gestação deflagra as contrações uterinas e o parto.
Assim, é preciso estar atento à queda relativa da progesterona antes da gestação chegar ao termo, pois pode estar associada a prematuridade.
Diferente de outras espécies, na placenta humana, os estrogênios são formados a partir de androgênios, especialmente deidroepiandrosterona (DHEA), proveniente da adrenal fetal e não a partir da progesterona.
O predomínio estrogênico em relação à progesterona promove:
· Síntese de actina e miosina intracelular
· Formação de gap junctions no miométrio
· Síntese de receptores de ocitocina
· Síntese de receptores da prostaglandina (prostaglandina F2-alfa)
· Síntese de prostaglandinas
· Alterações bioquímicas no tecido conjuntivo cervical (maior proteólise)
· Degradação do colágeno (que está no tecido conjuntivo do colo do útero)
· Queda da atividade da enzima prostaglandina desidrogenase, cuja função é metabolizar as prostaglandinas. *concentração mais alta no colo = estimula amadurecimento cervical.
*QUALQUER COISA QUE FAÇA DIMINUIR A PROGESTERONA MATERNA = MAIOR A CHANCE DE PARTO PREMATURO.
Sangramentos vaginais
O sangramento decorrente de algum fator mecânico que leve ao descolamento coriodecidual e se manifeste como sangramento vaginal constitui fator de risco para o parto prematuro. *LIBERAÇÃO DE TROMBINA = ESTIMULA CONTRAÇÃO UTERINA
O sangramento no primeiro trimestre eleva o risco relativo de parto prematuro em duas vezes. Quando ocorre também no segundo trimestre, o risco relativo eleva-se três vezes. *Mais liberação de trombina, contração do miócito.
Nessas enfermidades, a maior frequência de trabalho de parto prematuro deve-se provavelmente ao efeito contrátil da trombina.
A placenta prévia e o descolamento prematuro de placenta normalmente inserida (DPPNI) podem levar à partos prematuros eletivos por conta das complicações maternas e fetais comuns nesses casos, além do desencadeamento do trabalho de parto decorrente do sangramento decidual.
Sobredistensão uterina
Presume-se que, nos casos de polidrâmnio e gemelidade, o TP prematuro seja desencadeado em decorrência da sobredistensão uterina. *utero muito distendido = estímulo para liberação de CRH = desencadeia na mãe e no feto a cascata CRH - ACTH - CORTISOL (Cortisol estimula a contração uterina, produção de prostaglandina e proteólise).
Nos casos de malformações uterinas em que há redução da cavidade uterina (útero unicorno, didelfo, bicorno e septado), pode-se observar exacerbação da contratilidade uterina, do amadurecimento do colo e da ruptura das membranas. *menos espaço p o bb crescer - distensão das fibras miometriais inadequada = ativação CRH - ACTH = CORTISOL…
Por outro lado, muitas vezes, ocorre a indicação do parto prematuro para que se evite complicações maternas, como pré-eclâmpsia, que é mais comum nos casos de gemelaridade, ou distocias, que podem ocorrer em casos de malformações uterinas. *aumenta chance de parto eletivo
Nestes casos, podem ocorrer ainda incompetência cervical, implantação baixa da placenta ou DPPNI.
Rotura das membranas
A rotura prematura das membranas ovulares (RPMO) está presente em cerca de 30 a 40% dos casos de prematuridade.
Na maioria das vezes, a etiologia é desconhecida, podendo haver comprometimento estrutural ou bioquímico, causando perda de elasticidade das membranas e aumento da pressão intrauterina ou enfraquecimento das membranas, devido à invasão bacteriana e reações inflamatórias.
*presença de fator inflamatório, que ocorre pela liberação das endotoxinas e exotoxinas das bactérias que ascendem pelo LA. Maior liberação de enzimas proteolíticas, maior fragilidade das membranas ovulares, e estímulo de contração uterinas pelo aumento das prostaglandinas liberadas pelo processo inflamatório.
Malformações fetais
Desconhecem-se os mecanismos pelos quais algumas malformações desencadeiam o parto prematuro.
Entre elas, destacam-se a anencefalia e a agenesia renal com hipoplasia pulmonar (síndrome de Potter).
Incompetência cervical
Caracteriza-se pela dilatação cervical precoce e indolor com a exteriorização das membranas no segundo trimestre da gestação, seguida por rotura e/ou infecção das membranas, com consequente expulsão fetal. *membranas expostas ao meio vaginal = mais facilmente agredidos pelo meio físico (pH vaginal mais ácido, e presença de bactérias)
Tal evento se última a menos que seja realizado diagnóstico oportuno e seja instituído o tratamento cirúrgico por meio de cerclagem cervical(ideal 12 a 16 semanas); em algumas situações pode fazer depois - cerclagem de resgate - aumentar a chance de voltar para o lugar e tentar ganhar mais alguma semanas de gestação; mas as chances de dar errado aumentam a cada semana.
