Aula 4 de Fisio - Fisiologia da dor

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AULA 4 - MÓDULO DE NEUROFISIOLOGIA - 
FISIOLOGIA DA DOR 
 
A- O QUÃO BOM SERIA UMA VIDA SEM DOR? 
 
Não é fato necessariamente bom, uma vez que o indivíduo pode 
machucar a si mesmo ou ser machucado sem perceber, podendo 
gerar consequências diversas lesões. Além disso, o indivíduo 
apresenta problemas nas articulações, já que, mesmo que 
inconscientemente, o organismo faz uma série de ajustes corporais 
quando uma articulação é lesionada. 
Os indivíduos que apresentam perda da inervação das fibras C​, uma 
doença congênita, chegam à idade adulta, mas não ultrapassam a 
faixa dos 30 anos. Estes indivíduos têm que ser cuidados a todo 
momento, obrigatoriamente. 
Assim, sentir dor é um importante mecanismo de autoproteção. 
 
Destaca-se que estes indivíduos continuam apresentando todas as 
outras percepções de maneira normal (tato, propriocepção, percepção 
de temperatura..). 
 
Por outro lado, há situações em que não sentir dor é fundamental para 
a sobrevivência, fenômeno denominado analgesia defensiva​. Uma 
presa, por exemplo, enquanto foge de um predador, não pode parar 
para ter um comportamento recuperativo (lamber a área machucada), 
de modo que é necessário continuar correndo independente de 
qualquer informação dolorosa. 
No caso de seres humanos, pessoas que se envolvem em acidentes 
graves, como os de trânsito, geradores de lesões e uma considerável 
carga de estresse conseguem ainda se locomover para pedir ajuda, 
apenas percebendo o nível de lesão quando chega ao hospital, por 
exemplo. Logo, o estresse intenso desencadeia o mecanismo 
endógeno de controle da dor. 
 
B- DIFERENÇA ENTRE DOR (PERCEPÇÃO CONSCIENTE) E 
NOCICEPÇÃO (PROCESSO SENSORIAL) 
 
Normalmente os processos sensoriais de dor levam a uma percepção 
consciente da dor. Contudo, nem sempre os dois fenômenos ocorrem 
juntos, de modo que é possível um indivíduo ter percepção consciente 
(relato da dor) e não apresentar em sua periferia algum tipo de lesão 
que justifique aquela a dor relatada. Nestes casos, a dor é chamada 
de ​dor psicogênica​, uma dor central. 
Da mesma maneira, há casos em que o indivíduo apresenta a 
nocicepção (ativação de nociceptores devido a lesões), mas não relata 
essa informação como dolorosa. Esta é a situação do acidente no 
trânsito, quando a dimensão da dor não é percebida. A ​hipnose 
também pode fazer com que o indivíduo não perceba, ou perceba com 
menos intensidade, uma informação dolorosa. Este também é o caso 
de ​pessoas anestesiadas​ em processos cirúrgicos. 
 
 
Os nociceptores, receptores da dor, apresentam a morfologia de 
terminação nervosa livre (morfologia mais antiga na filogênese), 
como visto na imagem acima, que representa um pedaço da pele, 
onde os nociceptores estão acoplados a neurônios. Além disso, em 
geral, esses receptores sensoriais possuem um alto limiar de 
ativação​, de modo que não são facilmente ativados, sendo ativados 
por estímulos intensos com potencial de lesão. 
 
 
 
Como analisado na imagem acima, os nociceptores apresentam 
especificidade para a informação dolorosa. Isso é ilustrado da seguinte 
maneira: 
O registro da atividade elétrica do neurônio que leva a informação 
dolorosa, representado de azul, é realizado por um eletrodo, enquanto 
há o estímulo de uma informação dolorosa de calor. 
Observa-se que abaixo de 45ºC o ​termorreceptor não-nociceptivo 
dispara (cada risco representa a emissão de um potencial de ação). Já 
acima de 45ºC, quando a intensidade do estímulo doloroso de calor 
apresenta potencial de gerar lesão, o estímulo nociceptivo aumenta 
bastante a frequência de disparo dos potenciais de ação do 
nociceptor​, enquanto o termorreceptor mantém o platô. 
 
