APG 12

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APG 12
Cirrose Hepática e Hipertensão Portal
OBJETIVOS:
1) Revisar a morfofisiologia do fígado
2) Compreender a etiologia, epidemiologia, fisiopatologia, manifestações clínicas, complicações e diagnóstico da cirrose hepática e da hipertensão portal.
3) Entender os impactos sociais do alcoolismo.
Fígado 
O fígado é a glândula mais pesada do corpo, pesando aproximadamente 1,4 kg em um adulto médio. O fígado encontra-se inferiormente ao diafragma e ocupa a maior parte do hipocôndrio direito e parte das regiões epigástricas da cavidade abdominopélvica. A vesícula biliar é um saco em forma de pera que está localizado em uma depressão da face posterior do fígado. Mede de 7 a 10 cm de comprimento e normalmente pende da margem inferior anterior do fígado.
Anatomia do fígado e da vesícula biliar
O fígado é quase totalmente recoberto pelo peritônio visceral e é completamente coberto por uma camada de tecido conjuntivo denso irregular que se encontra profundamente ao peritônio. 
O fígado é dividido em dois lobos principais – um lobo hepático direito grande e um lobo hepático esquerdo menor – pelo ligamento falciforme, uma prega do mesentério. Embora muitos anatomistas considerem que o lobo direito inclui o lobo quadrado inferior e o lobo caudado posterior, de acordo com a morfologia interna (principalmente a distribuição dos vasos sanguíneos), os lobos quadrado e caudado mais apropriadamente pertencem ao lobo hepático esquerdo. O ligamento falciforme se estende da face inferior do diafragma entre os dois lobos principais do fígado até o seu aspecto superior, ajudando a suspender o fígado na cavidade abdominal. Na margem livre do ligamento falciforme está o ligamento redondo, um remanescente da veia umbilical do feto; este cordão fibroso se estende do fígado ao umbigo. Os ligamentos coronários direito e esquerdo são extensões estreitas do peritônio parietal que suspendem o fígado do diafragma. As partes da vesícula biliar incluem o amplo fundo da vesícula biliar, que se projeta inferiormente além da margem inferior do fígado; o corpo da vesícula biliar, a parte central; e o colo da vesícula biliar, a parte afunilada. O corpo e o colo se projetam superiormente.
Histologia do fígado e da vesícula biliar
1.Hepatócitos. Os hepatócitos são as principais células funcionais do fígado e realizam uma grande variedade de funções metabólicas, secretoras e endócrinas. São células epiteliais especializadas com 5 a 12 lados que compõem aproximadamente 80% do volume do fígado. Os hepatócitos formam arranjos tridimensionais complexos chamados lâminas hepáticas. As lâminas hepáticas são placas de hepatócitos de uma célula de espessura limitada em ambos os lados por espaços vasculares revestidos por células endoteliais chamados sinusoides hepáticos. As lâminas hepáticas são estruturas irregulares altamente ramificadas. Os sulcos nas membranas celulares entre hepatócitos vizinhos fornecem espaços para os canalículos para os quais os hepatócitos secretam bile. A bile, um líquido amarelo, marrom ou verde-oliva secretado pelos hepatócitos, atua tanto como um produto de excreção quanto como uma secreção digestória.
2.Canalículos de bile. Os canalículos de bile são pequenos ductos entre os hepatócitos que coletam a bile produzida pelos hepatócitos. Dos canalículos de bile, a bile passa para os dúctulos biliares e, em seguida, para os ductos biliares. Os ductos biliares se unem e, por fim, formam os ductos hepáticos esquerdo e direito, que são maiores e se unem e saem do fígado como o ducto hepático comum. O ducto hepático comum junta-se ao ducto cístico da vesícula biliar para formar o ducto colédoco. Por ele, a bile entra no duodeno do intestino delgado para participar da digestão.
3.Sinusoides hepáticos. Os sinusoides hepáticos são capilares sanguíneos altamente permeáveis entre fileiras de hepatócitos que recebem sangue oxigenado de ramos da artéria hepática e sangue venoso rico em nutrientes de ramos da veia porta do fígado. Recorde-se de que a veia porta do fígado traz o sangue venoso dos órgãos gastrintestinais e baço para o fígado. Os sinusoides hepáticos convergem e entregam o sangue a uma veia central. A partir das veias centrais, o sangue flui para as veias hepáticas, que drenam para a veia cava inferior. Em contraste com o sangue, que flui em direção à veia central, a bile flui na direção oposta. Nos sinusoides hepáticos também estão presentes fagócitos fixos chamados células estreladas do fígado, que destroem eritrócitos e leucócitos envelhecidos, bactérias e outros materiais estranhos do sangue venoso que drena do canal alimentar.
Juntos, o ducto biliar, um ramo da artéria hepática e um ramo da veia hepática são chamados tríade portal.
Os hepatócitos, o sistema de ductos biliares e os sinusoides hepáticos podem ser organizados em unidades anatômicas e funcionais de três maneiras diferentes:
1.Lóbulo hepático. Cada lóbulo hepático tem o formato de um hexágono (estrutura de seis lados) . No seu centro está a veia central, e irradiando para fora dele estão fileiras de hepatócitos e sinusoides hepáticos. Localizada nos três cantos do hexágono está uma tríade portal. No fígado humano é difícil encontrar estes lóbulos hepáticos bem definidos.
2.Lóbulo portal. Este modelo enfatiza a função exócrina do fígado, isto é, a secreção biliar. Por conseguinte, o ducto biliar de uma tríade portal é considerado o centro do lóbulo portal. O lóbulo portal tem uma forma triangular e é definido por três linhas retas imaginárias que ligam três veias centrais que estão mais próximas à tríade portal, à direita). Este modelo não ganhou ampla aceitação.
3.Ácino hepático. Nos últimos anos, a unidade estrutural e funcional preferida do fígado é o ácino hepático. Cada ácino hepático é uma massa ligeiramente oval que inclui partes de dois lóbulos hepáticos vizinhos. Os hepatócitos do ácino hepático estão dispostos em três zonas ao redor do eixo curto, sem fronteiras nítidas entre eles. 
As células na zona 1 são as mais próximas aos ramos da tríade portal e as primeiras a receber oxigênio, nutrientes e toxinas que chegam pelo sangue que entra. Estas células são as primeiras a captar a glicose e armazená-la como glicogênio após uma refeição e clivam o glicogênio em glicose durante o jejum. 
Também são as primeiras a mostrar alterações morfológicas após a obstrução do canal biliar ou exposição a substâncias tóxicas. 
As células da zona 1 são as últimas a morrer se a circulação for prejudicada e as primeiras a se regenerar. 
As células da zona 3 são as mais distantes dos ramos da tríade portal e são as últimas a mostrar os efeitos da obstrução biliar ou exposição a toxinas, as primeiras a mostrar os efeitos da circulação prejudicada, e as últimas a se regenerar. As células da zona 3 são também as primeiras a mostrar evidências de acúmulo de gordura. 
As células da zona 2 têm características estruturais e funcionais intermediárias entre as células das zonas 1 e 3.
O ácino hepático é a menor unidade estrutural e funcional do fígado. Sua popularidade e apelo se baseiam no fato de proporcionar uma descrição e interpretação de (1) padrões lógicos de armazenamento e liberação de glicogênio e (2) efeitos tóxicos, degeneração e regeneração em relação à proximidade das zonas acinares com os ramos da tríade portal.
	
	RELAÇÃO CLÍNICA |
	Icterícia
A icterícia é uma coloração amarelada da esclera (parte branca dos olhos), pele e túnicas mucosas em decorrência do acúmulo de um composto amarelo chamado bilirrubina. Depois que a bilirrubina é formada a partir da decomposição do pigmento heme de eritrócitos envelhecidos, é transportada para o fígado, onde é processada e eventualmente excretada na bile. 
As três principais categorias de icterícia são a (1) icterícia pré-hepática, decorrente do excesso de produção de bilirrubina; (2) icterícia hepática, decorrente da doença congênita do fígado, cirrose hepática ou hepatite; e (3) icterícia extra-hepática, decorrente do bloqueio da drenagem de bile por cálculos biliares ou câncer intestinal ou pancreático.
Comoo fígado de um recém-nascido funciona mal na primeira semana ou próximo disso, muitos bebês têm uma forma leve de icterícia chamada icterícia neonatal (fisiológica), que desaparece conforme o fígado amadurece. Normalmente, é tratada expondo a criança à luz azul, que converte a bilirrubina em substâncias que os rins são capazes de excretar.
Suprimento sanguíneo para o fígado
O fígado recebe sangue proveniente de duas fontes. Pela artéria hepática obtém sangue oxigenado, e pela veia porta do fígado recebe sangue venoso contendo nutrientes recém-absorvidos, fármacos e, possivelmente, microrganismos e toxinas do canal alimentar. Ramos tanto da artéria hepática quanto da veia porta do fígado levam o sangue para os vasos sinusoides hepáticos, onde o oxigênio, a maior parte dos nutrientes e determinadas substâncias tóxicas são absorvidas pelos hepatócitos. Os produtos dos hepatócitos e os nutrientes necessários por outras células são secretados de volta para o sangue, que então drena para a veia central e, por fim, para uma veia hepática. Como o sangue do canal alimentar passa pelo fígado como parte da circulação porta hepática, o fígado é frequentemente o local para metástases de câncer que se originam no canal alimentar
Funções metabólicas do fígado
O fígado é um dos órgãos mais ativos e versáteis do corpo: produz bile; metaboliza hormônios e fármacos; sintetiza proteínas, glicose e fatores de coagulação; armazena vitaminas e minerais; permuta amônia produzida por desaminação dos aminoácidos por ureia; e converte ácidos graxos em cetonas. Além disso, o fígado decompõe o excesso de nutrientes e os converte em substâncias essenciais ao organismo. Por sua capacidade de metabolizar fármacos e hormônios, o fígado funciona como órgão excretor. Nesse aspecto, a bile – que carrega os produtos finais das substâncias metabolizadas pelo fígado – é muito semelhante à urina que leva as escórias metabólicas filtradas pelos rins. A Tabela 38.1 resume as funções do fígado.
Metabolismo dos carboidratos
O fígado desempenha uma função essencial no metabolismo dos carboidratos e na homeostasia da glicose (Figura 38.4). As células hepáticas têm a capacidade de armazenar grandes quantidades de glicose na forma de glicogênio por meio de um processo conhecido como glicogênese. Quando os níveis sanguíneos de glicose estão baixos, o glicogênio é convertido novamente em glicose por meio da glicogenólise, que envolve uma enzima fosfatase específica das células hepáticas. Além disso, o fígado sintetiza glicose a partir de aminoácidos, glicerol e ácido láctico como forma de manter a glicose sanguínea durante períodos de jejum ou demanda aumentada. Por fim, o fígado também converte o excesso de carboidratos em triglicerídios para armazenamento no tecido adiposo.
Síntese de proteínas e conversão de amônia em ureia
O fígado é um órgão importante para a síntese e a decomposição das proteínas. O órgão sintetiza proteínas para atender às necessidades das próprias células e proteínas secretórias liberadas na circulação. Albumina é a mais importante dessas proteínas secretórias. A albumina contribui significativamente para a pressão coloidosmótica do plasma e para a ligação e o transporte de várias substâncias, inclusive hormônios sexuais, ácidos graxos, bilirrubina e outros ânions. Além disso, o fígado sintetiza outras proteínas importantes como fibrinogênio e fatores de coagulação sanguínea.
Por meio de vários processos anabólicos e catabólicos, o fígado é o órgão principal responsável pela interconversão dos aminoácidos (Figura 38.5). O catabolismo e a degradação hepática envolvem duas reações principais: transaminação e desaminação.3 Na transaminação, um grupo amina (NH2) é transferido para uma substância aceptora. Em consequência da transaminação, os aminoácidos podem participar do metabolismo intermediário dos carboidratos e dos lipídios. Durante períodos de jejum ou inanição, os aminoácidos são usados para produzir glicose (i. e., gliconeogênese). A maior parte dos aminoácidos não essenciais é sintetizada no fígado por transaminação. O processo de transaminação é catalisado pelas aminotransferases, que são enzimas encontradas em grandes quantidades no fígado.
Vias hepáticas de armazenamento e síntese da glicose e conversão de glicose em ácidos graxos.
A desaminação oxidativa consiste na remoção dos grupos amino dos aminoácidos e na conversão dessas moléculas em cetoácidos e amônia. Isso ocorre principalmente por transaminação, na qual os grupos amino são removidos e depois transferidos para outra substância aceptora. Em seguida, a substância aceptora pode transferir o grupo amino para outra substância, ou liberá-lo na forma de amônia. Como a amônia é muito tóxica para os tecidos do corpo – especialmente aos neurônios –, a amônia liberada durante a desaminação é rapidamente retirada do sangue pelo fígado e convertida em ureia. Praticamente toda a ureia produzida no corpo é sintetizada por meio do ciclo da ureia no fígado e depois excretada pelos rins.3 Embora a maior parte da ureia seja excretada pelos rins, uma parte difunde-se para o intestino, onde é convertida em amônia pelas bactérias entéricas. A produção intestinal de amônia também resulta da desaminação bacteriana dos aminoácidos que não são absorvidos e das proteínas derivadas da dieta, das células esfoliadas ou do sangue no sistema digestório. A amônia produzida no intestino é absorvida pela circulação porta e transportada ao fígado, onde é convertida em ureia antes de ser liberada na circulação sistêmica. A produção intestinal de amônia aumenta depois da ingestão de alimentos ricos em proteínas e de sangramentos gastrintestinais. Nos pacientes com doença hepática avançada, a síntese de ureia geralmente está reduzida e isto resulta na acumulação de amônia no sangue.
Vias hepáticas de conversão dos aminoácidos em proteínas, ácidos nucleicos, cetoácidos e glicose. O ciclo da ureia converte a amônia produzida pela desaminação dos aminoácidos em ureia. Acetil-CoA, acetilcoenzima A; ATP, trifosfato de adenosina.
Metabolismo dos lipídios
Embora a maioria das células do corpo metabolize gorduras, alguns processos do metabolismo lipídico ocorrem principalmente no fígado, inclusive a oxidação dos ácidos graxos livres em cetoácidos que suprem energia para outras funções do organismo; síntese de colesterol, fosfolipídios e lipoproteínas; e produção de triglicerídios a partir dos carboidratos e das proteínas. 
Vias hepáticas de metabolismo das gorduras. A β-oxidação decompõe os ácidos graxos em moléculas de acetil-CoA com dois carbonos, que são usadas no ciclo do ácido cítrico para produzir ATP, ou são utilizadas na síntese de colesterol ou cetoácidos, liberados na corrente sanguínea para serem usados como fontes de energia por outros tecidos.
As moléculas de acetil-CoA originadas do metabolismo das gorduras são usadas para sintetizar colesterol e ácidos biliares no fígado. O colesterol pode ser utilizado de várias formas nesse órgão. O colesterol pode ser esterificado e armazenado; exportado ligado às lipoproteínas; ou convertido em ácidos biliares. A etapa limitante da taxa de síntese do colesterol é a reação catalisada pela redutase da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA redutase). Os inibidores de HMG-CoA redutase, também conhecidos como estatinas (fluvastatina, lovastatina, pravastatina e atorvastatina), são usados para tratar hipercolesterolemia (colesterol alto) por inibição desta etapa da síntese do colesterol.