> de 16 sem: iniciar progesterona também para diminuir excitabilidade da fibra muscular.
Miomas
A presença de miomas volumosos pode ser responsável por sangramentos e RPMO.
Os miomas de pior prognóstico são os submucosos e os retroplacentários.
*funcionam como corpo estranho, principalmente aqueles que estão logo abaixo da mucosa e que estão atrás da placenta
Restrição do crescimento fetal
As alterações isquêmicas da placenta parecem ser responsáveis pelo estresse fetal crônico, provocando a liberação de hormônios hipotalâmicos (CRH, ocitocina) e adrenais (cortisol) e promovendo o aumento da contratilidade uterina. *isquemia - estresse crônico (recebe menos sangue e menos O2; na busca de melhorar essa circulação, o feto começa a liberar hormônios: CRH - que estimula a liberação de cortisol nas adrenais fetais;
Liberação pelo hipotálamo de ocitocina - ação direta nos miócitos; liberação fetal de cortisol - produção de prostaglandinas e enzimas proteolíticas.
Além disso, a restrição do crescimento fetal é uma das principais causas de prematuridade eletiva.
Doenças cervicais
Amputação do colo uterino
A insuficiência cervical, causada por cirurgia, trauma ou fraqueza congênita do colo do útero, tem sido implicada como causa de parto pré-termo.
A amputação do colo uterino promove incompetência cervical que provoca dilatação cervical precoce, expõe as membranas e favorece a infecção. Com isso, surgem as contrações uterinas. 
Ocasionalmente, outras cirurgias que envolvam o colo uterino, como conizações extensas, podem favorecer a ocorrência do mesmo quadro.
*neoplasia intracervical - amputação do colo uterino, torna o colo mais curto.
A doença cervical pode resultar de alteração congênita (hipoplasia, exposição ao dietilestilbestrol in utero, útero septado), assim como de lesão traumática da estrutura cervical (conização, dilatações cervicais repetidas ou rudes para interrupção da gravidez).
Cirurgias durante a gravidez
Os procedimentos cirúrgicos na gravidez estão associados ao parto prematuro, principalmente quando realizados na esfera genital, como cerclagem, exérese de condilomas, etc. *liberação de prostaglandina
Quando praticados em região extragenital (colecistectomia, apendicectomia, etc,), a ocorrência de prematuridade depende do quanto o ato cirúrgico influi no metabolismo e no estado geral da gestante.
Isquemia uteroplacentária
As características mais comuns na placenta de pacientes com parto pré-termo (< 28 semanas), mas sem alterações inflamatórias, são as lesões vasculares, que incluem remodelação defeituosa das arteríolas espiraladas, aterose aguda e trombose dessas artérias (vasculopatia decidual), diminuição da quantidade e trombose das arteríolas nas vilosidades coriônicas.
Essas alterações vasculares também são típicas da pré-eclâmpsia e do CIR e representam o substrato anatomopatológico das grandes síndromes obstétricas.
*outros: diabetes de longa data (microvasculatura comprometida), HAS crônica alta, trombofilia.
Distúrbios hormonais:
A progesterona é o hormônio central para a manutenção da gravidez, pois promove a quiescência uterina, sub-regula a formação de junções comunicantes, inibe o amadurecimento do colo e diminui a produção de quimiocinas pelo corioâmnio, impedindo a ativação membrana/decidual.
Acredita-se que a deficiência da fase lútea seja causa de infertilidade e de abortamento habitual.
*queda da progesterona - aumenta o risco de abortamento no início da gestação e depois de passado a fase, e depois dessa fase, aumenta a chance de parto prematuro.
Infecções
A ascensão de microrganismos à decídua, membranas fetais e líquido amniótico podem desencadear o trabalho de parto prematuro.
Há liberação de interleucinas e fator de necrose tumoral, que atraem leucócitos e macrófagos, ativando proteases que participam da degradação da matriz extracelular cervical e esvaecimento do colo.
As células deciduais, âmnio e citotrofoblasto, na presença da IL-1, sintetizam CRH, que estimula a produção de prostaglandinas, desencadeando o aumento da contratilidade uterina.
Fatores infecciosos estão implicados em até 40% dos casos de partos prematuros.
Vaginose bacteriana: corrimento vaginal de odor fétido, pH vaginal > 4,5 e alteração na flora vaginal normal lactobacilo-dominante para outra com predomínio de Gardnerella vaginalis, Prevotella sp. e Atopobium sp. A vaginose bacteriana assintomática é considerada causa de parto pré-termo, abortamento e infecção materna (ascensão de germes).
Infecções não genitais: Pielonefrite, pneumonia, apendicite e doença periodontal, podem estar associadas ao parto pré-termo.
A infecção urinária e a bacteriúria assintomática também devem ser tratadas. A bacteriúria assintomática pode gerar processo inflamatório e maior chance de evoluir em trabalho de parto prematuro.