 
Os nociceptores térmicos (fibra A-delta) carreiam informação 
dolorosa de frio e calor extremo, um tipo de nociceptor específico para 
cada dor. Assim como os ​nociceptores mecânicos (fibra A-delta)​, 
que carreiam a informação para estímulos mecânicos, como cortes na 
pele. Além disso, os ​nociceptores polimodais (fibra C) ​respondem a 
mais de um tipo de estímulo, bastando apenas que seja um estímulo 
nociceptivo intenso. Há ainda um outro tipo de nociceptor, denominado 
nociceptor silente (fibra C)​, que só responde quando há um 
processo inflamatório, sendo bastante sensível a mediadores 
inflamatórios. 
 
C- DOR AGUDA (RÁPIDA) X DOR CRÔNICA (LENTA) 
 
 
A dor rápida é instantânea, imediata, bem localizada e que, em geral, 
apresenta uma intensidade razoável. A informação dolorosa 
resultante, por exemplo, do corte do dedo por uma faca, é levada pelo 
neurônio sensorial aferente do tipo A-delta​, que é mielinizado e que 
por isso leva mais rapidamente a informação à medula espinhal. Esta 
dor tende a passar com o tempo. 
Contudo, neste meio tempo se instala uma dor inflamatória​, mal 
delimitada, de modo que a região começa a inflamar e latejar. Esta dor 
demora mais para se instalar e para ser resolvida, uma vez que 
acompanha os processos inflamatórios da lesão. Nestes casos, a 
informação dolorosa é conduzida por um ​neurônio sensorial aferente 
do tipo C​, que não é mielinizado. 
 
D- REDUÇÃO DO LIMIAR PARA DOR 
 
Os conceitos de ​hiperalgesia ​e ​alodinia ​envolvem a redução do limiar 
para dor. Normalmente, um estímulo tátil não promove dor, com 
exceção de situações onde há uma lesão prévia na região. Assim, um 
estímulo tátil inócuo pode ser doloroso. 
 
Na ​hiperalgesia​, há uma hiperatividade 
para um estímulo doloroso no local da 
lesão ​(hiperalgesia primária - seta no 
centro) ou na sua proximidade 
(hiperalgesia secundária - seta na 
periferia)​. Neste processo, sente-se 
mais dor do que o normal após um 
estímulo doloroso, por menor que seja. 
Na ​alodinia​, o estímulo não doloroso 
passa a ser doloroso, como 
exemplificado acima. Neste caso há 
uma troca de modalidade sensorial, já 
que o ​tato​, que era inócuo, passa a 
promover dor. 
 
A ​hiperalgesia ​pode ser gerada por lesão de uma parte da pele, como 
observado na imagem abaixo. Esta lesão, então, promove a liberação 
de uma série de substâncias ​que sensibilizam o ​nociceptor​, 
tornando-o mais facilmente ativável. Na medida que esse nociceptor é 
ativado, há a geração de um potencial de ação que gera, através dos 
colaterais​, a liberação de substâncias (neuropeptídeos e 
neurotransmissores), como a ​substância P​, que promove 
vasodilatação e maior atividade de mastócitos e neutrófilos de modo a 
promover o processo inflamatório. 
 
 
 
As ​substâncias sensibilizadoras do nociceptor (as que realizam 
hiperalgesia) são: ​prostaglandinas ​e ​prostaciclinas​, principalmente. 
As ​substâncias algogênicas (que promovem dor de fato pela 
indução do potencial de ação) são: ​histamina​, ​íons potássio e 
bradicinina​, principalmente. 
A substância sensibilizadora diminui o limiar de ativação para que o 
neurônio atinja o potencial de ação. No entanto, esta substância não 
promove o potencial de ação (a dor por si). Já a substância algogênica 
é capaz de ativar o neurônio, promovendo o potencial de ação e 
gerando a percepção de dor. 
 