Quase todas as gorduras sintetizadas no corpo a partir dos carboidratos e das proteínas provêm do fígado. Sempre que entra no organismo uma quantidade de carboidratos maior que a utilizável imediatamente, o excesso é convertido em triglicerídios no fígado. Os triglicerídios produzidos no fígado são transportados principalmente pelas lipoproteínas de baixa densidade (LDL) ao tecido adiposo, onde são armazenados.
Produção de bile e colestase
A secreção de bile é essencial à digestão das gorduras dietéticas e à absorção dos lipídios e das vitaminas lipossolúveisno intestino. O fígado produz diariamente cerca de 500 a 600 mℓ de bile amarelo-esverdeada.4 A bile contém água, sais biliares, bilirrubina, colesterol e alguns subprodutos metabólicos. Dentre esses, apenas os sais biliares formados a partir do colesterol são importantes para a digestão. Os outros componentes da bile dependem da secreção de sódio, cloreto, bicarbonato e potássio pelos ductos biliares.
Os sais biliares desempenham uma função importante na digestão: ajudam na emulsificação das gorduras da dieta e são necessários à formação dos micélios, que transportam ácidos graxos e vitaminas lipossolúveis até a superfície da mucosa intestinal para que sejam absorvidos. O sistema de recirculação da bile – circulação êntero-hepática – tem vários componentes. O fígado, as vias biliares, a vesícula biliar, a circulação venosa porta, os intestinos delgado e grosso e os rins desempenham funções em graus variados. Mais de 90% dos sais biliares que entram no intestino são reabsorvidos para a circulação porta por um processo de transporte ativo, que ocorre no íleo distal.4 A partir da circulação porta, os sais biliares são levados para as células hepáticas e são reciclados. Em condições normais, os sais biliares passam por todo esse ciclo 17 vezes, até que sejam eliminados nas fezes.3
Colestase
Colestase é uma redução do fluxo de bile pelos canalículos intra-hepáticos com diminuição das secreções de água, bilirrubina e ácidos biliares pelos hepatócitos. Consequentemente, os compostos que normalmente são transferidos para a bile – inclusive bilirrubina, colesterol e ácidos biliares – acumulam-se no sangue.5 A colestase pode ser causada por doença hepática intrínseca e, nestes casos, é conhecida como colestase intra-hepática; ou por obstrução dos ductos biliares mais calibrosos, condição conhecida como colestase extra-hepática.
Alguns mecanismos estão envolvidos na patogênese da colestase. A cirrose biliar primária (CBP; uma doença autoimune) e a colangite esclerosante primária (CEP) são causadas por distúrbios dos canalículos intra-hepáticos e dos ductos biliares finos. Nos casos de obstrução extra-hepática, que pode ser causada por distúrbios como colelitíase, estenoses do ducto biliar comum ou neoplasias malignas obstrutivas, os efeitos começam com elevação da pressão nos ductos biliares calibrosos. Entre as doenças genéticas que podem causar colestase estão colestase recidivante benigna, síndrome de Byler e síndrome de Alagille. A colestase recidivante benigna afeta o transporte da bile aos canalículos.6 A síndrome de Byler também é conhecida como colestase intra-hepática familiar progressiva do tipo 1 (CIFP-1). As pessoas com CIFP-1 têm mutações em ATP8B1 (que codifica a proteína ATP8B1), que é mapeado no cromossomo 18q21-22. A expressão da proteína ATP8B1 é significativa no intestino delgado e no pâncreas, influenciando os sistemas digestório e endócrino. A mutação do gene ATP8B1 responsável pela doença resulta em diarreia, prurido e insuficiência hepática.7
A síndrome de Alagille é uma doença autossômica dominante, que acarreta hipoplasia intra-hepática especificamente dos ductos biliares interlobares.8,9 Os pacientes com essa síndrome têm anomalias cardíacas e oculares, além de anormalidades esqueléticas, especialmente dos ossos faciais.8,9
Os aspectos morfológicos da colestase dependem da causa subjacente. A acumulação do pigmento biliar no fígado é comum a todos os tipos de colestase hepatocelular e obstrutiva. Tampões marrom-esverdeados e alongados de bile são visíveis nos canalículos biliares dilatados. A ruptura dos canalículos provoca extravasamento de bile e alterações degenerativas subsequentes dos hepatócitos circundantes. A colestase obstrutiva prolongada causa não apenas alterações gordurosas dos hepatócitos, mas também destruição do tecido conjuntivo de sustentação, resultando na formação de reservatórios de bile contendo restos celulares e pigmento.10 A obstrução persistente acarreta fibrose das vias biliares e, por fim, cirrose biliar terminal.
Prurido é a queixa inicial mais comum dos pacientes com colestase, provavelmente em consequência da elevação dos ácidos biliares no plasma. Xantomas cutâneos (acúmulos focais de colesterol) podem desenvolver-se como resultado da hiperlipidemia e da excreção reduzida do colesterol. Uma anormalidade laboratorial típica é a elevação da concentração sérica de fosfatase alcalina, enzima presente no epitélio dos ductos biliares e na membrana canalicular dos hepatócitos. Outra manifestação da colestase é redução do fluxo biliar em proporção à absorção intestinal, inclusive com deficiências nutricionais das vitaminas lipossolúveis A, D e K.
Eliminação da bilirrubina e icterícia
Bilirrubina é o produto final da decomposição do heme contido nas hemácias envelhecidas e é a substância que confere cor à bile. No processo de decomposição, a hemoglobina liberada das hemácias é metabolizada para formar biliverdina, que é rapidamente convertida em bilirrubina livre (Figura 38.7). A bilirrubina livre, que não é solúvel no plasma, é transportada no sangue ligada à albumina plasmática. Mesmo quando está ligada à albumina, essa fração da bilirrubina também é conhecida como bilirrubina livre, de forma a diferenciá-la da fração conjugada. À medida que passa pelo fígado, a bilirrubina livre é absorvida pela membrana celular dos hepatócitos e liberada da sua proteína transportadora (albumina). Dentro dos hepatócitos, a bilirrubina livre é convertida em bilirrubina conjugada, o que a torna solúvel na bile. A bilirrubina conjugada é secretada como um dos constituintes da bile e, nesta forma, passa pelos ductos biliares e chega ao intestino delgado. No intestino, cerca de 50% da bilirrubina são convertidos em uma substância altamente solúvel conhecida como urobilinogênio pela flora intestinal. Cerca de 20% do urobilinogênio produzido é absorvido para a circulação porta, enquanto o restante é excretado nas fezes.10 A maioria parte do urobilinogênio absorvido é devolvida ao fígado para ser excretado novamente na bile.
Em geral, apenas uma fração pequena da bilirrubina encontra-se no sangue; o nível normal de bilirrubina total é menor que 1,5 mg/dℓ (17 a 20,5 mmol).11 As dosagens laboratoriais da bilirrubina geralmente determinam as frações livre e conjugada e a bilirrubina total. Os resultados são referidos como bilirrubina direta (conjugada) e indireta (não conjugada, ou livre).
Icterícia
A icterícia (ou coloração amarelada da pele e dos tecidos profundos) é causada por níveis anormalmente altos de bilirrubina no sangue. Isso ocorre quando há um desequilíbrio entre síntese e eliminação de bilirrubina. A icterícia torna-se perceptível quando os níveis séricos de bilirrubina estão acima de 2,0 a 2,5 mg/dℓ (34,2 a 42,8 μmol).5,10 Como a pele normalmente tem tonalidade amarelada, os primeiros sinais de icterícia geralmente são difíceis de detectar, especialmente nos indivíduos de pele escura. A bilirrubina tem afinidade especial por tecidos elásticos. A esclerótica do olho, que contém teores altos de fibras elásticas, geralmente é uma das primeiras estruturas nas quais se pode detectar icterícia
As cinco causas principais de icterícia são: destruição excessiva de hemácias; captação reduzida de bilirrubina pelas células hepáticas; conjugação reduzida de bilirrubina; obstrução do fluxo de bile nos canalículos dos lóbulos hepáticos ou nos ductos biliares intra-hepáticos e extra-hepáticos; e produção extra-hepática excessiva de bilirrubina.12 Sob o ponto de vista anatômico, a icterícia pode ser classificada em pré-hepática, intra-hepática e pós-hepática. O Quadro 38.1 descreve as causas comuns desses três tipos anatômicos de icterícia.
A causa principal de icterícia pré-hepática é destruição excessiva das hemácias (hemólise). A icterícia hemolítica ocorre quando as hemácias são destruídas a uma taxa maior que a capacidade do fígado de remover a bilirrubina do sangue. Isso pode ocorrer depois de uma reação hemolítica à transfusão de sangue, pode ser causado por redução da sobrevivênciade hemácias transfundidas, ou pode ocorrer com as doenças como a esferocitose hereditária, na qual as membranas das hemácias não são normais, ou ainda com a doença hemolítica do recém-nascido. Quando há hemorragia interna, o paciente também pode ter produção excessiva de bilirrubina à medida que o sangue extravasado é reabsorvido. Além disso, as doenças que acarretam eritropoese ineficaz também podem aumentar a produção de bilirrubina.10 A hiperbilirrubinemia neonatal é causada pelo aumento da produção de bilirrubina nos recém-nascidos, em consequência de sua capacidade reduzida de excretar bilirrubina nos primeiros 14 dias de vida.10 Os prematuros correm risco especialmente alto, porque suas hemácias têm meias-vidas mais curtas e taxas de renovação mais altos. Na icterícia pré-hepática, o grau de icterícia clínica é brando, o nível da bilirrubina livre (não conjugada) está aumentado, as fezes têm cor normal e não há bilirrubina na urina.
A icterícia intra-hepática ou hepatocelular é causada por distúrbios que afetam diretamente a função hepática de remover bilirrubina do sangue ou conjugá-la de forma que possa ser eliminada na bile. A doença de Gilbert é herdada como traço dominante e diminui a remoção da bilirrubina em 66% em média. Essa doença é benigna e muito comum, com taxa de prevalência de cerca de 8%.12 Os indivíduos afetados não têm outros sinais e sintomas além de icterícia branda e elevação discreta da bilirrubina não conjugada. A conjugação da bilirrubina é reduzida sempre que as células hepáticas são destruídas, quando o transporte de bilirrubina às células hepáticas é reduzido, ou quando as enzimas necessárias à conjugação da bilirrubina estão ausentes. Doenças hepáticas como hepatite e cirrose são as causas mais comuns de icterícia intra-hepática. Fármacos como o anestésico halotano, anticoncepcionais orais, estrogênio, esteroides anabolizantes, isoniazida, rifampicina e clorpromazina também podem ser implicados com esse tipo de icterícia. Em geral, a icterícia intra-hepática ou hepatocelular interfere em todas as etapas do metabolismo da bilirrubina – captação, conjugação e excreção. Os níveis das frações conjugada e livre (não conjugada) aumentam, a urina geralmente é escura (coluria) em consequência da presença de bilirrubina na urina, e o nível sérico de fosfatase alcalina está ligeiramente elevado.
A icterícia pós-hepática ou obstrutiva, também conhecida como icterícia colestática, ocorre quando o fluxo da bile é obstruído entre o fígado e o intestino por uma obstrução localizada em qualquer ponto entre a junção do ducto hepático direito ou esquerdo e a área em que o ducto biliar drena dentro do intestino. Entre as causas desse tipo de icterícia estão estenoses do ducto biliar, cálculos biliares e tumores do ducto biliar ou do pâncreas. Em geral, os níveis de bilirrubina conjugada estão aumentados, as fezes têm coloração cinza-clara em razão da ausência de bilirrubina na bile, a urina é escura, as concentrações séricas da fosfatase alcalina estão ligeiramente aumentadas e os níveis das aminotransferase estão um pouco elevados. Os níveis séricos dos ácidos biliares geralmente estão aumentados nos pacientes com esse tipo de icterícia. À medida que os ácidos biliares acumulam-se no sangue, o paciente começa a referir prurido. A queixa de prurido precedendo a icterícia é comum nos pacientes com icterícia obstrutiva.
Exames da função hepatobiliar
Na maioria dos casos, a anamnese e o exame físico fornecem indícios esclarecedores quanto à função hepática. Os exames complementares ajudam a avaliar a função hepática e a gravidade da lesão do fígado. Esses exames são realizados comumente para avaliar a função hepática e confirmar o diagnóstico de uma doença hepática.
As provas de função hepática, inclusive níveis séricos das enzimas hepáticas, são usadas para facilitar o diagnóstico da doença, diferenciar entre diversos distúrbios, determinar a gravidade da doença existente e monitorar as respostas ao tratamento iniciado.
Em geral, níveis altos de enzimas hepáticas no soro indicam lesão hepática em estágio mais inicial que os outros indicadores da função hepática. As principais enzimas são alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST), presentes nas células do fígado. Essas duas enzimas eram conhecidas como TGP (transaminase glutâmico-pirúvica sérica) e TGO (transaminase glutâmico-oxalacético sérica). 
ALT (antes TGP) é encontrada predominantemente no fígado, com concentrações menores nos rins, no coração e nos músculos esqueléticos. Portanto, ALT é um indicador mais específico de inflamação do que o AST, porque o AST também está elevado em doenças que comprometem outros órgãos, como coração ou músculos. AST também está elevado após infarto do miocárdio. Na maioria dos tipos de doença hepática, a atividade da ALT é maior do que a do AST; as exceções incluem hepatite alcoólica, cirrose hepática e carcinoma hepatocelular. Aparentemente existem múltiplos motivos para a atividade mais elevada de AST na hepatite alcoólica. O álcool etílico exacerba a lesão mitocondrial, resultando em aumento da liberação de AST mitocondrial no soro, enquanto outras causas de hepatite tipicamente não produzem esse efeito. As elevações mais dramáticas ocorrem nos casos de lesão hepatocelular aguda, por exemplo, com as hepatites virais, a lesão hipóxica ou isquêmica, a hepatopatia tóxica aguda ou a síndrome de Reye.
A função de síntese do fígado é refletida nos níveis séricos das proteínas e no tempo de protrombina (i. e., síntese de fatores de coagulação). A hipoalbuminemia secundária à depressão da função de síntese do fígado pode complicar doenças hepáticas graves. Além disso, pode haver deficiências do fator V e dos fatores de coagulação dependentes da vitamina K (II, VII, IX e X).
Os níveis séricos de bilirrubina, γ-glutamiltransferase (GGT), 59-nucleotidase e fosfatase alcalina refletem a função excretória do fígado. A fosfatase alcalina e a 59-nucleotidase estão presentes nas membranas existentes entre as células hepáticas e o ducto biliar e são liberadas por distúrbios que afetam o ducto biliar.
A GGT está localizada no retículo endoplasmático dos hepatócitos e nas células epiteliais dos ductos biliares. Aparentemente, essa enzima é responsável por transportar aminoácidos e peptídios para as células hepáticas. A dosagem da GGT pode ajudar a diagnosticar uso abusivo de etanol e é um indicador de doença hepatobiliar.16
A ultrassonografia fornece informações quanto ao tamanho, à estrutura e ao fluxo sanguíneo do fígado. Esse exame praticamente substituiu a colangiografia como técnica diagnóstica para detectar cálculos da vesícula ou do sistema biliar. A tomografia computadorizada (TC) oferece informações semelhantes às que são obtidas com a ultrassonografia. A ressonância magnética (RM) mostrou-se útil em alguns distúrbios. A angiografia seletiva das artérias celíaca, mesentérica superior ou hepática pode ser realizada para estudar a circulação hepática ou porta. A biopsia hepática permite examinar os tecidos hepáticos sem intervenção cirúrgica. Existem vários métodos usados para obter tecidos do fígado: biopsia hepática percutânea, que utiliza uma agulha de aspiração, ressecção ou corte acionada por mola11; biopsia hepática laparoscópica; e biopsia por agulha fina, que é realizada com controle de ultrassonografia endoscópica.17 A técnica utilizada depende do número de amostras necessárias e da quantidade de tecidos requeridos para a avaliação. A biopsia hepática laparoscópica permite examinar massas abdominais, avaliar ascite de causa indeterminada e determinar o estágio de cânceres do fígado.