Infecção intrauterina:
A corioamnionite é responsável por > 30% de todos os partos pré-termo. A cavidade amniótica normalmente é estéril.
A via de infecção mais comum é a ascendente e os microrganismos mais encontrados no líquido amniótico são Mycoplasma spp. e Ureaplasma urealyticum (tipicamente de baixa virulência, o que explica provavelmente a cronicidade da infecção intrauterina e a ausência frequente de sinais clínicos de infecção no parto pré-termo tardio).
*endometriose: > dificuldade de engravidar; endométrio menos receptivo a gravidez, pelo processo inflamatório. Estando grávida, não há risco, pois a própria progesterona produzida inibe os sítios de endometriose.
A associação entre infecção vaginal, corioamnionite e parto prematuro espontâneo é mais comum na presença de RPMO. *tricomoníase, vaginose bacteriana, gonorreia.
Microrganismos como Chlamydia trachomatis, Trichomonas sp., E. coli e o estreptococo do grupo B são menos frequentes. *mais agudo, e geralmente há ruptura das membranas ovulares
Doenças sistêmicas crônicas
Doenças sistêmicas crônicas, como diabetes mellitus, hipertensão arterial, nefropatias, cardiopatias e hiper ou hipotireoidismo não compensados e as que surgem com a gravidez, como a pré-eclâmpsia, podem resultar em parto prematuro espontâneo ou eletivo em função das complicações maternas ou fetais.
A redução do fluxo sanguíneo placentário decorrente de falhas na segunda onda de invasão trofoblástica, como ocorre na pré-eclâmpsia, é responsável pelo estresse fetal crônico, que provoca a liberação de hormônios hipotalâmicos e adrenais, resultando no aumento da contratilidade uterina.
Fatores genéticos
Mulheres que nasceram prematuras têm maior risco de ter filhos prematuros.
O risco de parto prematuro é aumentado diante de antecedentes de prematuridade com o mesmo parceiro e a troca de parceiro reduzir o risco de novo parto prematuro em um terço, o que sugere predisposição genética.
Possíveis polimorfismos genéticos maternos e/ou fetais podem estar envolvidos no desencadeamento da resposta inflamatória em determinadas situações.
Entre estes, destacam-se os polimorfismos de genes relacionados ao TNF-alfa e às interleucinas.
Fatores iatrogênicos
Não é raro observarem-se erros relacionados à determinação da IG e interrupções prematuras da gravidez em geral por cesáreas eletivas (cesarianas por desejo da gestante devem ser realizadas após 39 semanas).
As antecipações eletivas decorrentes de interpretações errôneas das provas de vitalidade fetal dão origem a intervenções desnecessárias e à prematuridade iatrogênica.
FISIOPATOLOGIA
Admite-se que existam quatro mecanismos fisiopatológicos para o parto prematuro: ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (estresse), inflamação e infecção (maior liberação de prostaglandina e cortisol), sangramento decidual (DPP inserção baixa de placenta - liberação de trombina) e distensão uterina (polidrâmnio e gemelaridade) ou contratilidade uterina patológica (ex: queda da progesterona). 
O estressefetal ou materno pode desencadear a liberação de hormônios hipotalâmicos (CRH, ocitocina) e adrenais (cortisol, adrenalina).
Os processos inflamatórios e infecciosos (corioamnionite, cervicite) promovem a liberação de endotoxinas e citocinas inflamatórias, como o TNF-alfa e as interleucinas.
O sangramento decidual, com a produção de trombina, aumenta a contratilidade uterina.
A sobredistensão uterina é causa de contratilidade uterina aumentada, que ocorre no polidrâmnio e na gemelaridade.
Na contratilidade uterina anormal podem estar envolvidos os receptores de ocitocina, a diminuição relativa da progesterona ou as gap junctions
EXAMES DE AVALIAÇÃO DA MATURIDADE FETAL
Os exames de avaliação da maturidade fetal restringem-se, quase exclusivamente, à investigação da maturidade pulmonar e não prescindem da amniocentese para coletar amostras do líquido amniótico (LA). *concentração de lecitina e esfingomielina suficiente para o bb nascer sem a necessidade de fazer alguma droga a mais.
Atualmente, é rara a indicação de amniocentese para avaliar a maturidade pulmonar fetal, visto que é um procedimento invasivo e não isento de riscos.
A administração universal de corticoide por 48 h entre a 24ª e a 34ª semana da gestação tornou obsoletos os exames de maturidade pulmonar fetal.
Teste de Clements (realizado a partir de uma amniocentese) e determinação da relação lecitina/esfingomielina:
Finalidade: avaliar a concentração de lecitina existente no LA, fosfolipídio de atividade surfactante.
A dosagem bioquímica da lecitina, trabalhosa e sujeita a erros, pela variação do volume do LA, é substituída pela determinação cromatográfica da relação lecitina/esfingomielina ou pela sua avaliação qualitativa por meio do teste de Clements; a relação L/E positiva é ≥ 2,0.