Sabe-se que é necessário se um limiar específico de potencial de 
ação para que a célula o deflagre, gerando a reação.Até que esse 
limiar seja atingido há um processo de despolarização denominado 
despolarização local​. Assim, substâncias sensibilizadoras ​como a 
prostaglandina (ex. PGE2) e prostaciclinas aumentam o ​cAMP 
intracelular, ativando uma ​cascata de segundos mensageiros 
responsáveis por permitir maior entrada de sódio no terminal 
nervoso​. Essa entrada de sódio não é suficiente para que a célula 
atinja o limiar e gere o potencial de ação, mas torna a célula mais 
despolarizada de forma que há ​facilitação em se atingir o limiar de 
ativação​. 
 
 
Entender este processo é importante, como visto a seguir no 
mecanismo de ação de anti-inflamatórios não esteroidais (ex. 
aspirina​)​. 
 
Quando há lesão de membrana celular há exposição dos 
fosfolipídeos ​à ​enzima fosfolipase A2​, que gera a formação do 
ácido aracdônico​. Este ácido, sob a ação da enzima lipoxigenase​, é 
transformado em leucotrienos, enquanto que sob ação da ​enzima 
cicloxigenase​, é transformado em tromboxano e prostaglandinas. 
Estas prostaglandinas, como visto, sensibiliza o nociceptor. Assim, a 
aspirina ​inibe a enzima cicloxigenase, produzindo menos 
prostaglandina, diminuindo a sensibilização excessiva dos 
nociceptores. 
Logo, numa resposta inflamatória contra microorganismos (ex. 
viroses), que realiza liberação de prostaglandina, responsável pela 
febre e sensação de dores nas articulações e de cabeça (sangue 
pulsando nas veias), o uso dos anti-inflamatórios (analgésicos) é 
empregado ao impedir a hipersensibilização dos nociceptores, o 
que​ não impede que a dor continue sendo sentida​. 
 
 
 
E- FENÔMENO DE DOR REFERIDA 
 
Este fenômeno é bastante comum quando se pensa em dores 
viscerais. A ​dor referida é referir a dor em um local onde ela não está 
sendo gerada. 
Um exemplo deste fenômeno é o infarto do miocárdio​, que tem o 
coração como a região da dor, embora ela seja relatada pelos 
indivíduos no peito ou no braço. Este também é o caso de dores no 
fígado, na vesícula biliar, no apêndice e nos ureteres. Isto ocorre 
porque a dor visceral é mais difusa, sendo mais difícil de ser 
delimitada. 
 
 
 
Como visto na imagem acima à direita, observa-se a medula espinhal, 
por onde a informação sensorial entra pela raiz dorsal. O que se 
observa é que o ​segundo neurônio de transmissão​, também 
denominado ​neurônio de ampla faixa dinâmica​, recebe informações 
dolorosas viscerais assim como informações dolorosas da pele. Como 
este neurônio, na maioria das vezes, recebe informação da pele, dado 
o alto nível de estimulação deste órgão, a maioria considerável das 
informações encaminhadas ao encéfalo foram relacionadas a pele. 
Deste modo, embora a ativação do neurônio tenha sido gerada por 
estímulo visceral, a ​informação visceral é padronizada para ser 
interpretada como a da pele​. 
 
F- VIAS DE TRANSMISSÃO DA INFORMAÇÃO TÁTIL E 
DOLOROSA 
 
 
 
A primeira via, denominada ​via da coluna dorsal​, uma via mais nova 
na filogênese, leva a informação do tato discriminativo e 
propriocepção, informações mais sofisticadas. 
Neste caso, a informação de tato e de propriocepção passa pela ​fibra 
aferente primária​, cujo corpo celular se encontra no gânglio da raiz 
dorsal. Em seguida, a informação entre pela raiz dorsal da medula 
espinha​l, ascende até o ​bulbo​, onde cruza a linha média 
(descussação), direcionando-se para o ​tálamo​, uma estação 
obrigatória. Do tálamo, a informação é processada no ​córtex 
somatossensorial primário​. 
 