Mecanismos de Lesão e Reparo
Hepatócitos e Respostas Parenquimatosas
Os hepatócitos podem ser submetidos a uma série de alterações degenerativas, mas potencialmente reversíveis, tais como o acúmulo de gordura (esteatose) e de bilirrubina (colestase). Quando a lesão não é reversível, os hepatócitos morrem principalmente por dois mecanismos: necrose ou apoptose.
Na necrose dos hepatócitos,as células sofrem tumefação devido à regulação osmótica defeituosa na membrana celular: o fluido flui para dentro da célula, que incha e se rompe. Mesmo antes da ruptura, formam-se bolhas na membrana, levando os conteúdos citoplasmáticos (sem organelas) para o compartimento extracelular. Os macrófagos se aglomeram em tais locais de lesão e marcam os locais de necrose dos hepatócitos, assim as células mortas se rompem e desaparecem. Esse tipo de lesão é o modo predominante de morte em lesões isquêmicas/hipóxicas e uma parte significativa da resposta ao estresse oxidativo.
A apoptose de hepatócitos é uma forma ativa de morte celular “programada” que resulta em encolhimento dos hepatócitos, condensação da cromatina nuclear (picnose), fragmentação (cariorrexe) e fragmentação celular em corpos apoptóticos acidófilos. Essas mudanças são resultado de uma cascata de caspases. Os hepatócitos apoptóticos, muitas vezes chamados de corpúsculos de Councilman; uma vez que a apoptose ocorre em muitas formas de doença hepática, por convenção esse epônimo fica restrito a esta doença. 
FIGURA 18-2 Hepatite B aguda. Nessa lâmina com a coloração PAS-D, aglomerados de macrófagos com citoplasma eosinofílico indicam focos onde houve necrose de hepatócitos. PAS-D, Ácido periódico de Schiff após a digestão por diástase. 
Nas configurações mais frequentes em que os hepatócitos apoptóticos são vistos, (p. ex., na hepatite aguda e crônica), o termo corpúsculos acidófilos é utilizado devido às suas características de coloração profundamente eosinofílica.
FIGURA 18-3 Focos de hepatite lobular na hepatite C crônica mostram hepatócitos apoptóticos (“corpos acidófilos”; setas) e um foco de infiltrado mononuclear onde houve lesão de hepatócito, com coloração mais escura (setas duplas).
Quando há perda generalizada do parênquima, muitas vezes há evidências de necrose confluente, uma perda zonal severa de hepatócitos. Isso pode ser observado em lesões isquêmicas ou tóxicas agudas ou na hepatite viral ou autoimune grave. A necrose confluente pode começar como uma zona de perda de hepatócitos em torno da veia central. O espaço resultante é preenchido por detritos celulares, macrófagos, e os remanescentes da rede de reticulina. 
Na necrose em ponte essa zona pode unir as veias centrais aos tratos portais ou tratos portais adjacentes (muitas vezes com uma veia central inaparente dentro da zona de lesão). Mesmo em doenças como a hepatite viral, em que os hepatócitos são os principais alvos dos ataques, as agressões vasculares secundárias à inflamação ou trombose levam à extinção do parênquima devido às grandes áreas de morte de hepatócitos contíguos. 
A cirrose resultante é uma forma comum de doença hepática. Em alguns casos, há regressão da cicatriz.
Representação esquemática da história natural de pequenas regiões de extinção hepatocelular e a cicatrização relacionada. 
A, Fígado normal com as veias hepática e porta (em azul) patentes. 
B, A extinção ocorre quando hepatócitos contíguos morrem, geralmente após lesão inflamatória ao suprimento sanguíneo (hepatócitos isquêmicos são mostrados em laranja; veias obstruídas, em preto). 
C, Parênquima vazio entra em colapso e começa a cicatrizar (em marrom) e os tratos portais e veias hepáticas adjacentes se aproximam. 
D, As cicatrizes nas regiões de extinção contraem-se e condensam-se, tornando-se septos fibrosos. A maior região de extinção (no lado esquerdo) formou uma pequena aderência entre o trato portal adjacente e a veia hepática. As pequenas veias obliteradas desapareceram. 
E, Septos alongados pela tração causada por hiperplasia de hepatócitos adjacentes. Colágeno do trato portal (em cinza-claro) é inferior ao normal conforme a reabsorção começa.
 F, Os septos são reabsorvidos. O tecido resultante possui aderência fibrosa venoportal, ou veias hepáticas que estão muito próximas dos tratos portais. Os ratos portais são remanescentes, muitas vezes sem veia porta. 
A regeneração dos hepatócitos perdidos ocorre principalmente pela replicação mitótica dos hepatócitos adjacentes àqueles que morreram, mesmo quando há uma necrose confluente significativa. 
Os hepatócitos são bastante semelhantes às células-tronco na sua capacidade de continuar a replicar mesmo durante anos de lesão crônica, e, desse modo, a participação de células-tronco geralmente não é significativa no reparo do parênquima. 
Nas formas mais graves de insuficiência hepática aguda, há ativação do nicho primário de células-tronco intra-hepáticas, ou seja, o canal de Hering, porém a contribuição das células-tronco para a substituição dos hepatócitos em tal cenário permanece incerta. No entanto, eventualmente em muitos indivíduos com doença crônica, os hepatócitos alcançam a senescência replicativa e, por isso, há uma clara evidência de ativação de células-tronco observada na forma de reações ductulares. Essas estruturas tipo ductos (duct like), algumas vezes sem luz, se desenvolvem a partir das células-tronco e contribuem significativamente para a restauração do parênquima. Curiosamente, nas doenças biliares a descendência “ductular” de células-tronco pode dar origem a colangiócitos.
Formação e Regressão de Cicatrizes
A principal célula envolvida na formação de cicatrizes é a célula estrelada hepática. Na sua forma de repouso, ela é uma célula que armazena lipídio (vitamina A). 
No entanto, em várias formas de lesão aguda e crônica, as células estreladas podem ser ativadas e convertidas em miofibroblastos altamente fibrogênicos. 
A proliferação de células estreladas hepáticas e sua ativação em miofibroblastos são iniciadas por uma série de alterações, que incluem o aumento na expressão do receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas β (PDGFR-β) nas células estreladas. Ao mesmo tempo, as células de Kupffer e os linfócitos liberam citocinas e quimiocinas que modulam a expressão dos genes, nas células estreladas, envolvidos na fibrogênese. 
Essas incluem o fator transformante do crescimento-β (TGF-β) e seus receptores, a metaloproteinase 2 (MMP-2) e inibidores teciduais de metaloproteinases 1 e 2 (TIMP-1 e 2). Quando são convertidas em miofibroblastos, as células liberam fatores quimiotáticos e vasoativos, citocinas e fatores de crescimento. Os miofibroblastos são células contráteis; sua contração é estimulada pela endotelina-1 (ET-1). 
Os estímulos para ativação das células estreladas podem ter origem em diversas fontes: 
(1) inflamação crônica, com produção de citocinas inflamatórias como o fator de necrose tumoral (TNF), linfotoxina e interleucina-1β (IL-1β) e produtos de peroxidação lipídica; 
(2) produção de citocinas e quimiocinas por células de Kupffer, células endoteliais, hepatócitos e células epiteliais do ducto biliar; 
(3) em resposta a alterações da matriz extracelular (MEC); 
(4) estimulação direta das células estreladas por toxinas. Se a lesão persistir, a formação de cicatriz é iniciada, muitas vezes no espaço de Disse. 
Isso é particularmente importante em doenças hepáticas gordurosas alcoólicas e não alcoólicas, mas também é um mecanismo generalizado de formação de cicatrizes em outras formas de lesão crônica do fígado.
FIGURA 18-5 Ativação da célula estrelada e fibrose hepática. A ativação da célula de Kupffer leva à secreção de diversas citocinas. O fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e o fator de necrose tumoral (TNF) ativam as células estreladas, e a contração das células estreladas ativadas é estimulada pela endotelina-1 (ET-1). A fibrose é estimulada pelo fator transformante do crescimento-β (TGF- β). A quimiotaxia das células estreladas ativadas até as áreas lesadas é promovida pelo PDGF e pela proteína-1 quimiotática de monócitos (MCP-1). 
As zonas de perda do parênquima se transformam em septos fibrosos densos através de uma combinação do colapso da reticulina subjacente a grandes áreas de perda de hepatócitos e células estreladas hepáticas ativadas. Eventualmente, esses septos fibrosos envolvem hepatócitos sobreviventes e regenerativos nos estágios tardios de doençashepáticas crônicas, dando origem à cicatrização difusa descrita como cirrose.
Outras células provavelmente contribuem significativamente para a formação de cicatrizes em diferentes aspectos, incluindo fibroblastos portais. Reações ductulares também desempenham um papel, tanto através da ativação e recrutamento de todas essas células fibrogênicas, como também, talvez, através da transição epitelial-mesenquimal. Os papéis relativos desempenhados por essas outras células e processos são menos compreendidos.
Se a lesão crônica levando à formação de cicatriz for interrompida (p. ex., eliminação da infecção pelo vírus da hepatite, interrupção do uso de álcool), então a ativação das células estreladas também cessa, as cicatrizes condensam-se, tornando-se mais densas e finas, e, em seguida, devido às metaloproteinases produzidas pelos hepatócitos, começam a se romper. Dessa forma, a formação da cicatriz pode ser revertida. 
Deve-se manter em mente que, em qualquer doença hepática crônica, há provavelmente áreas de progressão e regressão fibróticas, mas o equilíbrio na doença ativa favorece a primeira, e com a remissão da doença, a última é favorecida.
Inflamação e Imunidade
Não é nenhuma surpresa que sistemas imunes inatos e adaptativos estejam envolvidos em todos os tipos de lesão e reparo do fígado. Os antígenos no fígado são fagocitados por células apresentadoras de antígenos, incluindo células de Kupffer e células dendríticas derivadas de sangue, que os apresentam aos linfócitos. Os receptores Toll-like detectam as moléculas hospedeiras e também aquelas derivadas de invasores, tais como bactérias e vírus. Esses processos levam à elaboração de citocinas pró-inflamatórias, que possuem diversos efeitos sobre o fígado, incluindo o recrutamento de células inflamatórias, lesão hepatocelular, alterações vasculares, formação de cicatrizes e, talvez, até mesmo transformação maligna. A imunidade adaptativa desempenha um papel ainda mais importante na hepatite viral. Células antígeno-específicas e células T CD8+ estão envolvidas na erradicação das hepatites B e C, as principais causas de hepatite viral crônica, em grande parte, através da eliminação dos hepatócitos infectados. Os linfócitos, por sua vez, não só desempenham um papel destrutivo como também ajudam a induzir a replicação local dos hepatócitos através da secreção de citocinas.
Cirrose Hepática
Cirrose hepática resulta da interrelação entre diversos fatores etiológicos, que atuam ao longo dos anos, tais como, morte e regeneração celular, degradação e formação anormal da matriz extracelular. 
Trata-se de um processo que se caracteriza por formações de fibrose difusa, além de micro e macronódulos, estabelecendo perversão da arquitetura normal do parênquima. 
O diagnóstico confirma-se por meio de dados clínicos, laboratoriais, anatomopatológicos, ou valendo-se de métodos de imagens como ultrassonografia, tomografia computadorizada, ressonância magnética, videolaparoscopia ou até pela cintigrafia. 
Representa a principal causa de morte em muitas partes do mundo, comportamento que se relaciona com a participação de diferentes causas e manifestações clínicas, gravidade das lesões histológicas, reserva funcional parenquimatosa e oferta de possibilidades terapêuticas.
#Cirrose é uma condição definida por sua histopatologia e que tem ampla variedade de manifestações clínicas e complicações, das quais algumas podem ser fatais. No passado, acreditava-se que a cirrose nunca era reversível; contudo, ficou claro que, quando o estímulo deletério básico que causou a cirrose é removido, pode haver reversão da fibrose. Isso é mais evidente com tratamento eficaz da hepatite C crônica; no entanto, a reversão da fibrose também é observada em pacientes com hemocromatose cujo tratamento foi bem-sucedido, assim como nos pacientes com doença hepática alcoólica que pararam de ingerir álcool.
Independentemente da causa da cirrose, as características patológicas consistem no desenvolvimento de fibrose até o ponto em que se observa distorção arquitetônica com formação de nódulos regenerativos. Isso resulta na diminuição da massa hepatocelular e, portanto, em sua função, assim como em alteração do fluxo sanguíneo. A indução da fibrose ocorre com a ativação de células estreladas hepáticas, resultando na formação de maior quantidade de colágeno e outros componentes da matriz extracelular.
As manifestações clínicas da cirrose são o resultado das alterações patológicas e refletem a gravidade da doença hepática subjacente. A maioria dos hepatopatologistas, ao avaliar as amostras de biópsia do fígado, procura fornecer uma avaliação do grau e estágio da fibrose. Esses esquemas de graduação e estadiamento variam com cada estado patológico e foram desenvolvidos para a maioria das doenças, incluindo hepatite viral crônica, doença hepática gordurosa não alcoólica e cirrose biliar primária. A fibrose avançada geralmente inclui fibrose confluente com formação de nódulos, que é designada como estágio 3, enquanto a cirrose é referida como estágio 4. 
Os pacientes cirróticos têm graus variáveis de função hepática compensada, e os clínicos devem estabelecer a diferença entre os que apresentam cirrose estável compensada e os que têm cirrose descompensada. 
Os pacientes que desenvolveram complicações de sua hepatopatia e se tornaram descompensados devem ser avaliados quanto à possibilidade de transplante de fígado. 
Muitas das complicações da cirrose exigem tratamento específico. A hipertensão portal é um fator agravante significativo da cirrose descompensada e é responsável pelo desenvolvimento de ascite e sangramento de varizes esofágicas – duas complicações que indicam a existência de cirrose descompensada. 
A perda da função hepatocelular resulta em icterícia, distúrbios da coagulação e hipoalbuminemia, e contribui para as causas de encefalopatia portossistêmica. As complicações da cirrose são essencialmente as mesmas, independentemente da etiologia. 
No entanto, é útil classificar os pacientes de acordo com a causa da doença hepática; os pacientes podem ser classificados nos seguintes grupos gerais: cirrose alcoólica; cirrose decorrente de hepatite viral crônica; cirrose biliar; e outras causas menos comuns, como cirrose cardíaca, cirrose criptogênica e outras etiologias.
ASPECTOS PATOGENÉTICOS 
A maioria das doenças crônicas do fígado associa-se a contínua fibrogênese, resultante da lesão dos hepatócitos, com consequente acúmulo de proteínas da matriz extracelular. 