O teste de Clements baseia-se na propriedade da lecitina, quando misturada ao etanol, de produzir borbulhas estáveis após agitação.
Determinação do fosfatidilglicerol (FG):
O FG é potencializador da ação surfactante da lecitina e, quando ausente, pode contribuir para o desenvolvimento da SAR, mesmo estando a relação L/E madura.
QUAL O PROGNÓSTICO DO PARTO PREMATURO?
Nos grandes serviços, a sobrevida dos RN pré-termo, que nascem após 32 semanas de gravidez, é similar à de RN a termo.
Todavia, esses prematuros também não estão isentos de complicações.
Em serviços menores, a chance do bebê prematuro sobreviver é menor do que um bebe a termo.
A maioria dos problemas graves está associada àqueles que nascem antes de 32 semanas (1 a 2% do total de partos).
Os principais problemas ocorrem naqueles nascidos antes de 28 semanas (0,4% do total de partos).
O atendimento moderno perinatal (corticoide, surfactante, centros terciários) foi importante para melhorar o prognóstico do prematuro.
Contudo, o prognóstico permanece desalentador para aqueles pré-viáveis (ou peri-viável) nascidos entre 23 e 25 semanas.
· Se no serviço considera-se que aborto é até 20 sem, é periviável a partir de 20 sem
· Se no serviço considera-se abroto até 22 sem, vai ser periviável a partir de 22. 
O período periviável termina quando se tem alguma taxa de sobrevida. Periviável é quele bebe que mesmo que nasça, tem poucas chances de sobreviver, e quando sobrevive tem quantidade enorme de sequelas a ponto de não ter boa qualidade de vida.
A taxa de sobrevida é baixa para os recém-nascidos pré-termo pré-viável.
Sobrevida e sobrevida sem morbidade neonatal grave em infantes pré-termo:
	Semanas
	Sobrevida (%)
	Sobrevida em morbidade neonatal grave (%)
	23
	0,7
	0,0
	24
	31,2
	11,6
	25
	59,1
	30,0
	25
	75,3
	47,6
	27 a 31
	93,6
	81,3
	32 a 34
	98,9
	96,8
34 semanas da gestação é a época ótima da maturidade fetal e a meta para o parto pré-termo indicado, visando à segurança e à saúde da mãe e do feto, mesmo que ainda não haja urgência para a interrupção da gravidez (CIR e oligoidrâmnio isolados, pré-eclâmpsia leve).
Cesariana eletiva > 39 sem
O QUE SIGNIFICA AMEAÇA DE PARTO PRÉ-TERMO, COMO CONDUZIR ESSE QUADRO?
AMEAÇA DE PARTO PRÉ-TERMO
Esse quadro clínico engloba o que se rotulam casos sintomáticos e se caracteriza por contrações uterinas rítmicas e dolorosas, com frequência de 3 contrações em 30 minutos, persistindo no mínimo por 1 hora, estando a paciente em repouso.
Cerca de 60% das gestantes sintomáticas caracterizam apenas o quadro de ameaça de parto pré-termo, pois o parto ocorre no termo não havendo, por conseguinte, indicação de internação, uso de corticoide e tocolítico (inibe contração uterina). 
A US transvaginal é muito útil nesses casos. 
· O colo > 25 mm assegura o parto a termo; Usar progesterona (assegurar gestação)
· O colo com valores entre 15 e 25 mm merece vigilância atenta pela ultrassonografia seriada (mulher fica internada). Usar progesterona
· O colo < 15 mm, ocorre o parto em até 1 semana; *Fazer todas as medidas para se evitar a gestação: corticoide (amadurecimento pulmonar - precisa de 48h para atuar) + tocolítico por 48h (para garantir as 48h de atuação do corticoide) + penicilina para Estreptococo do grupo B. 
*Grande parte desses partos prematuros estão associados a infecção pelo S grupo B. Esse tratamento faz com que ganhe algum tempo para efeito do corticoide e evita sepse neonatal.
Associa-se a essas medidas: abstinência sexual e pesquisa de infecções como causa da ameaça de parto prematuro. *avaliar a presença de fatores de risco.
Solicitar hemograma, exame de urina, urocultura e pesquisa de estreptococo do grupo B (se não tiver sido realizada) *swab retal e vaginal
 
Colo >25 cm pode ser liberada para casa
Colo < 25 cm internamento
COMO PREDIZER UM TRABALHO DE PARTO PREMATURO? COMO AVALIAR SE HÁ ALTA PROBABILIDADE DE TRABALHO DE PARTO PREMATURO?
RASTREAMENTO CLÍNICO
O grande fator de risco para o parto pré-termo é a história de parto pré-termo.
· Após um parto pré-termo, o risco de repetí-lo chega a 20%.
· Após dois partos pré-termos, o risco passa para 35-40%.
· Existem 3 grandes marcadores de parto pré-termo: vaginose bacteriana, ultrassonografia (US) do colo e fibronectina fetal.