A segunda via, denominada ​via espinotalâmica ântero-lateral​, 
conduz a informação do tato grosseiro (também afetivo), da 
temperatura e da dor. Logo que a informação chega na medula pela 
raiz dorsal, através da fibra aferente primária, há decussação por 
haver uma sinapse no nível da ​medula​. A informação ascende para o 
tálamo ​para seguir para o​ córtex somatossensorial​. 
 
A ​síndrome de Brown-Séquard é resultante de ​lesão em metade da 
medula espinhal​. Assim, uma lesão, por exemplo, apenas no lado 
esquerdo da medula espinhal acarreta em uma sensação reduzida no 
lado contralateral a lesão medular e sensação reduzida para 
discrimação entre dois pontos, vibração propriocepção no lado 
ipsilateral (mesmo lado da lesão), uma vez que há interrupção da 
informação proprioceptiva e discriminativa do próprio lado da 
lesão (representação em rosa), já que esta cruza apenas no bulbo. E 
assim há perda da informação de dor do lado contralateral 
(representação em azul), já que esta já cruzou a linha média na 
medula. 
 
 
 
O sistema espinotalâmico ântero-lateral apresenta mais de uma via 
como visto na imagem abaixo 
 
. 
G- DORES PSICOGÊNICAS 
 
A ​dor talâmica é uma das dores que podem ser geradas apenas no 
encéfalo sem qualquer lesão na periferia que a justifique. Ela ocorre 
após uma lesão específica em alguns núcleos do tálamo, gerando 
uma hipersensibilidade a estímulos dolorosos. 
 
Há casos de dores psicogênicas que não são geradas de nenhum 
estímulo nocivo na periferia e nem no encéfalo. Em geral, a 
psicoterapia e exercícios físicos funcionam bem. Como a dor tem uma 
interface muito grande com a emoção, é possível que dores sejam 
geradas sem nenhuma causa física aparente. 
 
H- REPRESENTAÇÃO CEREBRAL DA DOR 
 
 
 
Vê-se que há várias regiões relacionadas ao processamento da 
dor no encéfalo​, tais quais: substância cinzenta periaquedutal (PAC), 
tálamo, ínsula, córtex cingulado anterior (ACC), córtex 
somatossensorial primário (S1), córtex pré-frontal (PFC), amídala 
(AMY). 
 
Qual a importância do córtex somatossensorial primário para a 
percepção da dor? 
 
Há evidências, através de pessoas que sofreram lesão nesta área, 
que a sensação da dor é preservada, embora uma lesão nesta área 
gere perda da capacidade discriminativa da dor (que tipo de dor se 
trata e em qual parte do corpo). Assim, o córtex somatossensorial 
primário é importante para os aspectos discriminativos da dor. 
 
Qual a importância do cíngulo anterior e da ínsula para a 
percepção da dor? 
 
Estas estruturas estão mais relacionadas ao componente emocional 
da dor. Há relatos de pacientes que tinham dores intratáveis (bastante 
incapacitantes) e que, após uma lesão no cíngulo (psicocirurgia), elas 
conseguiam não prestar atenção na dor, embora ela ainda estivesse 
presente (sendo discriminada). Um desligamento atencionalmente e 
emocionalmente da dor gerada. 
 
Pain Matrix: regiões cerebrais relacionadas ao processamento e 
percepção da dor. 
 
 
 
 
 
Como visto nas duas imagens acima, há dois tipos de processamento 
diferencial da dor: o ​processamento sensorial da dor​, que apresenta 
a via clássica, a via espinotalâmica ântero-lateral, e o ​processamento 
emocional da dor​. 
A segunda via, representada em azul na imagem acima, atinge 
regiões como a amídala, a ínsula e o córtex cingulado, regiões 
responsáveis pelo componente de incômodo e de desgaste emocional 
gerado pela dor. 
 