Desse processo, participam células endoteliais, células de Kupffer, células estelares e perissinusoidais do espaço de Disse. Na vigência da perpetuação da agressão, ocorre capilarização dos sinusoides, onde se depositam continuamente laminina, colágeno tipo IV e perlecans. Nessa situação, reduzem-se os microvilos dos hepatócitos, instalam-se modificações fenotípicas das células de Ito, as quais assumem aspecto miofibroblástico. Participam ainda do processo fatores liberados de macrófagos ativados, sobretudo IL-1, fator de necrose tumoral, prostaglandinas e substâncias inflamatórias outras, como fator de crescimento derivado de plaquetas, além de radicais livres de oxigênio intermediários, responsáveis pela ativação de lipócitos, os quais se encontravam quiescentes.
CLASSIFICAÇÃO ANATÔMICA
Baseia-se em alguns parâmetros, mas, sobretudo, no diâmetro dos nódulos de regeneração e espessura dos septos fibrosos, gerando três tipos de cirrose: a. micronodular, representada por nódulos pequenos, com pouca variação de tamanho, uniformes, com até 3 mm de diâmetro, sendo sempre observados septos finos de até 2 mm, que os separam e envolvem todo o lóbulo; 
b. macronodular, representada por septos de tamanhos variados, com nódulos atingindo diâmetros entre 3 e 30 mm, multilobulares, com deformação grosseira do fígado. representa evolução da cirrose micronodular, uma vez que se perpetua a ação lesiva exercida pelo agente etiológico; 
c.mista, representada pela coexistência, em um mesmo paciente, de micro e macronódulos
CLASSIFICAÇÃO ETIOLÓGICA 
Infecciosa
A perpetuação, durante alguns anos, de lesão celular imunemediada mostra-se responsável pela instalação de hepatite crônica e cirrose em portadores dos vírus das hepatites B, D e C. 
Hepatite autoimune - Esta é uma forma de doença que se traduz por inflamação do fígado de causa desconhecida, que se caracteriza por hepatite periporta (necrose periférica), proeminente infiltrado inflama- tório e infiltração dos espaços portais por plasmócitos. Toda essa evolução se relaciona com citotoxicidade imunecelular, mediada por anticorpos, que se dirigem contra proteínas nor- mais de membranas hepatocíticas, onde autoantígenos específicos encontram-se hiperexpressos, sendo de risco maior a essa evolução pacientes HLA Dr3 e Dr4 positivos. Destes, mesmo tratados com imunossupressores (corticosteroides e azatioprina), cerca de 36% evoluirão para cirrose dentro de 6 anos a partir do diagnóstico.
Alcoólica
Mecanismos patogenéticos de agressão hepatocelular em pacientes com ingesta alcoólica excessiva (> 80 g de etanol/dia) relacionam-se com predisposição genética, estado hipermetabólico de hepatócitos centrolobulares, em que se acumula mais acetaldeído, além de maior produção de colágeno pelas células de Ito. Fazem parte desse processo radicais livres de oxigênio, peroxidação lipídica, reduzidas defesas antioxidantes e de formação de glutation, e agressão exercida por citocinas, com ação mediada pelas células de Kupffer. 
Na dependência desses fatores, os doentes evoluem com lesões necróticas focais dos hepatócitos, inflamação, acúmulo de proteínas celulares, estea- tose, fibrose e regeneração micro e, menos frequentemente, macronodular, com instalação de cirrose e risco de evolução para carcinoma hepatocelular ao fim de 20 ou mais anos, com características evolutivas.
Fármacos
Diferentes fármacos e seus metabólitos podem produzir hepatite crônica ativa e cirrose, sobretudo α-metildopa, isoniazida, nitrofurantoína, dantrolone, diclofenaco e alguns outros.
Histologicamente, essa hepatite se traduz por infiltrado inflamatório periporta, composto por linfócitos e plasmócitos, e com necrose periférica, existindo ou não granulomas não caseosos, A colestase ductopênica pode fazer parte do quadro, e um as- pecto de cirrose biliar pode se observar naqueles pacientes em uso de clorpromazina. Por sua vez, metotrexato e vitamina A, arsenicais e cloreto de vinil podem levar à instalação de fibrose. 
Cirrose pode ser identificada em pessoas que usam também por tempo prolongado coralgil e tamoxifeno, amiodarona, maleato de perexilina, cobloqueadores de canal de cálcio, cetoconazol, griseofulvina, nimesulida, fenilbutazona, ibuprofeno, guinidina e outros. Relaciona-se essa evolução com a continuada exposi- ção, levando a que cursem nas fases mais avançadas com sinais de redução funcional da síntese parenquimatosa e hipertensão portal, sendo necessário conduzi-los ao transplante de fígado.
Metabólica
A doença de Wilson é um erro inato do metabolismo, caracterizado por defeito na excreção biliar do cobre, com con- sequente acúmulo do metal no fígado, cérebro e córnea. São acometidos pacientes jovens, que evoluem com deterioração intelectual, tremor, disartria, distonia, anemia hemolítica, he- matúria e amenorreia. A doença hepática manifesta-se por insuficiência hepática fulminante, hepatite crônica ativa, e/ou cirrose, compensada ou não, observada, em geral, em pacientes que não responderam ao tratamento com penicilamina, trien- tine ou tetratiomolibdato de amônia. Insuficiência hepatoce- lular, tradução de necrose maciça presente nos cirróticos, sem ou com hipertensão portal avançada, leva-os ao transplante de fígado, com sobrevida de 1 ano atingindo 79% deles, com me- lhora da qualidade de vida e alguns cursando com regressão dos sintomas psiquiátricos e neurológicos que apresentavam no pré-operatório.
Esteato-hepatite não alcoólica (EHNA)
Tem características típicas que assim podem ser resumidas: 1. é responsável por cerca de 60 a 80% dos casos de níveis séricos elevados de aminotransferases e gamaglutamiltransferases de pacientes atendidos em ambulatórios ou consultórios de clínicas privadas; 2. é mais observada entre obesos, sobretudo naqueles com hipertensão arterial, hiperglicemia, hipertrigli- ceridemia (> 150 mg/dl) e com valores de HDL abaixo de 40 e de 50 mg/dl, respectivamente, para homens e mulheres. São estes que demonstram risco maior de desenvolver essa síndro- me plurimetabólica, que traduz resistência à insulina. 
De mecanismo patogenético complexo, instala-se em consequência de: 
1. redução da oxidação mitocondrial de triglicerídios; 
2. baixa exportação hepática de ácidos graxos e lipídios; 3. síntese hepática maior de fosfolipídios e ésteres de colesterol; 
4. acentuadas produções de radicais livres de O2; 
5. hipersecreção de leptina e grelina, as quais hiperestimulam células estelares do fígado e da matriz extracelular. 
Com história natural indefinida, tem estabilidade histológica entre 1 e 9 anos de evolução, comportamento notado em 54% dos pacientes. 
A cirrose é mais frequentemente observada na presença de infiltrado inflamatório, com a sobrevida de 5 a 10 anos nesses pacientes sendo, respectivamente, de 67 e 59%, mostrando tendência à expansão para carcinoma hepatocelular, levando-os a serem conduzidos pelo transplante de fígado.
A cirrose da criança indiana tem sido também descrita entre norte-americanos e em habitantes de outros países, inclusive europeus. São acometidos entre 1 e 3 anos, mas também com 10 anos de idade, predominando no sexo masculino, na proporção 3:1. 
A doença manifesta-se em três estágios; a. inicial, expresso por anorexia, irritabilidade, quadro febril, hepatome- galia e distensão abdominal; b. intermediário, que se traduz por icterícia, esplenomegalia e sinais de hipertensão portal, com cirrose instalando-se entre 1 e 8 meses; e c. tardio, definido por sinais de descompensação expressos por colestase, hemorragia digestiva, infecções repetidas, edema, encefalopatia hepática e morte. Essa evolução ocorre entre 4 e 6 meses. 
Fatores patogenéticos são ingesta de alimentos contaminados por aflatoxina e de leite encerrando cobre. Esse metal é identificado nas biop- sias hepáticas em concentrações que ultrapassam 4.788 μg/g de fígado seco, bem acima dos 1.400 μg/g presentes em indiví- duos normais. 
Histologicamente, expressa-se por: 
1. Necrose hepatocelular; 
2. corpúsculo de Mallory ocupando mais de 15% dos hepatócitos; 
3. Fibrose pericelular; 
4. expansão dos espaços portais por células mononucleares e alguns neutrófilos; 
5. proliferação ductular; e 
6. Cirrose micronodular. Tratados na fase compensada com 20 μg/g/kg/dia de d-penicilamina, reduz-se a mortalidade de 93 para 53% em 18 meses de evolução. 
Vascular
A síndrome de Budd-Chiari instala-se em consequência de obstáculo ao livre fluxo sanguíneo secundário a trombo- se de veias hepáticas ou de veia cava inferior supra-hepática. 
É mais frequentemente observada em situações de hipercoagulabilidade (policitemia rubra vera, hemoglobinúria paro- xística noturna e síndromes neoplásicas, deficiências de an- titrombina III e proteína C), em mulheres que se encontram em uso de anticoncepcional oral, durante ou após a gestação e na presença de anticorpos anticardiolipina. Pacientes cursam com volumosa hepatomegalia, ascite tensa, como outros sinais típicos de hipertensão portal, instalando-se de forma aguda ou crônica. Histologicamente, traduz-se por dilatação e colageni- zação dos sinusoides, desaparecimento de veias centrolobula- res, lobulação reversa e cirrose. 
Criptogênica
Constitui um grupo heterogêneo, de etiologia desconhecida, representandocerca de 5 a 15% das cirroses. São pacien- tes negativos para todos os marcadores séricos, radiológicos e histológicos que definem as anteriores etiologias. Mecanismos patogenéticos são desconhecidos, e, histologicamente, a doença representa-se por ausência de espaços portais, arranjos vascula- res anormais, septos fibrosos e regeneração nodular. Predomina entre mulheres, não infrequentemente nas fases avançadas da doença, sendo conduzidos pelo transplante de fígado.
DIVIDINDO OS TIPOS DE CIRROSE: harrison
CIRROSE ALCOÓLICA
A ingestão excessiva e prolongada de álcool pode causar vários tipos diferentes de hepatopatia crônica, incluindo esteatose hepática alcoólica, hepatite alcoólica e cirrose alcoólica. Além disso, a ingestão de quantidades excessivas de álcool pode contribuir para os danos hepáticos observados em pacientes com outras hepatopatias como hepatite C, hemocromatose e esteatose hepática relacionada com obesidade. 
A ingestão crônica de álcool pode causar fibrose na ausência de inflamação e/ou necrose concomitante. A fibrose pode ser centrolobular, pericelular ou periportal. Quando a fibrose alcança determinado grau, ocorre desorganização da arquitetura normal do fígado e substituição das células hepáticas por nódulos regenerativos. Com a cirrose alcoólica, os nódulos geralmente têm diâmetro < 3 mm; esse tipo de cirrose recebe a designação de micronodular. Com a cessação do uso de álcool, podem formar-se nódulos maiores, resultando em cirrose micro e macronodular mista.
Patogênese O álcool é a droga mais usada nos Estados Unidos, e mais de dois terços dos adultos ingerem álcool em alguma época do ano. Cerca de 30% participaram de uma “bebedeira” no transcorrer do último mês, e mais de 7% dos adultos consomem regularmente mais de 2 doses de álcool por dia. Infelizmente, mais de 14 milhões de adultos norte-americanos atendem aos critérios diagnósticos de abuso ou dependência de álcool. 
Nos Estados Unidos, hepatopatia crônica é a 10ª causa mais comum de morte entre os adultos, e a cirrose alcoólica é responsável por cerca de 40% das mortes por cirrose.
O etanol é absorvido principalmente pelo intestino delgado e, em menor grau, pelo estômago. A álcool-desidrogenase (ADH) gástrica inicia o metabolismo do álcool. Três sistemas enzimáticos são responsáveis pelo metabolismo do álcool no fígado, incluindo a ADH do citosol, o sistema microssomal de oxidação de etanol (MEOS, de microsomal ethanol oxidizing system) e a catalase dos peroxissomos. A maior parte da oxidação do etanol acontece via ADH para formar acetaldeído, que é uma molécula altamente reativa capaz de induzir múltiplos efeitos. Por fim, o acetaldeído é metabolizado em acetato pela aldeído-desidrogenase (ALDH). 
A ingestão de etanol acarreta maior acúmulo intracelular de triglicerídeos, porque aumenta a captação de ácidos graxos e reduz sua oxidação, assim como a secreção de lipoproteínas. A síntese, a glicosilação e a secreção de proteínas são prejudicadas. A lesão oxidativa às membranas dos hepatócitos ocorre em razão da formação de espécies reativas do oxigênio; o acetaldeído é uma molécula altamente reativa que se combina com proteínas para formar adutos de proteína-acetaldeído. Esses adutos podem interferir na atividade de enzimas específicas, incluindo a formação microtubular e a movimentação (trânsito) das proteínas hepáticas. Com o dano dos hepatócitos mediado pelo acetaldeído, algumas espécies reativas do oxigênio podem resultar na ativação das células de Kupffer. 
Consequentemente, são produzidas citocinas pró-fibrogênicas que desencadeiam e perpetuam a ativação das células estreladas, resultando na formação de quantidades excessivas de colágeno e matriz extracelular. O tecido conectivo acumula-se nas zonas periportais e pericentrais e, por fim, conecta as tríades portais com as veias centrais, formando nódulos regenerativos. Ocorre perda de hepatócitos e, com a produção e deposição cada vez maiores de colágeno aliada à destruição contínua de hepatócitos, o fígado contrai e diminui de tamanho. Em geral, esse processo leva anos a décadas para acontecer e requer estímulos deletérios repetidos.
Manifestações clínicas O diagnóstico da doença hepática alcoólica requer uma anamnese minuciosa acerca da duração e quantidade de álcool consumida. 
Os pacientes com doença hepática alcoólica podem apresentar-se com sintomas inespecíficos como dor abdominal difusa no quadrante superior direito, febre, náuseas e vômitos, diarreia, anorexia e mal-estar. Alternativamente, podem apresentar-se com complicações mais específicas da hepatopatia crônica, incluindo ascite, edema ou hemorragia gastrintestinal (GI) alta. Muitos casos são reconhecidos casualmente por ocasião da necrópsia ou de uma cirurgia eletiva. 
Outras manifestações clínicas incluem o desenvolvimento de icterícia ou encefalopatia. O início súbito de qualquer uma dessas complicações pode ser o primeiro evento que leva o paciente a procurar assistência médica. 
Outros pacientes podem ser diagnosticados no transcorrer de uma avaliação dos exames laboratoriais de rotina que se revelam anormais. Ao exame físico, o fígado e o baço podem estar aumentados de volume com borda hepática firme e nodular. Outros sinais frequentes são icterícia das escleras, eritema palmar, angiomas aracneiformes, aumento de volume das parótidas, baqueteamento digital, atrofia muscular ou acumulação de edema e ascite. 
Os homens podem ter redução dos pelos corporais e ginecomastia, assim como atrofia testicular, que pode ser consequência de anormalidades hormonais ou um efeito tóxico direto do álcool sobre os testículos. N
as mulheres com cirrose alcoólica em fase avançada, costumam ocorrer irregularidades menstruais e algumas delas podem ter amenorreia. Essas alterações comumente são revertidas com a cessação da ingestão de álcool.