· Esses marcadores estão indicados quando a grávida relata história prévia de parto pré-maturo.
ANAMNESE (avaliar fatores de risco e classificar a gestante em baixo ou alto risco), EXAME FÍSICO e EXAMES COMPLEMENTARES!
*ver sinal de infecção, gemelaridade, polidrâmnio
Presença de vaginose bacteriana assintomática: rastreio pelo método de GRAM na gestação de 16-22 semanas.
A vaginose sintomática deve ser tratada em qualquer momento da gestação.
USG transvaginal do colo do útero para pacientes sintomáticas ou assintomáticas: a medida do colo uterino é o marcador de melhor desempenho para predição do parto pré-termo.
Alguns serviços orientam realizar a USG transvaginal apenas em mulheres sintomáticas, ou mulheres que tenham história prévia de parto prematuro. Outros serviços recomendam que mesmo mulheres assintomáticas devem realizar.
Em gestantes assintomáticas, o comprimento do colo < 20mm entre a 20ª e a 24ª semana define risco aumentado para parto pré-termo. fazer profilaxia com progesterona.
Algumas referências orientam iniciar tratamento quando o comprimento for menor que 25mm, mas a maioria dos guidelines e MS utilizam o ponto de corte de 20mm.
*O ideal é que essa US seja feita no mesmo momento da US morfológica do 2° trimestre, entre 20 e 24 sem. Porém, a US morfológica é feita por via abdominal, que não é boa para ver comprimento do colo. 
Medida do comprimento do colo do útero pela ultrassonografia transvaginal (USTV). Já existe certo grau de afunilamento.
Amadurecimento do colo do útero visto à ultrassonografia no padrão TYVU.
*Observação da formação do cone no segmento inferior dá ideia do amadurecimento cervical
· Se o colo é bem grosso e tem aspecto de T = chance de ter um bebe prematuro é menor. Parto com muito mais chance de ser inibido.
· Colo em aspecto de Y (colo mais afunilado) = aumenta chance de parto prematuro.
· Colo em aspecto de V (mais fechado, só que mais esvaecido) = aumento ainda maior da chance de nascer prematuro
· Colo em aspecto deU (significa que formou a bolsa das águas) = menos chance de inibir o parto.
 
1ª foto: chance de bebe prematuro menor - colo grosso - pouca chance. MAIOR chance de chegar ao termo. 
2ª foto: colo afunilado, praticamente em U. *metade dos 20 mm.
O colo curto pode ou não estar associado ao sinal do afunilamento, ou “dedo de luva”, o qual demonstra incapacidade do orifício interno cervical e, portanto, denota maior risco de a gestação não chegar ao termo.
1. RASTREAMENTO CLÍNICO
Fibronectina fetal para gestantes sintomáticas (queixa: contrações uterinas) e assintomáticas (alto risco de prematuridade – história prévia, sangramento no 1º trim): a fibronectina fetal é uma glicoproteína da secreção cervicovaginal que não existe da 24ª semana de gestação até o termo, sendo o principal marcador bioquímico de parto; o teste da fibronectina fetal é realizado entre 24 e 26 semanas, quando positiva (≥ 50 ng/mℓ), indica risco elevado de parto pré-termo. Do ponto de vista clínico, o teste é importante por seu valor preditivo negativo elevado (81-96%). Quando o resultado é negativo a chance de parto prematuro é pequena. 
*Há chance de falso positivo: fibronectina positiva e mulher não está em trabalho de parto prematuro. Mas dificilmente vai ter fibronectina negativa e o bb nascer antes do momento. Por isso é realizada principalmente em gestantes que já tiverem parto prematuro, para excluir o parto prematuro na gestação atual (no momento do teste).
Quando coletar?
· Idade gestacional entre 22-34 sem
· Bolsa íntegra *se a membrana tiver rota, vai dar positiva, pois está presente no líquido amniótico.
· Dilatação cervical < 3cm
· Ausência de sangramento genital *sangramento vaginal falseia o exame
· Ausência de relação sexual nas últimas 24h *relação sexual falseia o exame
· Colher o exame antes do toque vaginal.
 
*tem mais no serviço privado. *No serviço público tem pesquisa de vaginose bacteriana, US, anamnese e exame físico, pesquisa de S do grupo B 
 
COMO PREVENIR UM TRABALHO DE PARTO PREMATURO?
PREVENÇÃO DO PARTO PRÉ-TERMO
Rastreamento universal do colo uterino é uma prática a ser considerada, mas não recomendada. A avaliação estaria indicada para pacientes que apresentam fatores de risco. *história de parto prematuro anterior, teve sangramento, gestação gemelar…
Caso opte-se por esse procedimento, existem algumas opções de tratamento para prevenir prematuridade, como progesterona, cerclagem e pessário.