Relação do cíngulo com a dor: 
 
 
No estudo acima, de Pierre Rainville et al., induziu-se um estado 
hipnótico de indivíduos dentro da máquina onde se monitorava a 
atividade elétrica dos participantes. Assim, observou-seque, enquanto 
o paciente ficava com uma das mãos na água quente e era-se 
realizada uma indução hipnótica ou para aumentar ou para reduzir a 
desagradabilidade ao estímulo de calor. 
A partir deste método, observou-se que a atividade do cíngulo anterior 
acompanhava a manipulação hipnótica. Se o sujeito estivesse sob o 
efeito de achar que o cíngulo anterior era mais doloroso do que de fato 
era, o cíngulo tinha sua atividade aumentada, do mesmo modo que se 
o sujeito acreditasse que o estímulo era menos doloroso do que de 
fato era, o cíngulo reduzia sua atividade. 
Assim, o cíngulo tem uma correspondência com o fato de as pessoas 
sentirem mais ou menos dor. 
 
 
No estudo da Naomi L. E., que mostra a relação do cíngulo com a dor 
física e com a dor emocional, voluntários foram colocados dentro de 
máquinas de ressonância magnética para jogar um simples jogo de 
passar a bola, e foi dito a todos que haviam outros indivíduos jogando 
nas máquinas vizinhas, onde um jogava a bola para o outro. 
Para uma parte dos voluntários é dito que houve uma falha na 
conexão de modo que o indivíduo fica sem jogar, enquanto que para a 
outra parte dos voluntários a terceira pessoa é excluída. 
Ao se comparar o cíngulo da pessoa que ficou sem jogar porque 
houve falha técnica com o da pessoa que ficou, teoricamente, 
excluída, o cíngulo está mais ativo no segundo indivíduo. Além disso, 
quanto maior foi a pontuação do desconforto pessoal sentido com a 
exclusão, maior foi a atividade do cíngulo anterior. 
Por isso, quadros de dores psicogênicas não são tão estranhos. As 
regiões cerebrais que modulam a dor emocional, da perda de alguém, 
da explosão, do bullying são muito parecidas com as que promovem 
dor física. 
 
Ínsula: córtex interoceptivo 
 
 
A ​ínsula ​é como se fosse um córtex somestésico para informações 
viscerais, percepções internas somestésicas, como monitoramento do 
pH sanguíneo, batimento sanguíneo, níveis de oxigênio​. Estas 
informações também chegam no córtex cingulado anterior. 
Em paralelo, há a entrada das informações sensoriais que podem 
modular a atividade das vísceras. Por exemplo, quando uma pessoa 
observa um estímulo, neste caso um predador, além de haver a 
informação sensorial do predador sendo processada pelo sistema 
nervoso, ativando regiões emocionais e promovendo taquicardia, a 
informação dessa própria taquicardia retorna ao encéfalo para ser 
mapeada no córtex interoceptivo (vissero-sensorial). 
 
 
 
Além disso, a ínsula é uma estrutura grande com um componente 
posterior e anterior com funções diferentes, de modo que de posterior 
a anterior o papel da ínsula modifica. 
A ínsula mais posterior é mais interoceptiva, com informações 
viscerais mais primárias (distensão mecânica dos órgãos, dor, pH, 
hipóxia, hipercapnia, hipoglicemia, atividade imunológica e humoral, 
propriocepção). 
Conforme a estrutura da ínsula avança para a porção anterior​, a 
informação passa a agregar outras estruturas cerebrais de modo 
torná-la mais sofisticada. Informações homeostáticas do hipotálamo e 
da amídala, informações sobre o meio ambiente e de memória são 
agregadas até chegar à ínsula propriamente anterior, que possui papel 
importante para motivação e emoção relacionada à dor e percepção 
das emoções. 
 