FIGURA 337-1 Eritema palmar. Esta fotografia demonstra eritema palmar de um paciente com cirrose alcoólica. O eritema é periférico nas palmas das mãos com palidez central.
 
Angioma aracneiforme. Esta fotografia ilustra o angioma aracneiforme de um paciente com cirrose por hepatite C. Com a liberação da compressão central, a arteríola é preenchida com sangue a partir do centro em direção à periferia.
Os exames de laboratório podem ser completamente normais nos pacientes com cirrose alcoólica inicial compensada. Por outro lado, nos casos de hepatopatia avançada, geralmente há algumas anormalidades. Os pacientes podem estar anêmicos, seja em razão de perda sanguínea crônica por meio do trato GI, deficiências nutricionais ou hiperesplenismo relacionado com a hipertensão portal, ou como efeito supressivo direto do álcool na medula óssea. Uma forma singular de anemia hemolítica (com hemácias espiculadas e acantócitos) denominada síndrome de Zieve pode ocorrer nos pacientes com hepatite alcoólica grave. Com frequência, as contagens de plaquetas estão reduzidas no início da doença como um reflexo da hipertensão portal com hiperesplenismo. A bilirrubina sérica total pode estar normal ou elevada na doença avançada. Em muitos casos, há ligeira elevação da bilirrubina direta dos pacientes com bilirrubina total normal, porém essa anormalidade progride com o agravamento da doença. Os tempos de protrombina frequentemente estão prolongados e, em geral, não melhoram com a administração de vitamina K parenteral.
 Os níveis séricos de sódio costumam estar normais, a não ser quando os pacientes apresentam ascite e, nesses casos, podem estar reduzidos, essencialmente em função da ingestão de quantidades excessivas de água livre. A alanina-aminotransferase (ALT) e a aspartato-aminotransferase (AST) estão elevadas no soro, sobretudo em pacientes que continuam a beber, mas os níveis de AST são mais altos que os da ALT, geralmente a uma razão de 2:1.
CIRROSE DEVIDO À HEPATITE VIRAL B OU C CRÔNICA
Entre os pacientes expostos ao vírus da hepatite C (HCV), cerca de 80% desenvolvem hepatite C crônica e, destes, cerca de 20-30% evoluem para cirrose ao longo de 20 a 30 anos. Muitos dessespacientes relatam uso concomitante de álcool e a incidência real de cirrose devida apenas à hepatite C é desconhecida. Apesar disso, esse grupo representa um número significativo dos pacientes. Acredita-se que um percentual ainda mais alto desenvolva cirrose ao longo de períodos mais prolongados. 
Nos Estados Unidos, cerca de 5 a 6 milhões de pessoas foram expostas ao HCV e cerca de 4 a 5 milhões têm viremia crônica. Em âmbito mundial, cerca de 170 milhões de indivíduos têm hepatite C e algumas áreas do mundo (p. ex., Egito) têm até 15% da população infectada. 
O HCV é um vírus não citopático e, provavelmente, o dano hepático é mediado por mecanismos imunes. A progressão da doença hepática devida à hepatite C crônica caracteriza-se por fibrose portal com fibrose confluente e desenvolvimento de nódulos que, por fim, culminam em cirrose. Na cirrose devida à hepatite C crônica, o fígado é pequeno e contraído, com elementos característicos de cirrose micro e macronodular mista observados na biópsia do fígado. Além da fibrose aumentada observada na cirrose devida à hepatite C, observa-se infiltrado inflamatório nas áreas portais com hepatite de interface e, ocasionalmente, alguma lesão e inflamação hepatocelular lobular. Nos pacientes com o genótipo 3 do HCV, é frequente a ocorrência de esteatose.
Anormalidades semelhantes são observadas nos pacientes com cirrose devida à hepatite B crônica. Entre os pacientes expostos à hepatite B, cerca de 5% desenvolvem hepatite B crônica e cerca de 20% destes progridem para cirrose. As colorações especiais para o antígeno do core da hepatite B (HBc) e o antígeno de superfície da hepatite B (HBs) são positivas, e podem ser detectados hepatócitos com aspecto de “vidro fosco” indicativos da presença do HBsAg. Nos Estados Unidos, existem cerca de 2 milhões de portadores de hepatite B, enquanto em outras regiões do mundo, onde o vírus da hepatite B (HBV) é endêmico (i.e., Ásia, Sudeste Asiático, África Subsaariana), até 15% da população pode estar infectada, tendo contraído a infecção verticalmente no momento do nascimento. Assim sendo, admite-se que mais de 300 a 400 milhões de indivíduos tenham hepatite B em todo o mundo. Aproximadamente 25% desses indivíduos podem acabar desenvolvendo cirrose.
Manifestações clínicas e diagnóstico Os pacientes com cirrose decorrente das hepatites C e B podem apresentar-se com sintomas e sinais habituais de hepatopatia crônica. Fadiga, mal-estar, dor difusa no quadrante superior direito e anormalidades laboratoriais são manifestações frequentes à apresentação. Para estabelecer o diagnóstico, é necessária uma avaliação laboratorial abrangente que inclua testes quantitativos para RNA do HCV e análise do genótipo do HCV, ou testes sorológicos para hepatite B que incluam HBsAg, anti-HBs, antígeno e da hepatite B, anti-HBe e níveis quantitativos do DNA do HBV.
CIRROSE DEVIDO A HEPATITE AUTOIMUNE E DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA NÃO ALCOÓLICA
Outras causas de cirrose pós-hepatite são hepatite autoimune e cirrose devido à esteato-hepatite não alcoólica. Muitos pacientes com hepatite autoimune (HAI) apresentam-se com cirrose já estabelecida. Esses pacientes não melhoram com tratamento imunossupressor com glicocorticoides ou azatioprina, visto que a HAI já foi “extinta”. Nesses casos, a biópsia do fígado não mostra infiltrado inflamatório significativo, de modo que o diagnóstico deve basear-se em marcadores autoimunes como fator antinuclear (FAN) ou anticorpo antimúsculo liso (AML). Quando os pacientes com HAI têm cirrose e inflamação ativa acompanhada de enzimas hepáticas elevadas, o tratamento imunossupressor pode proporcionar benefício considerável.
Tem sido constatado com frequência cada vez maior que pacientes com esteato-hepatite não alcoólica progridem para cirrose. Com a epidemia de obesidade que continua nos países ocidentais, cada vez mais pacientes são diagnosticados com doença hepática gordurosa não alcoólica. Destes, uma subpopulação significativa apresenta esteato-hepatite não alcoólica e pode progredir para aumento da fibrose e cirrose. Nos últimos anos, tem sido reconhecido com frequência crescente que muitos pacientes considerados portadores de cirrose idiopática têm, na verdade, esteato-hepatite não alcoólica. À medida que a cirrose progride, esses indivíduos tornam-se catabólicos e, a seguir, perdem os sinais reveladores de esteatose observados à biópsia. O tratamento das complicações da cirrose por HAI ou por esteatose não alcoólica é semelhante ao recomendado para as outras formas de cirrose.
CIRROSE BILIAR
A cirrose biliar tem características patológicas que a diferem da cirrose alcoólica e da cirrose pós-hepatite, apesar de as manifestações de hepatopatia em estágio terminal serem as mesmas. A doença hepática colestática pode resultar de lesões necroinflamatórias, processos congênitos ou metabólicos ou compressão externa dos ductos biliares. Desse modo, duas categorias gerais refletem a localização anatômica da retenção anormal da bile: intra-hepática e extra-hepática. Essa distinção é importante por motivos terapêuticos óbvios. A obstrução extra-hepática pode melhorar com descompressão cirúrgica ou endoscópica do trato biliar, enquanto os processos colestáticos intra-hepáticos não são solucionados com esse tipo de intervenção e requerem uma abordagem diferente.
As principais causas das síndromes colestáticas crônicas são cirrose biliar primária (CBP), colangite autoimune (CAI), colangite esclerosante primária (CEP) e ductopenia idiopática dos adultos. Em geral, essas síndromes podem ser clinicamente diferenciadas umas das outras por testes para anticorpos, anormalidades evidenciadas à colangiografia e apresentação clínica. Entretanto, todas compartilham as características histopatológicas de colestase crônica, como estase de colato, deposição de cobre, transformação xantomatosa dos hepatócitos e a chamada fibrose biliar irregular. Além disso, pode haver inflamação portal crônica, atividade na interface e inflamação lobular crônica. A ductopenia resulta dessa doença progressiva e instala-se à medida que os pacientes desenvolvem cirrose.
COLANGITE BILIAR PRIMÁRIA
A CBP é diagnosticada em cerca de 100 a 200 indivíduos por milhão, com forte preponderância feminina e média de idade aproximada de 50 anos no momento do diagnóstico. A causa da CBP é desconhecida; a doença caracteriza-se por inflamação portal e necrose dos colangiócitos dos ductos biliares de dimensões pequenas e médias. As características colestáticas prevalecem e a cirrose biliar caracteriza-se por nível elevado de bilirrubina e insuficiência hepática progressiva. 
COLANGITE ESCLEROSANTE PRIMÁRIA
À semelhança da CBP, a causa da CEP ainda é desconhecida. A CEP é uma síndrome colestática crônica que se caracteriza por inflamação e fibrose difusas que acometem toda a árvore biliar e causam colestase crônica. Por fim, esse processo patológico resulta em obstrução dos canais biliares intra-hepáticos e extra-hepáticos, com consequente cirrose biliar, hipertensão portal e insuficiência hepática. A causa da CEP ainda é desconhecida, mas pesquisas extensivas sugeriram que diversos mecanismos relacionados com infecções bacterianas e virais, toxinas, predisposição genética e distúrbios imunes contribuem para a patogênese e progressão dessa síndrome.
CIRROSE CARDÍACA
Definição Os pacientes com insuficiência cardíaca congestiva direita de longa duração podem desenvolver lesão hepática crônica e cirrose cardíaca. Essa é uma causa cada vez mais incomum ou mesmo rara de hepatopatia crônica, graças aos avanços obtidos no tratamento dos pacientes com insuficiência cardíaca.
Etiologia e patologia No caso de insuficiência cardíaca direita de longa duração, há elevação da pressão venosa transmitida pela veia cava inferior e pelas veias hepáticas até os sinusoides do fígado, que ficam dilatados e ingurgitados com sangue. O fígado aumenta de volume e torna-se tumefeito e, com a congestão passiva prolongada e a isquemia relativa devida à circulação precária, os hepatócitos centrolobularespodem tornar-se necróticos, evoluindo para fibrose pericentral. Esse padrão fibrótico pode estender-se até a periferia do lóbulo, até que se desenvolva um padrão singular de fibrose que causa cirrose.
Manifestações clínicas Os pacientes demonstram sinais de insuficiência cardíaca congestiva e ao exame físico mostram fígado aumentado de volume com consistência firme. Os níveis de ALP estão caracteristicamente elevados e as aminotransferases podem estar normais ou ligeiramente aumentadas, com a AST geralmente mais alta que a ALT. É improvável que os pacientes desenvolvam hemorragia varicosa ou encefalopatia. Diagnóstico O diagnóstico geralmente é estabelecido em um paciente com cardiopatia evidente, que apresenta ALP elevada e fígado aumentado de volume. 
OUTROS TIPOS DE CIRROSE
Existem várias outras causas comuns de doença hepática crônica, que pode evoluir para cirrose. Isso inclui hepatopatias metabólicas hereditárias como hemocromatose, doença de Wilson, deficiência de α1-antitripsina (α1AT) e fibrose cística. Em todos esses distúrbios, as manifestações da cirrose são semelhantes, com algumas pequenas variações em relação àquelas observadas em outros pacientes com outras causas de cirrose.
Hemocromatose é um distúrbio hereditário do metabolismo do ferro, que resulta no aumento progressivo da deposição de ferro hepático; com o passar do tempo, isso pode evoluir para fibrose portal que progride para cirrose, insuficiência hepática e câncer hepatocelular. Embora a frequência de hemocromatose seja relativamente alta, com suscetibilidade genética em 1 a cada 250 indivíduos, a frequência das manifestações terminais devidas a essa doença é relativamente baixa, considerando que < 5% dos pacientes genotipicamente suscetíveis desenvolvem hepatopatia grave em consequência da hemocromatose. O diagnóstico é estabelecido com base em estudos do ferro sérico, que demonstram saturação elevada de transferrina e níveis altos de ferritina, além de anormalidades identificadas pela análise das mutações do gene HFE. O tratamento é simples, com flebotomia terapêutica regular.
A doença de Wilson é um distúrbio hereditário da homeostasia do cobre, em que há incapacidade de excretar as quantidades excessivas de cobre, resultando na sua acumulação no fígado. Esse distúrbio é relativamente incomum, afetando 1 em 30 mil indivíduos. Nos casos típicos, a doença de Wilson afeta adolescentes e adultos jovens. O diagnóstico imediato, antes que as manifestações terminais tornem-se irreversíveis, pode resultar em melhora clínica significativa. O diagnóstico baseia-se na determinação dos níveis de ceruloplasmina, que são baixos; níveis urinários de cobre durante um período de 24 horas, que são elevados; sinais típicos ao exame físico, incluindo os anéis corneanos de Kayser-Fleischer; e anormalidades típicas na biópsia hepática. O tratamento consiste em medicamentos quelantes do cobre.
A deficiência de α1AT origina-se de um distúrbio hereditário que acarreta dobradura anormal da proteína α1AT, resultando em falha da secreção dessa proteína pelo fígado. Ainda não está claro de que maneira a proteína retida resulta em doença hepática. Os pacientes com deficiência de α1AT com risco mais alto de desenvolver hepatopatia crônica têm o fenótipo ZZ, porém apenas cerca de 10 a 20% desses indivíduos desenvolvem doença hepática crônica. O diagnóstico é estabelecido com base na determinação dos níveis de α1AT e no fenótipo. Na biópsia de fígado, há glóbulos típicos resistentes à diastase e positivos para ácido periódico de Schiff (PAS, de periodic acid-Schiff). O único tratamento eficaz é transplante de fígado, que resulta na cura do paciente.
Fibrose cística é um distúrbio hereditário incomum que afeta indivíduos brancos originários do Norte da Europa. Pode ocorrer cirrose do tipo biliar e alguns pacientes melhoram com o uso crônico de AUDC.
FISIOPATOLOGIA
ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS
A instalação da fibrose e da regeneração nodular no fígado acaba por determinar o aparecimento da hipertensão portal, definida pelo aumento dos níveis pressóricos no sistema venoso portal acima de 5 mmHg da pressão da veia cava inferior.
 Com a instalação desse distúrbio hemodinâmico, forma-se extensa rede de circulação colateral, na tentativa de aumentar o retorno venoso para a circulação cardiopulmonar e aliviar o sistema portal, formando-se, assim, desvios da circulação portal para a sistêmica, representados, sobretudo, pelas varizes esofagogás- tricas. Apesar dessa desestruturação, o fluxo hepático deve ser mantido, como tentativa de garantir o funcionamento hepático, o que se traduz pelo aumento do débito cardíaco com redução na resistência arteriolar esplâncnica (aumento do fluxo sanguíneo para os órgãos abdominais) e acentuação da resis- tência oferecida pelos vasos colaterais. São pacientes que evo- luem ainda com anastomoses arteriovenosas intrapulmonares e portopulmonares (sistema ázigo–pulmonares, ao nível do hilo monar), levando à diminuição da pO2 no sangue arterial e da afinidade da hemoglobina pelo oxigênio.