Progesterona: antagoniza a ação pró-excitatória do estrogênio, bloqueando a ação das prostaglandinas e a estimulação adrenérgica, contribuindo para a manutenção das fibras miometriais e inibindo a degradação da matriz extracelular da cérvice uterina além de possuir efeitos anti inflamatórios; pode ser usada via vaginal, oral ou IM, em pacientes com história clínica de prematuridade espontânea, a progesterona deve ser iniciada com 16 semanas (200 micrograma/dia) e mantida até 36 semanas.
*progesterona n dx ter ação da prostaglandina, diminui o estímulo adrenérgico, diminui a passagem dos canais de Ca não permitindo que seja liberado para o citoplasma (não há acoplamento actina miosina), diminui liberação de enzimas proteolíticas, diminui efeitos inflamatórios das prostaglandinas no colo = ganha tempo na gestação! *via vaginal e oral são as mais usadas.
*pode chegar até 800 micrograma/dia
Sendo assim, a progesterona vaginal deve ser oferecida em doses de 100 a 400mg/dia para todas as gestantes entre 16 e 36 6/7 semanas, com um dos seguintes fatores: 
· História pregressa de parto prematuro ou perda gestacional > 16 semanas.
· Medida do colo uterino entre 16 e 24 semanas ≤ 25mm .
Cerclagem: Pode ser realizada entre 12-16 semanas naquelas gestantes com história de insuficiência cervical. Alguns estudos mostraram sua eficácia em gestantes de alto risco com colo curto.
*Faz uma sutura no colo do útero, visando fechar o colo, não permitindo que dilate, nem esvaeça. Funciona bem na prevenção da continência cervical. O ideal é que seja feito em torno de 14 sem. *pode ser usada após 16 semanas como forma salvadora, quando tem um colo curto e usa progesterona e não está funcionando.
Pesário: é um anel de silicone idealizado por Arabin, cujo diâmetro interno corresponde ao diâmetro do colo. Pode ser colocado até 30 semanas. É usado em colos menor ou igual a 25 mm, entre 18-20 semanas, reduz significativamente a ocorrência de parto pré-termo, quando comparado a um grupo controle. 
*funciona bem sozinho e maravilhosamente bem como complemento da progesterona ou cerclagem.
*funciona como um suporte sobre o qual o colo do útero repousa, como se acotovelasse mais o colo, o tornando mais posterior e mais grosso (ajuda na prevenção do trabalho de parto prematuro).
 	
Na cerclagem, usa um fio inabsorvível (prolene), costura o colo (técnica mais comum é a de Mc DONALD - fecha o colo do útero com 2 ou 3 voltas, deixa o útero mais grosso)
Na gravidez gemelar, o colo > 25 mm afasta a possibilidade de parto pré-termo, evitando intervenções desnecessárias. Mas nem a progesterona vaginal/intramuscular, nem a cerclagem foram efetivas para evitar o parto pré-termo na gravidez gemelar. Pelo contrário, a cerclagem trouxe até resultados negativos.
*gestação gemelar, com colo < 25 mm = usar os métodos para prevenção (progesterona, presário e cerclagem)
ULTRASSONOGRAFIA UNIVERSAL DO COLO
A prevenção do parto pré-termo também é realizada pela ultrassonografia transvaginal universal do colo uterino, após a ultrassonografia morfológica de 2º trimestre, entre a 20ª e a 24ª semana.
O colo ≤ 20 mm é indicação para progesterona vaginal, 200 mg/dia, até 34 a 36 semanas. 
A ACOG recomenda em pacientes com história pregressa de parto pré-termo o uso de progesterona vaginal (200 mg/dia) a partir da 16ª semana. 
Entre 16 e 24 semanas, deve-se realizar a ultrassonografia transvaginal e se o colo estiver ≤ 25 mm, estaria indicada a cerclagem cervical; 
Há contraindicação à cerclagem uterina se houver sinais de infecção, sangramento vaginal ativo ou contração uterina. 
*Se manter a gravidez, mantém a infecção por mais tempo, pode ter corioamnionite e sepse. *cerclagem é contraindicada na mulher que já te tendo contração uterina pq pode aumentar a contração uterina - o útero está contraindo e o colo está fechado - vai rasgar em algum lugar, que pode ser no próprio colo do útero, onde foi dado os pontos, ou no segmento inferior, causando a Ruptura Uterina, que tem gravidade alta para a mãe e feto.
Então, se tiver infecção, sangramento ativo ou presença de contração = não tem indicação de cerclagem!
 
COMO IDENTIFICAR PACIENTE EM FRANCO TP PREMATURO?
· Mais que 2 ou 3 contrações em 10 min, dilatação cervical maior que 1 ou 2 cm ou esvaecimento do colo em 80%. 
*Pensar em 1 cm para primípara e 2 cm para multípara. OBS: mulher em TP? Contração uterina ASSOCIADA à mudança cervical, que pode ser dilatação ou esvaecimento.
· Sintomas de ameaça de parto prematuro e colo menor ou igual a 15 mm (na USG). *Se reduziu, é sinal de que está em TP
· Sintomas de ameaça com menos de 30 semanas de gestação.