Já há artigos que descrevem que lesões na ínsula apresentam 
“asymbolia” para a dor​. O indivíduo estaria em uma condição na 
qual eles podem reconhecer o estímulo nocivo como doloroso mas 
exibem respostas emocionais inapropriadas e tem dificuldade em 
avaliar o significado do estímulo. Como se a lesão não fosse tão 
importante, algo semelhante ao que ocorre em indivíduos com lesão 
no cíngulo. 
 
I- MECANISMOS ENDÓGENOS DE REGULAÇÃO DA DOR 
(ANALGESIA) 
 
O ​primeiro mecanismo de regulação da dor é denominado teoria 
da comporta espinhal​, a​ modulação da dor pelo tato​. 
Ao lesionar uma parte do corpo, por exemplo ao se depilar, o indivíduo 
geralmente faz uma estimulação tátil na região na esperança de aliviar 
o estímulo doloroso. Assim, se a informação de tato é realizada logo 
após a ativação dolorosa, ela pode trazer um alívio na percepção de 
dor. 
 
Normalmente, o segundo neurônio de transmissão da via 
espinotalâmica ântero-lateral é inibido tonicamente por um 
interneurônio ​presente na medula espinhal, no corno dorsal. E para 
que a informação dolorosa promova de fato o potencial de ação no 
segundo neurônio é necessário ocorrer uma ​sinapse excitatória ​com 
o segundo neurônio de transmissão e também ao ​colateral​, que inibe 
o interneurônio para liberar a passagem da informação. 
 
 
 
 
 
Para reduzir a passagem do segundo neurônio, o tato pode, por um 
toque ou por um estímulo não doloroso, onde a informação é 
conduzida por um outro tipo de fibra (fibra A-beta dos 
mecanorreceptores), ativar o interneurônio, inibindo o segundo 
neurônio de transmissão. Na prática há uma redução do número de 
potenciais de ação. 
 
 
 
O ​segundo mecanismo de regulação da dor é muito mais efetivo já 
que envolve vias endógenas opióides​. Neste caso, a analgesia é 
muito potente, semelhante a analgesia defensiva. 
 
Neste contexto, há o relato de um caçador, chamado David 
Livingstone, que, sozinho na savana africana, enfrentou um leão. 
Quando o amigo o encontrou, ele já estava com a cabeça dentro da 
boca do leão, muito machucado, conseguindo salvá-lo por pouco. 
Segundo o amigo, David estava em uma profunda analgesia, tinha 
uma sensação de estar no sonho, como se a situação não fosse real. 
Estes sinais são bastante compatíveis com relatos de liberação 
excessiva de opióides endógenos ou com o uso de substâncias 
exógenas como a morfina. 
 
 
As ​vias descendentes do controle da dor são as responsáveis pela 
liberação dos opióides e podem se originar no córtex cingulado 
anterior, A via descendente, então, realiza sinapse com a ​substância 
cinzenta periaqueductal​, também fazendo sinapse no ​bulbo ​para 
depois se projetar para o segundo neurônio de transmissão. A 
informação desta via bloqueia o segundo neurônio de transmissão ao 
liberar opióides endógenos, ​neurotransmissores inibitórios​, na 
medula espinhal, ​inibindo o segundo neurônio de transmissão 
responsável por ascender a informação dolorosa ao encéfalo​. 
 
Há diversos opióides endógenos: ​endorfinas​, ​encefalinas ​e 
dinorfinas​. A variedade de receptores nos seres humanos também é 
considerável: 
O ​receptor mi opióide é responsável por realizar analgesia 
supra-espinhal, depressão respiratória (causa de morte por morfina), 
euforia e dependência física. 
O ​receptor kappa é responsável por realizar analgesia espinhal, 
miose (constrição da pupila), sedação e disforia. 
O receptor delta ​é responsável por realizar alterações no 
comportamento afetivo. 
O receptor sigma é responsável por realizar disforia, alucinações, 
estimulação vasomotora, estimulação respiratória e dilatação pupilar. 
 