Por outro lado, a circulação renal, dependendo do estágio clínico, pode estar alterada, ocorrendo diminuição do fluxo sanguíneo para o córtex renal em consequência da vasoconstrição das arteríolas aferentes, com consequente desvio de sangue para a medular. Tais modificações resultam em importante di- minuição da filtração glomerular, maior reabsorção tubular de sódio e água e retenção azotada culminando com a síndrome hepatorrenal, um indicativo de mau prognóstico.
Distúrbios hematológicos são frequentes na cirrose hepática, tais como: 1. anemia, multifatorial causada por hemólise, deficiência na síntese de ácido fólico e absorção do ferro, ob- servada sobretudo nos desnutridos; 2. leucopenia e plaquetope- nia geradas a partir do hiperesplenismo; 3. redução na síntese dos fatores que compõem o complexo protrombínico (II, VI, IX, X), representada por baixa na atividade e alargamento no tempo de protrombina. Em geral, esses cursam também com baixos valores séricos de fator V, associadamente responsáveis pelo aparecimento de sangramentos espontâneos, equimoses e hematomas presentes ao menor trauma.
Por sua vez, o fígado normal produz cerca de 10 g de albumina/dia, nível que se reduz para 4 g/dia nos cirróticos. Essa hipoalbuminemia altera a pressão coloidosmótica plasmática, a qual, associada à hipertensão portal e à presença de substâncias vasoconstritoras, leva à menor excreção renal de sódio e água, com formação de ascite. Nessa situação, encontra-se compro- metido o transporte plasmático de diversas substâncias de baixo peso molecular, dependentes da atuação dessa proteína.
As alterações nos aminoácidos plasmáticos, na cirrose hepática, dependem do grau de comprometimento celular e da extensão das anastomoses portocavas. 
Geralmente, as concentrações plasmáticas de citrulina, metionina, tirosina, fenilalanina estão aumentadas, e as de leucina, isoleucina e valina, diminuí- das. A redução dos níveis séricos desses últimos aminoácidos de cadeia ramificada, os quais são degradados na musculatura, deve-se a uma baixa da insulina – hormônio que acelera a cap- tação desses aminoácidos pela musculatura e fígado. Também a queda da capacidade de síntese hepática leva à incapacidade de conversão de amônia em ureia, ocasionada pela diminuição da atividade da carbamoil-fosfato-sintetase e da argininossuccina- to-sintetase, com consequente menor clareamento da amônia e geração de hiperamoniemia.
A alta incidência de infecções bacterianas em cirróticos pode ser explicada pela existência de importantes alterações nos me- canismos de defesa contra as bactérias, dependentes da depres- são funcional do sistema reticuloendotelial e dos granulócitos, baixos níveis de complemento e deterioração da imunidade celular. 
São pacientes que exibem diminuição de alguns constituintes do plasma que estão envolvidoscom a resposta imune, como zinco, albumina e transferrina. A síntese desses aspectos fisiopatológicos encontra-se representada no Quadro 57.9.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
A magnitude das manifestações clínicas está, obviamente, na dependência do grau de comprometimento celular hepático e da intensidade da fibrose. Alguns pacientes, sobretudo nas fases iniciais da doença, não apresentam quaisquer sinais ou sintomas, o que torna possível dividi-la em: 
1. cirrose hepática compensada, muitas vezes pobre em sinais e sintomas, suspeitando-se da doença pela identificação de alterações físicas, como hepatoesplenomegalia e hipertransaminasemia, detectadas durante realização de exames físicos e laboratoriais de rotina. 
Nesses doentes, mostra-se comum a existência de história mórbida pregressa de hepatite sem etiologia definida, uso crônico de álcool ou sintomatologia vaga, tal como astenia, epistaxe, edema, lentidão de raciocínio, emagrecimento, sendo também encontrados febrícula, aranhas vasculares, eritema palmar e referências a episódios de diarreia, além de sintomas dispépticos diversos, tais como plenitude epigástrica ou flatulência. Esses pacientes podem manter-se nessa fase por toda a sua vida, vindo a falecer por causas diversas, porém alguns, em poucos meses ou anos, geralmente evoluem para falência hepatocelular e hipertensão portal. Prever essa evolução é muito difícil, sendo seu curso considerado individual, dependente de inúmeros fatores, bem como da etiologia da doença; 
	Síndromes clínicas relacionadas com as complicações
	•Hemorrágica: hematêmese e melena
•Encefalopatia hepática: déficits cognitivos, asterixe
•Síndrome ictérica
•Síndrome de hipertensão portal: hepatomegalia, esplenomegalia
•Síndrome edemigênica: ascite, edema
•Síndrome hormonal e metabólica: ginecomastia, atrofia testicular, eritema 
palmar, angiomas aracniformes (telangiectasias), cianose, hipocratismo digital, 
prurido.
	
cirrose hepática descompensada: não raramente, nessa fase o paciente é levado ao médico por apresentar complicações da cirrose hepática, tais como ascite, encefalopatia e hemorragia digestiva alta. Em geral, apresenta fraqueza progressiva, perda ponderal, com evidentes sinais de comprometimento de seu estado nutricional e diminuição de massa muscular. Pode ha- ver episódios de bacteriemia, com febre causada por bactérias gram-negativas, necrose celular ou instalação de carcinoma hepatocelular. Comumente, os doentes exibem hálito hepático e icterícia, do tipo hepatocelular ou causada por hiper-hemólise. 
Ao exame, identificam-se hiperpigmentação da pele (hemo- cromatose hereditária), dedo hipocrático com unhas esbran- quiçadas, telangiectasias aracniformes (na face e no tronco), eritema palmar, alteração na distribuição dos pelos pubianos (que adquirem forma ginecoide no homem e, na mulher, tendem a desaparecer), ginecomastia, atrofia testicular, petéquias e equimoses, tremor de extremidades ou flapping. 
No abdome, detectam-se ascite e sinais de circulação colateral, esta podendo ser: a. tipo porta, rede venosa vicariante localizada nas regiões periumbilical, epigástrica e face anterior do tórax, com fluxo do abdome para o tórax; b. tipo cava inferior, formada atra- vés das veias retais, com o fluxo da mesentérica inferior, por contracorrente, atingindo a cava inferior. 
O fígado pode estar aumentado, de volume, endurecido ou, então, diminuído e não palpável. Esplenomegalia pode ser evidenciada pela ocupação do espaço de Traube, ou palpação do órgão abaixo do rebordo costal esquerdo.
Início insidioso, com fadiga, anorexia, náuseas, desconforto e distensão abdominal, ascite, fraqueza e mal-estar
COMPLICAÇÕES
A evolução clínica dos pacientes com cirrose avançada frequentemente é complicada por inúmeras sequelas importantes, que podem ocorrer independentemente da causa subjacente da doença hepática. Isso inclui hipertensão portal e suas consequências, como hemorragia varicosa gastresofágica, esplenomegalia, ascite, encefalopatia hepática, peritonite bacteriana espontânea (PBE), síndrome hepatorrenal (SHR) e carcinoma hepatocelular 
•Hemorragia digestiva alta
•Ascite: peritonite bacteriana espontânea
•Encefalopatia hepática
•Síndrome hepatopulmonar
•Síndrome hepatorrenal
•Síndrome osteometabólica e nutricional
•Hepatocarcinoma
•Insuficiência hepática aguda ou crônica.
ASPECTOS LABORATORIAIS 
A albumina apresenta composição homogênea, sendo sintetizada exclusivamente no fígado; portanto, na cirrose hepá- tica, encontramos baixos níveis séricos. Em geral, os doentes evoluem com aumento da fração gamaglobulina e uma fusão beta–gama, consequente a elevados valores das imunoglobu- linas. Na cirrose biliar primária, ocorre aumento isolado de IgM; na alcoólica, de IgG e IgA e, em menor grau, de IgM; e de IgM nas fases iniciais das hepatites agudas. Concentrações reduzidas de α1-antitripsina (< de 0,4 mg/ml de soro) ocorrem na doença hepática por deficiência dessa proteína. Valores de alfa-fetoproteína, proteína oncofetal, encontram-se em níveis elevados no soro e em baixa concentração (4 a 10,5 ng/ml) nos indivíduos normais. Pode estar elevada por ocasião da regeneração hepática, podendo sugerir hepatite viral, e serve de alerta para os casos com carcinoma hepatocelular.
As aminotransferases, representadas pela alanina-amino- transferase (ALT) e aspartato-aminotransferase (AST), são enzimas intracelulares, sendo a pirúvica exclusiva do citoplasma, enquanto a oxalacética está presente em 70% dessa estrutura, enquanto os outros 30% distribuem-se pelas mitocôndrias. Portanto, a alteração sérica delas caracteriza agressão e comprometimento hepatocelular. No cirrótico, poderemos encontrar valores flutuantes dos seus níveis nas reagudizações da doença, porém, de maneira geral, permanecendo em torno de 5 vezes o LSN (limite superior de normalidade), predominando valores de AST sobre ALT.
Gamaglutamiltransferase (GGT) e fosfatase alcalina (FA), enzimas canaliculares, têm valores alterados em processos de envolvimento do sistema biliar, tal como ocorre na cirrose biliar primária e colangite esclerosante primária. Valores mais elevados de GGT são encontrados na cirrose alcoólica. 
Comumente, os cirróticos cursam com níveis séricos aumentados de bilirrubina direta (ou conjugada), nível que se relaciona ao grau de reserva parenquimatosa. Diminuição da fração esterificada do colesterol total pode ocorrer caso a lesão hepatocelular seja extensa ou grave.
 Bilirrubinúria e urobilinúria estão aumentadas em pacientes ictéricos. A excreção urinária de sódio está diminuída na presença de ascite, chegando a casos graves de eliminação menor que 4 mEq de sódio por dia. Pode haver albuminúria e oligúria.
COMPROVAÇÃO DIAGNÓSTICA
•Dados clínicos + exames laboratoriais + biópsia hepática (exames histopatológicos com colorações especiais podem sugerir a causa da cirrose e índices de atividade).
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
•Ascite decorrente de insuficiência cardíaca, trombose da veia porta, peritonite, neoplasia maligna peritoneal, doença pancreática, obstrução linfática, esquistossomose, síndrome nefrótica
•Causas de hemorragia gastrintestinal
•Encefalopatia metabólica: renal, cardiopulmonar, medicamentosa.
EXAMES COMPLEMENTARES
•ALT e AST (marcadores de necroinflamação)
•GGT, FA (marcadores de colestase)
•Bilirrubinas
•Atividade de protrombina e albumina (marcadores de síntese)
•Alfafetoproteína (marcador tumoral)
•Imunoglobulinas
•Hemograma completo + contagem de plaquetas (avaliação de hiperesplenismo).
Exames específicos
•Marcadores virais: HBsAg, anti-HBc, anti-HCV
•Autoanticorpos (FAN, antimúsculo liso, anti-LKM1: hepatite autoimune
•Anticorpo antimitocôndria (colangite biliar primária)
•Hemocromatose: ferro, ferritina, TBIC, índice de saturação transferrina
•Pesquisa de mutação do gene HFE (C282Y, H63D)
•Doença de Wilson: ceruloplasmina e cobre sérico e urinário•Deficiência de alfa-1-antitripsina: dosagem de alfa-1-antitripsina.
Exames de imagem e de estadiamento
•Exames de imagem – ultrassonografia, tomografia computadorizada, ressonância magnética (RM): para a determinação do contorno, textura e volume do fígado, bem como avaliação do parênquima e detecção de nódulos, presença de ascite e de hipertensão portal (esplenomegalia) e de circulação colateral
•Dopplerfluxometria: avaliação do calibre e do fluxo na veia porta, mesentérica superior e esplênica
•Métodos não invasivos para avaliação do grau de fibrose: elastografia hepática 
•Biópsia hepática (percutânea, laparoscópica); ver  
•Endoscópicos: para identificação de varizes esofagogástricas; gastropatia hipertensiva portal e lesões pépticas.
Métodos de imagens têm sido empregados, visando à detecção de complicações, como redução volumétrica do fígado, sinais de hipertensão portal e carcinoma hepatocelular, segundo a sequência discriminada adiante.
Ultrassonografia
A cirrose hepática é caracterizada por um padrão ecografico heterogêneo e grosseiro, com hiperecogenicidade do parênquima, aumento da atenuação sonora e nodularidade na superfície do órgão (sinal mais específico). Esse mesmo padrão pode ser visto na infiltração gordurosa, CHC (Figura 57.8), linfoma hepático e nas metástases hepáticas. A anatomia hepática está frequentemente alterada devido à atrofia do lobo hepático direito (segmentos V e VIII) e do segmento medial do lobo esquerdo (IV), com hipertrofia do lateral do lobo esquerdo (II e III) e do lobo caudado. Os sinais ultrassonográficos de hipertensão portal incluem esplenomegalia, ascite e presença de circulação colateral por tossistêmica (sendo este o sinal ecográfico mais específico). A recanalização da veia paraumbilical é evidenciada pela US com Doppler e está presente em 35% dos casos. Outros plexos veno- sos demonstrados são: esplenorrenal, retroperitoneal, espleno- peritoneal, gástricos curtos, veias mesentéricas, que distalmente fazem comunicação com a rede venosa da parede abdominal. 
Tomografia computadorizada (TC)
Em estágios iniciais de cirrose hepática, mostra-se normal, porém, com o progresso da doença, identificam-se nodulari-dades sobre superfície do fígado, com o padrão heterogêneo do parênquima definido principalmente após a injeção de contraste. As alterações anatômicas, atrofia e hipertrofia de lobos, e os achados para hipertensão portal são os mesmos já descritos na ultrassonografia. Na tomografia computadorizada clássica, pode ser impossível distinguir lesões nodulares displásicas de nódulos de regecelular.
Ressonância magnética (RM)
A ressonância magnética tem sido usada para detectar lesões hepáticas focais em pacientes com cirrose hepática e, de maneira geral, para investigar, de forma não invasiva, as formações vasculares intra e extra-hepáticas. De maneira geral, a ressonância magnética nos fornece uma descrição anatômica detalhada e informações importantes em relação a lesões focais e difusas do fígado. Pacientes com cirrose hepática podem ser identificados, bem como suas complicações, como a hipertensão portal, definidas por técnica específica, a angiorressonância magnética.
Angiografia de tronco celíaco
O cateterismo seletivo da artéria femoral e do tronco celíaco permite uma definição precisa da arquitetura de ramos arteriais e venosos do fígado cirrótico 
Supra-hepatovenografia
O cateterismo de veias hepáticas assume importância, pois as medidas de pressão ocluída (com cateter impactado) e livre (com cateter solto na luz do vaso) definirão o verdadeiro gradiente hepatoportal. Tem importância na definição da presença de varizes esofágicas, gástricas e gastropatia hipertensiva portal. Por meio desse método, identifica-se a sede das lesões hemorrágicas, podendo-se atuar terapeuticamente na interrupção do sangramento adotando- se medidas como escleroterapia e ligadura das varizes rotas, ou injeção de cola biológica no interior das varizes gástricas.
Angiorressonância magnética - Técnica de avaliação recente das condições anatômicas do sistema venoso portal. Tem indicação na caracterização: a. das mensurações volumétricas de fígado e baço e distribuição da vasculatura portal; b. e definição sobre terapêutica.