*A terceira coisa que faz iniciar o tto (e não mais a prevenção) são os sintomas de ameaça de trabalho de parto prematuro com < 30 sem
Alguns serviços, como na FMUSP, utilizam a classificação de Hobel para a condução dos casos de risco de trabalho de parto prematuro. Essa classificação estabelece quatro estágios evolutivos:
· Estágio I: Presença de fatores de risco;
· Estágio II : Útero irritável;
· Estágio III: Trabalho de parto prematuro reversível (contrações uterinas com alterações cervicais até 4 cm);
· Estágio IV : Trabalho de parto prematuro irreversível (acima de 4 cm de dilatação). 
No estágio I, utiliza-se apenas medidas preventivas, a depender dos tipos de fatores de risco. A tocólise está indicada apenas no estágio III, quando a gestante está em trabalho de parto. No estágio IV, não se indica mais tocólise, apenas assistência ao trabalho de parto prematuro
COMO CONDUZIR PACIENTE EM FRANCO TP PREMATURO?
Não se deve retardar o início do tratamentoem vista da transferência materna. *inicia tratamento para evitar TP prematuro ainda no serviço primário.
Nesse caso, avaliar uso de:
· Tocolítico (reduz contrações uterina) para que o colo não dilate ainda mais e de tempo dela chegar na cidade de referência e o corticóide faça efeito
· Corticoide materno para amadurecimento pulmonar fetal em gestantes com menos de 34 semanas de gestação. *48 h antes do parto - potencializa o efeito.
· Antibióticos para quimioprofilaxia de estreptococos do grupo B. *n tem cultura ou que tem e foi positivo = inicia profilaxia (pq é grande envolvido no TP prematuro sem causa aparente).
· Sulfato de magnésio para neuroproteção fetal em gestação de 24 a 32 semanas. *Evitar hipóxia, convulsão
TOCOLÍTICOS
Tocolíticos são substâncias capazes de inibir a atividade contrátil miometrial. Qualquer substância que diminui a contração.
O uso de tocolítico visa prolongar a gestação por 48 h (para ter o efeito do corticoide, amadurecer no tempo correto e que dê para transferir essa gestante com segurança) em gestação com menos de 34 semanas enquanto se aguardam os efeitos benéficos do corticoide e se espera a transferência da paciente para um centro de atendimento terciário. 
Tais benefícios do tocolítico são observados mesmo em mulheres com dilatação cervical avançada (acima de 4 cm e menos de 8 cm).
> 8 cm - efeito pequeno (vai ganhar em pouco tempo). Com 4 cm, adianta fazer tocolítico pois pode ganhar pelo menos 24 horas, é melhor o corticoide funcionar 24 horas do que nada. Ou seja, mesmo em FASE ATIVA, inicia o tocolítico!
Tocolíticos:
· Agonista B2
· Bloqueadores de canal de cálcio
· Inibidores da cicloxigenase
· Antagonistas do receptor de ocitocina
· Sulfato de magnésio (Mag)
· Doadores de óxido nítrico
São contraindicados em casos de: 
· Óbito fetal, 
· Sofrimento fetal – interromper gestação logo
· Malformações incompatíveis com a vida, 
· RPMO prematura, 
· Corioamnionite, 
· Sangramento materno – manter gestação traz risco de vida a mãe 
· Instabilidade hemodinâmica, 
· Pré-eclâmpsia grave / eclâmpsia, 
· Idade gestacional > 34 semanas, 
· Contraindicações maternas à tocólise agentes-específicas.
A nifedipina é o fármaco de primeira escolha para inibir o parto pré-termo, por apresentar as seguintes vantagens: via oral de administração, poucos efeitos colaterais e eficácia em reduzir as complicações neonatais. *baixo custo
O nifedipino e a atosibana (antagonista da ocitocina) têm efetividade comparável em prolongar a gravidez por 7 dias, mas a atosibana é quase 10 vezes mais cara que o nifedipino.
Dos agonistas-β2, o salbutamol é o mais empregado no Brasil. *Alguns serviços usam terbutalina e outros usam fenoterol.
A indometacina também pode ser utilizada, mas antes de 32 semanas e, no máximo, por 48 h. *anti-inflmatório. Pode ser usada logo após a cerclagem, pois há risco de TP logo após a cerclagem.
Principais classes de tocolíticos usados e suas respectivas doses:
Salbutamol Deve-se iniciar com 5 mg/min. IV, dobrando-se a dose a cada 20 min. até o máximo de 40 mg/min.
Terbutalina Deve-se iniciar com 5 a 10 mg/min. IV até o máximo de 80 mg/min.
Ritodrina Deve-se iniciar com 50 mg/min. IV até o máximo de 350 mg/min.
Nifedipino Deve-se iniciar com 10 mg VO, podendo-se repetir a dose a cada 15 min. na primeira hora até o máximo de 40 mg. Devem-se administrar ao menos 20 mg de nifedipino de liberação lenta VO a cada 8 h após a dose inicial, sendo a dose máxima 160 mg/dia.