Alguns eventos positivos podem promover a liberação destes opióides, 
tais como esportes radicais, exercícios em excesso, uma vez que 
configuram estresse para o organismo. 
 
No esquema abaixo, vê-se melhor o que ocorre no corno dorsal do H 
medular.A via descendente ativa, ou via neurônios adrenérgicos ou 
via neurônio serotonérgicos​, os interneurônios inibitórios, que 
liberam ​encefalina​, um tipo de opióide endógeno, responsável por 
realizar uma sinapse inibitória com o segundo neurônio de 
transmissão para interromper a condução da informação de dor. 
 
 
J- EFEITO PLACEBO 
 
O ​efeito placebo​ de fato é capaz de promover analgesia. 
 
Um trabalho de J. D. Levine, de 1979, estudou 107 pacientes que 
haviam feito extração do terceiro molar, um processo doloroso, onde o 
uso de analgesia é necessário. Após a cirurgia, os indivíduos usaram 
pílula de farinha (placebo), acreditando se tratar de um analgésico 
muito potente, de modo que a cada tempo elas faziam uma avaliação 
da dor sentida em uma escala de 0 (sem dor) a 10 (pior dor já 
vivenciada). 
No gráfico abaixo de diferença na escala de dor entre os indivíduos 
com o decorrer do tempo, foi observado que para uma parte dos 
paciente a dor aumentou, algo esperado Contudo, para 40% das 
pessoas ou não tiveram aumento da dor ou apresentaram diminuição 
da percepção de dor, mostrando um claro efeito placebo neste último 
grupo. 
Conclui-se que de fato o efeito placebo ocorre, mas que, no entanto, 
não ocorre em todas as pessoas, embora ainda não se saiba as 
razões. 
 
 
Em um outro trabalho de J. D Levine, antes de administrar-se a pílula 
de placebo, bloqueou-se o receptor mi opióide pelo medicamento 
naloxona​. A ideia testada era descobrir se o efeito placebo 
descoberto era via liberação de opióides endógenos. Viu-se que houve 
um bloqueio do efeito placebo com o uso do medicamento, concluindo 
que provavelmente o efeito placebo observado era decorrente da 
liberação de opióides endógenos. 
 
 
 
Neste outro estudo de revisão acima, de 2013, o autor descreve que a 
administração de um medicamento, como um analgésico, por um 
dispositivo às escondidas apresenta um menor alívio da dor quando 
comparado a uma administração por um profissional da saúde que 
interage, passa uma confiabilidade ao voluntário e diz que a dor vai 
melhorar. O efeito placebo da sugestão de melhora do indivíduo foi 
significativo. 
Isso sugere, que quando testa-se uma medicação nova, boa parte dos 
efeitos dessa medicação pode ser por efeito placebo, já que o cérebro 
do ser humano funciona com a sugestão, pelo menos para uma parte 
da população. 
Quanto mais bem feita a sugestão maior é o efeito placebo, que 
também aumenta quando o paciente confia bastante no médico. Do 
mesmo modo, o efeito placebo aumenta se for dito ao indivíduo que a 
droga é muito cara e que poucas pessoas têm acesso. 
 
Além do efeito placebo discutido ​por expectativa​, há o ​efeito por 
condicionamento​, que não depende da percepção consciente da 
pessoa necessariamente. Assim, Olness e Ader condicionaram 
crianças portadoras de lúpus com a administração da ciclofosfamida, 
fazendo a associação do medicamento com estímulos gustativos e 
olfativos. 
Apenas com estes estímulos, a criança já apresentava 
imunossupressão, como apresentado no trecho do estudo abaixo. 
 
 
Além da dor, o efeito placebo, em uma relação maior por 
condicionamento, mostrou apresentar efeito sobre as funções mais 
viscerais do organismo, assim como há indícios de resultados 
importantes para o humor, em especial a depressão. 
 
 
 
O ​efeito nocebo​, contrário ao efeito placebo, apresenta uma sugestão 
de piora nos sintomas ou percepção de dor. Trata-se de um efeito que 
funciona muito bem.