Hipertensão Portal
O aumento da resistência ao fluxo sanguíneo portal pode desenvolver-se em uma variedade de circunstâncias, que podem ser divididas em causas pré-hepáticas, intra-hepáticas e pós-hepáticas. 
As principais condições pré-hepáticas consistem em trombose obstrutiva, estreitamento da veia porta antes de sua ramificação no interior do fígado ou esplenomegalia maciça com aumento do fluxo sanguíneo venoso esplênico. 
As principais causas pós-hepáticas são insuficiência cardíaca direita severa, pericardite constritiva e obstrução do fluxo da veia hepática. 
A causa intra-hepática dominante é a cirrose, representando a maioria dos casos de hipertensão portal. Causas intra-hepáticas muito menos frequentes consistem em esquistossomose, alteração gordurosa maciça, doenças granulomatosas fibrosantes difusas, como a sarcoidose, e doenças que afetam a microcirculação portal, como hiperplasia nodular regenerativa.
Localização e Causas da Hipertensão Portal
Causas Pré-hepáticas
Trombose obstrutiva da veia porta
Anomalias estruturais, tais como o estreitamento da veia porta antes de sua ramificação no fígado
Causas Intra-hepáticas
Cirrose por qualquer origem
Hiperplasia nodular regenerativa
Cirrose biliar primária (mesmo na ausência de cirrose)
Esquistossomose
Esteatose acentuada
Doença granulomatosa fibrosante difusa (p. ex., sarcoidose)
Malignidade infiltrativa, primária ou metastática
Malignidade focal com invasão da veia porta (particularmente carcinoma hepatocelular)
Amiloidose
Causas Pós-hepáticas
Insuficiência cardíaca direita grave
Pericardite constritiva
Obstrução do fluxo da veia hepática
FISIOPATOLOGIA
A fisiopatologia da hipertensão portal é complexa e envolve a resistência ao fluxo portal ao nível dos sinusoides e um aumento do fluxo portal causado pela circulação hiperdinâmica.
A maior resistência ao fluxo portal ao nível dos sinusoides é causada pela contração de células da musculatura lisa vascular e miofibroblastos e pela interrupção do fluxo sanguíneo por cicatrização e formação de nódulos parenquimatosos. As alterações nas células endoteliais sinusoidais, que contribuem para a vasoconstrição intra-hepática associada com hipertensão portal, incluem uma diminuição na produção de óxido nítrico e um aumento da liberação de endotelina-1 (ET-1), angiotensinogênio e eicosanoides. A remodelação sinusoidal e a anastomose entre o sistema portal e arterial nos septos fibrosos contribuem para a hipertensão portal através da imposição de pressões arteriais no sistema venoso portal de baixa pressão. A remodelagem sinusoidal e as derivações intra-hepáticas também interferem com a troca metabólica entre o sangue sinusoidal e os hepatócitos.
Outro fator importante no desenvolvimento da hipertensão portal é um aumento no fluxo de sangue venoso portal, resultante de uma circulação hiperdinâmica. Isso é causado pela vasodilatação arterial, principalmente na circulação esplâncnica. O maior fluxo sanguíneo arterial esplâncnico, por sua vez, provoca o aumento do efluxo venoso para o sistema venoso portal. Embora vários mediadores como prostaciclina e TNF tenham sido implicados na causa da vasodilatação arterial esplâncnica, o NO emergiu como o mais significativo.
CONSEQUÊNCIAS:
As quatro principais consequências clínicas da hipertensão portal são (1) ascite, (2) formação de derivações venosas portossistêmicas, (3) esplenomegalia congestiva e (4) encefalopatia hepática.
Ascite
O acúmulo de líquido em excesso na cavidade peritoneal é conhecido como ascite. Em 85% dos casos, a ascite é causada por cirrose. A ascite, em geral, é clinicamente detectável quando há acúmulo de, pelo menos, 500 mL. O líquidogeralmente é seroso, apresentando menos de 3 g/dL de proteína (em grande parte albumina) e um gradiente de albumina entre o soro e a ascite ≥ 1,1 g/dL. O líquido pode conter um número escasso de células mesoteliais e leucócitos mononucleares. O influxo de neutrófilos sugere infecção, enquanto a presença de células sanguíneas aponta para um possível câncer intra-abdominal disseminado. Na ascite de longa duração, o vazamento do líquido peritoneal pelos linfáticos transdiafragmáticos pode produzir hidrotórax, mais frequentemente do lado direito. 
A patogenia da ascite é complexa, envolvendo os seguintes mecanismos:
Hipertensão sinusoidal, que altera as forças de Starling e impele o líquido para o espaço de Disse, de onde é removido pelos linfáticos hepáticos; esse movimento do líquido também é promovido pela hipoalbuminemia.
Percolação da linfa hepática para a cavidade peritoneal: O fluxo linfático normal no ducto torácico corresponde a aproximadamente 800 a 1.000 mL/dia. Com a cirrose, o fluxo linfático hepático pode atingir 20 L/dia, excedendo a capacidade do ducto torácico. A linfa hepática é rica em proteínas e pobre em triglicerídeos, o que explica a presença de proteína no líquido ascítico.
Vasodilatação esplâncnica e circulação hiperdinâmica. Essas condições foram descritas anteriormente, com relação à patogenia da hipertensão portal. A vasodilatação arterial na circulação esplâncnica tende a reduzir a pressão arterial. Com o agravamento da vasodilatação, a frequência cardíaca e o débito cardíaco não conseguem manter a pressão arterial. Isso desencadeia a ativação de vasoconstritores, incluindo o sistema renina-angiotensina, e também aumenta a secreção do hormônio antidiurético. A combinação de hipertensão portal, vasodilatação e retenção de sódio e água aumenta a pressão de perfusão dos capilares intersticiais, causando o extravasamento de líquido para a cavidade abdominal.
Derivações Portossistêmicas
Com a elevação da pressão no sistema portal, o fluxo é invertido da circulação portal para a sistêmica pela dilatação de vasos colaterais e pelo desenvolvimento de novos vasos. Circuitos venosos secundários se desenvolvem em qualquer local onde as circulações sistêmica e portal compartilhem de leitos capilares comuns. 
Os principais pontos consistem nas veias ao redor e no interior do reto (manifestados como hemorroidas), na junção gastroesofágica (produzindo varizes), no retroperitônio e no ligamento falciforme do fígado (envolvendo colaterais periumbilicais e da parede abdominal). Embora possa ocorrer sangramento hemorroidário, este raramente é maciço ou ameaça a vida. 
Muito mais importantes são as varizes gastroesofágicas que aparecem em cerca de 40% dos indivíduos com cirrose hepática avançada e causam hematêmese maciça e morte em aproximadamente metade dos casos. Cada episódio de sangramento está associado a uma mortalidade de 30%. Colaterais da parede abdominal aparecem como veias subcutâneas dilatadas, as quais se estendem do umbigo até as bordas das costelas (cabeça de medusa) e constituem uma importante característica clínica típica da hipertensão portal.
Esplenomegalia
A congestão de longa duração pode causar esplenomegalia congestiva. O grau de aumento esplênico varia muito e pode chegar a até 1.000 g, mas não está necessariamente correlacionado a outras características da hipertensão portal. A esplenomegalia maciça pode induzir secundariamente anormalidades hematológicas atribuíveis ao hiperesplenismo, como trombocitopenia ou até mesmo pancitopenia.
Concluiremos essa discussão com duas síndromes adicionais que ocorrem na insuficiência hepática crônica:
• A síndrome hepatopulmonar é observada em até 30% dos pacientes com cirrose do fígado e hipertensão portal. Esses pacientes desenvolvem dilatações vasculares intrapulmonares envolvendo vasos capilares e pré-capilares de até 100 μM de tamanho. O sangue flui rapidamente através desses vasos dilatados, não dando tempo suficiente para a difusão de oxigênio e levando ao descompasso ventilação-perfusão e ao desvio da direita para a esquerda, que se manifestam como hipoxia. A hipoxia e a dispneia resultante ocorrem preferencialmente na posição vertical em vez da posição de decúbito, à medida que a gravidade agrava o descompasso ventilação-perfusão. 
• Hipertensão portopulmonar se refere à hipertensão arterial pulmonar decorrente de doença hepática e hipertensão portal. Ainda mal compreendida, ela parece depender da hipertensão portal, da vasoconstrição pulmonar excessiva e remodelação vascular concomitantes. As manifestações clínicas mais comuns são a dispneia aos esforços e hipocratismo (baqueteamento) digital.
•O sangue venoso proveniente do sistema digestório drena na veia porta e circula através do fígado, antes de entrar na circulação venosa sistêmica
•A obstrução do fluxo sanguíneo da veia porta aumenta a pressão hidrostática nos capilares peritoneais, contribuindo para o desenvolvimento de ascite, congestão esplênica com sequestro e destruição de células sanguíneas e plaquetas, e desvio do sangue para veias colaterais causando dilatações varicosas das veias hemorroidárias e esofágicas.
HIPERTENSÃO PORTAL
A hipertensão portal é definida por elevação do gradiente de pressão venosa hepática (GPVH) > 5 mmHg. A hipertensão portal é causada por uma combinação de dois processos hemodinâmicos que ocorrem simultaneamente: (1) resistência intra-hepática aumentada à passagem do fluxo sanguíneo pelo fígado em função da cirrose e dos nódulos regenerativos, e (2) fluxo sanguíneo esplâncnico aumentado secundário à vasodilatação dentro do leito vascular esplâncnico. A hipertensão portal é diretamente responsável pelas duas principais complicações da cirrose: hemorragia varicosa e ascite. 
A hemorragia varicosa é um problema imediato e ameaçador com taxa de mortalidade associada de 20 a 30% a cada episódio de sangramento. O sistema venoso portal drena normalmente o sangue proveniente do estômago, intestinos, baço, pâncreas e vesícula biliar, enquanto a veia porta é formada pela confluência das veias mesentérica superior e esplênica. O sangue desoxigenado proveniente do intestino delgado drena para dentro da veia mesentérica superior junto com o sangue proveniente da cabeça do pâncreas, cólon ascendente e parte do cólon transverso. Por outro lado, a veia esplênica drena o baço e o pâncreas, e comunica-se com a veia mesentérica inferior, que traz sangue proveniente dos cólons transverso e descendente, assim como dos dois terços superiores do reto. Assim, a veia porta recebe normalmente sangue proveniente de quase todo o trato GI.
As causas de hipertensão portal geralmente são subdivididas em pré-hepáticas, intra-hepáticas e pós-hepáticas (Tab. 337-3). As causas pré-hepáticas de hipertensão portal são as que afetam o sistema venoso portal antes de entrar no fígado; isso inclui trombose da veia porta e trombose da veia esplênica. As causas pós-hepáticas reúnem as que afetam as veias hepáticas e a drenagem venosa para o coração; isso inclui SBC, doença venoclusiva e congestão cardíaca crônica do lado direito. As causas intra-hepáticas são responsáveis por > 95% dos casos de hipertensão portal e são representadas pelas principais formas de cirrose. As causas intra-hepáticas de hipertensão portal podem ser subdivididas em causas pré-sinusoidais, sinusoidais e pós-sinusoidais. As causas pós-sinusoidais incluem doença venoclusiva, enquanto as causas pré-sinusoidais incluem fibrose hepática congênita e esquistossomose. As causas sinusoidais estão relacionadas com diversas causas de cirrose.
Cirrose é a causa mais comum de hipertensão portal nos Estados Unidos, e > 60% dos pacientes cirróticos têm hipertensão portal clinicamente significativa. A obstrução da veia porta pode ser idiopática ou está associada à cirrose ou infecção, pancreatite ou traumatismo abdominal.
Os distúrbios da coagulação que podem causar trombose da veia porta incluem policitemia vera; trombocitose essencial; deficiências de proteínaC, proteína S, antitrombina 3 e fator V de Leiden; e anormalidades do gene que regula a produção de protrombina. Alguns pacientes podem ter um distúrbio mieloproliferativo subclínico.
Manifestações clínicas As três complicações principais da hipertensão portal são varizes gastresofágicas com hemorragia, ascite e hiperesplenismo. Desse modo, os pacientes podem apresentar-se com hemorragia digestiva alta que, ao exame endoscópico, demonstra ser decorrente de varizes esofágicas ou gástricas; ascite com edema periférico; ou baço aumentado de volume com redução associada das plaquetas e dos leucócitos nos exames laboratoriais de rotina.
VARIZES ESOFÁGICAS No transcorrer da última década, tornou-se prática comum realizar rastreamento dos pacientes cirróticos diagnosticados por endoscopia em busca de varizes esofágicas. Esses estudos mostraram que cerca de um terço dos pacientes com cirrose histologicamente confirmada têm varizes. A cada ano, cerca de 5 a 15% dos cirróticos desenvolvem varizes e foi estimado que a maioria dos pacientes com cirrose desenvolve varizes no decorrer de sua vida. Além disso, admite-se que um terço dos pacientes com varizes têm algum sangramento. Vários fatores permitem prever o risco de sangramento, incluindo a gravidade da cirrose (classificação de Child, escore MELD); a medida da pressão da veia hepática ocluída; o calibre das varizes; a localização das varizes e certos sinais endoscópicos, incluindo sinais de vergões avermelhados, manchas hematocísticas, eritema difuso, coloração azul, manchas vermelho-cereja, ou áreas com mamilos esbranquiçados. Os pacientes com ascite tensa também correm maior risco de sangramento das varizes.
Diagnóstico Nos pacientes com cirrose que estão sendo acompanhados cronicamente, o desenvolvimento de hipertensão portal geralmente é revelado pela presença de trombocitopenia; crescimento do baço; ou desenvolvimento de ascite, encefalopatia e/ou varizes esofágicas com ou sem sangramento. Nos pacientes ainda não diagnosticados, qualquer uma dessas características deve justificar a avaliação adicional destinada a determinar a presença de hipertensão portal e hepatopatia. As varizes devem ser identificadas por endoscopia. O estudo por imagem do abdome, seja tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM), pode ser útil para demonstrar um fígado nodular e evidenciar alterações decorrentes da hipertensão portal com circulação colateral intra-abdominal. Se necessário, procedimentos radiológicos intervencionistas podem ser realizados para determinar as pressões na veia hepática ocluída e livre, que permitem fazer o cálculo do gradiente das pressões ocluída-livre (equivalente à pressão portal). O gradiente médio normal entre as pressões ocluída-livre é de 5 mmHg e os pacientes com gradiente > 12 mmHg correm risco de sofrer hemorragia varicosa.
ESPLENOMEGALIA E HIPERESPLENISMO
A esplenomegalia congestiva é comum nos pacientes com hipertensão portal. As manifestações clínicas incluem baço aumentado ao exame físico e trombocitopenia e leucopenia nos pacientes com cirrose. Alguns pacientes têm dor abdominal bastante significativa no lado esquerdo e no quadrante superior esquerdo, que está relacionada com o baço aumentado e ingurgitado. Em geral, a esplenomegalia propriamente dita não requer tratamento específico, porém a esplenectomia pode ser realizada com sucesso em circunstâncias muito especiais.
Hiperesplenismo com desenvolvimento de trombocitopenia é uma anormalidade comum nos pacientes com cirrose e, em geral, é a primeira indicação de hipertensão portal.
ASCITE
Definição Ascite é acumulação de líquido na cavidade peritoneal. Incontestavelmente, a causa mais comum de ascite é hipertensão portal relacionada com a cirrose; contudo, os clínicos devem lembrar-se de que também pode haver causas malignas ou infecciosas de ascite, sendo obviamente importante para a assistência ao paciente a diferenciação minuciosa dessas outras causas.