Indometacina Deve-se iniciar com 50 mg de indometacina de liberação lenta VO, seguindo-se 25 a 50 mg a cada 6 h.
A partir da dose de início, vai ajustando para mais ou para menos. Se tem mais efeito colateral, vai diminuindo progressivamente. Se não tem EC e não consegui efeito desejado, posso ir aumentando a dose gradativamente.
CORTICOTERAPIA
A administração de corticoides para amadurecimento pulmonar fetal se constitui na principal estratégia para redução da morbidade e mortalidade perinatais associadas à prematuridade.
A principal teoria admite que os corticóides atuam em receptores pulmonares fetais (pneumócito II), levando à produção de fosfatidilcolina, o principal componente do surfactante. Efeitos positivos sobre o neonato:
· Acelera a maturidade pulmonar
· Promove estabilidade circulatória
· Reduz taxa de desconforto respiratório, hemorragia cerebral, membrana hialina, síndrome da angústia respiratória e enterocolite necrosante em RN prematuros.
Contraindicações: evidência de infecção e/ou parto iminente.
Administrar entre a 24ª e a 34ª semana (pode ser feito até 36 sem) de gestação: betametasona (12mg IM, 1x/d, por 2 dias), dexametasona (6mg IM, a cada 12 horas, por 2 dias).
Realizar apenas 1 ciclo, idealmente. O ministério de saúde admite 3 ciclos, se for utilizada betametasona, intervalo de 2 a 3 semanas entre os ciclos.
A associação com beta-agonistas parece aumentar risco de edema pulmonar. Nesses casos, deve-se utilizar após a tocólise. Primeiro faz a tocólise e depois que passou o efeito, diminuiu a contração uterina, usa o corticóide.
Pode ser repetido o ciclo de corticoide somente se transcorrido mais de 14 dias do ciclo anterior.
SULFATO DE MAGNÉSIO NA NEUROPROTEÇÃO FETAL
· O sulfato de magnésio (Mag) utilizado para a neuroproteção fetal está indicado na gestação entre 23 semanas e 31 semanas e 6 dias quando o parto é iminente ou a gravidez deve ser interrompida nas 24 horas seguintes. *acima de 32 sem, não tem mais efeito na neuroproteção
· No parto pré-termo com indicação clínica, o Mag deve ser iniciado 4 horas antes da interrupção.
· O uso do Mag obteve redução de 30% de paralisia cerebral.
 
Faz 1 dose de ataque (4-6 g IV em 20/30 min) e depois faz uma manutenção de 1-2g/IV/h por 12 a 24h
Efeitos colaterais: náuseas, vômitos e cefaleia.
Intoxicação por magnésio: depressão respiratória, por isso, deve-se monitorizar sua administração, a fim de evitar intoxicação. 
Contraindicação: miastenia gravis, cardiopatias, comprometimento da função renal e em concomitância com betamiméticos e bloqueadores do canal de cálcio, por aumentar o risco de hipocalcemia, hipotensão e parada respiratória.
PROFILAXIA CONTRA ESTREPTOCOCOS DO GRUPO B se cultura positiva ou ausência de resultado
A profilaxia intraparto contra estreptococos do grupo B (GBS) é obrigatória, a menos que a cultura vaginorretal tenha sido negativa nas últimas 5 semanas.
Faz-se penicilina G cristalina, 5 milhões de unidades em bolus, seguida de 2,5 milhões de unidades IV, a cada 4 horas.
*como alternativa: ampicilina IV de 6 em 6 horas (ou 4 em 4 horas em alguns serviços) ou cefalotina.
 
Tratamento não farmacológico:
Repouso e hidratação vigorosa: comumente recomendado, mas não há evidência cientifica para sua prescrição.
Assistência ao parto prematuro:
Riscos de distócia, sofrimento fetal e tocotraumatismo são maiores nos partos prematuros.
A monitorização fetal no TPP deve ser feita de forma contínua, através da cardiotocografia.
A via de parto no prematuro ainda é um tema bastante controverso:
· Parto vaginal: prematuro em apresentação cefálica, independentemente do peso ou da IG, desde que o trabalho de parto seja espontâneo e as condições materno-fetais sejam boas.
· Cesárea: fetos prematuros em apresentação pélvica
No limiar de viabilidade (entre 23 e 25 semanas), dá-se preferência para o parto vaginal, mesmo nas indicações comuns de cesárea, como apresentação pélvica e frequência cardíaca não tranquilizadora, uma vez que a sobrevida fetal é muito pequena nessas idades gestacionais.
image4.png
image5.png
image6.png
image7.png
image8.png
image9.png
image10.png
image11.png
image12.jpg
image13.png
image14.png
image15.png
image16.png
image17.png
image18.png
image19.png
image20.png
image21.png
image22.png
image23.png
image24.png
image25.png
image26.png
image27.png
image28.png
image1.png
image2.png
image3.png