Patogênese A existência de hipertensão portal contribui para o desenvolvimento de ascite nos pacientes cirróticos (Fig. 337-4). Há aumento da resistência intra-hepática, que é responsável pela pressão portal alta, mas também ocorre vasodilatação do sistema arterial esplâncnico que, por sua vez, aumenta a entrada de sangue venoso portal. Essas duas anormalidades resultam em maior produção de linfa esplâncnica. Fatores vasodilatadores, como o óxido nítrico, são responsáveis pelo efeito vasodilatador. As alterações hemodinâmicas resultam em retenção de sódio pelo fato de acarretarem ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona, que leva ao desenvolvimento de hiperaldosteronismo. Os efeitos renais das quantidades maiores de aldosterona que acarretam retenção de sódio também contribuem para a formação da ascite. A retenção de sódio causa acumulação de líquido e expansão do volume líquido extracelular, que resulta na formação de edema periférico e ascite. A retenção de sódio é consequência de uma resposta homeostática causada pelo enchimento insuficiente da circulação arterial devido à vasodilatação arterial do leito vascular esplâncnico. Como o líquido retido escapa constantemente e sai do compartimento intravascular para a cavidade peritoneal, a detecção do enchimento vascular não é alcançada e o processo continua. A hipoalbuminemia e a pressão oncótica reduzida do plasma também contribuem para a perda de líquido pelo compartimento vascular e para sua transferência para a cavidade peritoneal. A hipoalbuminemia deve-se à redução da função sintética do fígado cirrótico.
FIGURA 337-4 Desenvolvimento de ascite na cirrose. Este fluxograma ilustra a importância da hipertensão portal com vasodilatação esplâncnica no desenvolvimento da ascite. *Os fatores antinatriuréticos incluem o sistema renina-angiotensina-aldosterona e o sistema nervoso simpático.
Manifestações clínicas Nos casos típicos, os pacientes percebem um aumento da circunferência abdominal acompanhado com frequência pelo desenvolvimento de edema periférico. A instalação da ascite costuma ser insidiosa e é surpreendente que alguns pacientes esperem por períodos tão longos e tornem-se tão distendidos antes de procurar assistência médica. Em geral, os pacientes acumulam pelo menos 1 a 2 L de líquido no abdome antes de perceber algum aumento. Quando o líquido ascítico é volumoso, a função respiratória pode ser comprometida e os pacientes queixam-se de falta de ar. Nessas circunstâncias, pode ocorrer também hidrotórax hepático, que contribui para os sintomas respiratórios. Com grande frequência, os pacientes com ascite volumosa estão desnutridos e têm atrofia muscular, assim como fadiga e fraqueza excessivas.
Diagnóstico O diagnóstico da ascite é estabelecido pelo exame físico e, muitas vezes, complementado por exames de imagem do abdome. Os pacientes têm flancos proeminentes, podem evidenciar uma onda líquida, ou podem demonstrar a presença de macicez móvel de decúbito. Isso é determinado passando-se o paciente da posição supina para decúbito lateral esquerdo ou direito e observando-se a mudança da macicez à percussão. Quantidades menores de ascite podem ser detectadas por ultrassonografia ou TC. O hidrotórax hepático é mais comum no lado direito e significa uma abertura no diafragma com fluxo livre do líquido ascítico para dentro da cavidade torácica.
Quando os pacientes apresentam-se com ascite pela primeira vez, recomenda-se realizar uma paracentese diagnóstica a fim de caracterizar o líquido. Isso deve incluir a determinação da concentração total de proteínas e albumina, contagens de células sanguíneas, assim como a contagem diferencial e cultura. Nos casos apropriados, pode-se dosar a amilase e realizar a citologia. Nos pacientes com cirrose, a concentração de proteínas no líquido ascítico é bastante baixa e a maioria dos pacientes tem concentração de proteínas no líquido ascítico < 1 g/dL. O cálculo do gradiente de albumina soro-ascite (GASA) substituiu a descrição do líquido como exsudato ou transudato. Quando o gradiente entre o nível sérico de albuminae o nível de albumina no líquido ascítico é > 1,1 g/dL, a causa da ascite é mais provavelmente decorrente da hipertensão portal; isso geralmente ocorre nos pacientes cirróticos. Quando o gradiente é < 1,1 g/dL, devem ser consideradas causas infecciosas ou malignas de ascite. Quando os níveis de proteínas do líquido ascítico são muito baixos, os pacientes correm maior risco de desenvolver PBE. Contagens altas de hemácias no líquido ascítico significam que foi realizada uma punção traumática, ou talvez que exista um câncer hepatocelular ou varizes omentais rompidas. Quando a contagem absoluta de leucócitos polimorfonucleares é > 250/μL, deve então ser considerada enfaticamente a questão de uma possível infecção do líquido ascítico. As culturas do líquido ascítico devem ser obtidas utilizando a inoculação em meios de cultura à beira do leito.
PERITONITE BACTERIANA ESPONTÂNEA
A PBE é uma complicação comum e grave da ascite, que se caracteriza por infecção espontânea do líquido ascítico sem alguma fonte intra-abdominal. Nos pacientes com cirrose e ascite suficientemente graves para justificar hospitalização, a PBE pode ocorrer em até 30% dos casos e acarretar taxa de mortalidade hospitalar de 25%. Admite-se que a translocação bacteriana seja o mecanismo patogênico da PBE; desse modo, a flora intestinal atravessa o intestino e penetra nos linfonodos mesentéricos, resultando em bacteremia e implantação no líquido ascítico. Os microrganismos mais comuns são Escherichia coli e outras bactérias intestinais; no entanto, bactérias Gram-positivas, incluindo Streptococcus viridans, Staphylococcus aureus e espécies de Enterococcus, também podem ser encontradas. Quando são identificados mais de dois organismos, deve-se considerar peritonite bacteriana secundária devido a uma víscera perfurada. O diagnóstico de PBE é estabelecido quando a amostra do líquido evidencia contagem absoluta de neutrófilos > 250/μL. Culturas à beira do leito devem ser obtidas quando o líquido ascítico for retirado por punção. Os pacientes com ascite podem apresentar-se com febre, estado mental alterado, leucocitose e dor ou desconforto abdominal, ou podem apresentar-se sem qualquer uma dessas manifestações clínicas. Portanto, é necessário ter um alto grau de suspeita clínica e as punções peritoneais são importantes para estabelecer o diagnóstico. O tratamento comumente consiste em uma cefalosporina de terceira geração. Nos pacientes com hemorragia de varizes, a frequência da PBE aumenta acentuadamente e a profilaxia da PBE quando o paciente tem hemorragia digestiva alta é recomendada. Além disso, nos pacientes que tiveram um ou mais episódios de PBE e se recuperaram, a administração de antibióticos uma vez por semana é indicada como profilaxia para PBE recorrente.
SÍNDROME HEPATORRENAL
A SHR é um tipo de insuficiência renal funcional sem patologia renal, que ocorre em cerca de 10% dos pacientes com cirrose avançada ou insuficiência hepática aguda. Existem distúrbios significativos na circulação renal arterial dos pacientes com SHR; isso inclui aumento da resistência vascular renal acompanhado de redução da resistência vascular sistêmica. A razão da vasoconstrição renal é mais provavelmente multifatorial, além de ser pouco compreendida. O diagnóstico geralmente é estabelecido quando há ascite volumosa nos pacientes que demonstram aumento progressivo da creatinina. A SHR tipo 1 caracteriza-se por deterioração progressiva da função renal e redução significativa da depuração de creatinina dentro de 1 a 2 semanas depois da apresentação clínica. A SHR tipo 2 caracteriza-se por redução da taxa de filtração glomerular e elevação do nível sérico de creatinina, porém é razoavelmente estável e está associada a uma evolução mais favorável que a da SHR tipo 1.
A SHR é observada com frequência em pacientes com ascite refratária e torna necessária a exclusão de outras causas de insuficiência renal aguda. Infelizmente, o tratamento é difícil e, no passado, dopamina ou análogos das prostaglandinas eram usados como vasodilatadores renais. Estudos realizados com extremo cuidado não conseguiram evidenciar benefícios óbvios dessas abordagens terapêuticas. Atualmente, os pacientes são tratados com midodrina – um α-agonista – e octreotida com albumina intravenosa. O melhor tratamento para SHR é transplante de fígado. A recuperação da função renal é típica nessas circunstâncias. Nos pacientes com SHR dos tipos 1 e 2, o prognóstico é desfavorável, a menos que o transplante possa ser realizado dentro de um período curto.
ENCEFALOPATIA HEPÁTICA
Encefalopatia portossistêmica é uma complicação grave da doença hepática crônica e, em termos gerais, é definida como alterações do estado mental e da função cognitiva, que ocorrem nos pacientes com insuficiência hepática. Nos casos de lesão hepática aguda com insuficiência hepática fulminante, o desenvolvimento de encefalopatia é um requisito ao diagnóstico da insuficiência hepática fulminante. A encefalopatia é observada muito mais comumente nos pacientes com doença hepática crônica. As neurotoxinas derivadas do intestino e que não são removidas pelo fígado em razão de um shunt vascular e da massa hepática reduzida chegam ao cérebro e produzem os sintomas que conhecemos como encefalopatia hepática. Os níveis de amônia estão elevados nos pacientes com encefalopatia hepática, porém a correlação entre a gravidade da doença hepática e a intensidade dos níveis de amônia frequentemente é imprecisa, razão pela qual a maioria dos hepatologistas não confia nos níveis de amônia para fazer o diagnóstico. Outros compostos e metabólitos que podem contribuir para a patogênese da encefalopatia incluem alguns falsos neurotransmissores e mercaptanos.
Manifestações clínicas Na insuficiência hepática aguda, as alterações do estado mental podem ocorrer dentro de semanas a meses. Esses pacientes podem ter edema cerebral com encefalopatia grave associada ao edemaciamento da substância cinzenta. Herniação cerebral é uma complicação temida do edema cerebral da insuficiência hepática aguda e o tratamento tem por finalidade reduzir o edema com manitol e uso criterioso de líquidos intravenosos.
Nos pacientes com cirrose, a encefalopatia é observada com frequência como resultado de certos eventos desencadeantes como hipopotassemia, infecção, sobrecarga de proteínas dietéticas ou distúrbios eletrolíticos. Os pacientes podem estar confusos ou mostrar uma mudança de personalidade. Na verdade, eles podem ficar bastante violentos e difíceis de controlar; ou, ao contrário, podem ficar muito sonolentos e difíceis de despertar. Como os eventos desencadeantes são encontrados com tanta frequência, eles devem ser procurados com extremo cuidado. Quando os pacientes têm ascite, esta deve ser puncionada para excluir possibilidade de infecção. Também é necessário buscar evidência de hemorragia digestiva e os pacientes devem receber hidratação apropriada. Os eletrólitos devem ser dosados e suas anormalidades, corrigidas. Os pacientes com encefalopatia frequentemente têm asterixe. O asterixe pode ser evidenciado pedindo-se que os pacientes realizem a extensão de seus braços e dobrem seus punhos para trás. Com essa manobra, os pacientes com encefalopatia mostram um “flap hepático” – isto é, um movimento repentino do punho para a frente. Para tanto, os pacientes precisam ser capazes de cooperar com o examinador e, obviamente, essa manobra não pode ser realizada nos pacientes com encefalopatia profunda ou coma hepático.
O diagnóstico de encefalopatia hepática é clínico e requer um médico experiente capaz de reconhecer e juntar todas essas diversas manifestações clínicas. Muitas vezes, quando os pacientes apresentam encefalopatia pela primeira vez, não estão cientes do que está acontecendo, porém, depois dessa primeira experiência, podem identificá-la quando começa a ocorrer nas situações subsequentes e com frequência podem se automedicar para impedir o desenvolvimento ou o agravamento da encefalopatia.
DESNUTRIÇÃO ASSOCIADA À CIRROSE
Como o fígado participa sobretudoda regulação do metabolismo proteico e energético do corpo, não é de surpreender que os pacientes com doença hepática avançada estejam comumente desnutridos. Depois que os pacientes ficam cirróticos, eles tornam-se mais catabólicos e as proteínas musculares são metabolizadas. Diversos fatores contribuem para a desnutrição dos cirróticos, incluindo ingestão dietética precária, alterações da absorção intestinal de nutrientes e alterações do metabolismo das proteínas. A suplementação dietética para os pacientes com cirrose é útil para impedir que entrem em catabolismo.
ANORMALIDADES DA COAGULAÇÃO
A coagulopatia é quase universal nos pacientes com cirrose. A síntese dos fatores da coagulação diminui, assim como a eliminação dos anticoagulantes. Além disso, os pacientes podem ter trombocitopenia secundária ao hiperesplenismo associado à hipertensão portal. Os fatores da coagulação que dependem da vitamina K são os fatores II, VII, IX e X. A vitamina K depende da excreção biliar para sua subsequente absorção; assim sendo, nos pacientes com síndromes colestáticas crônicas, observa-se com frequência absorção reduzida da vitamina K. A vitamina K intravenosa ou intramuscular consegue corrigir rapidamente essa anormalidade. Com mais frequência, a síntese dos fatores da coagulação que dependem da vitamina K diminui em função da redução da massa hepática e, nessas circunstâncias, a administração de vitamina K parenteral não consegue corrigir os fatores da coagulação nem o tempo de protrombina. A função plaquetária frequentemente é anormal nos pacientes com hepatopatia crônica, além das reduções da contagem de plaquetas em consequência do hiperesplenismo.
DOENÇA ÓSSEA ASSOCIADA À CIRROSE
Osteoporose é comum nos pacientes com doença colestática crônica do fígado por causa da má absorção de vitamina D e da ingestão reduzida de cálcio. A taxa de reabsorção óssea é maior que a de formação de osso novo nos pacientes com cirrose, e isso causa perda óssea. A absorciometria de raios X de dupla energia (DEXA, de dual x-ray absorptiometry) é um método útil para avaliar osteoporose ou osteopenia dos pacientes com hepatopatia crônica. Quando o exame de DEXA mostra massa óssea reduzida, o tratamento deve ser realizado com bisfosfonatos que sejam eficazes para inibir a reabsorção óssea e eficazes para tratar osteoporose.
ANORMALIDADES HEMATOLÓGICAS ASSOCIADAS À CIRROSE
Estão presentes diversas manifestações hematológicas na cirrose, incluindo anemia decorrente de uma ampla variedade de causas, entre as quais estão hiperesplenismo, hemólise, deficiência de ferro e, talvez, deficiência de folato secundária à desnutrição. Macrocitose é uma anormalidade comum da morfologia das hemácias dos pacientes com hepatopatia crônica, enquanto neutropenia pode ser observada como resultado do hiperesplenismo.
Insuficiência hepática crônica e Cirrose
As principais causas de insuficiência hepática crônica em todo o mundo incluem hepatite B crônica, hepatite C crônica, doença hepática gordurosa não alcoólica e doença hepática alcoólica. Nos Estados Unidos, a doença hepática crônica é a 12ª causa mais comum de mortalidade, representando a maioria das mortes relacionadas com o fígado. 
A insuficiência hepática na doença hepática crônica é associada mais frequentemente com a cirrose, uma condição marcada pela transformação difusa de todo o fígado em nódulos parenquimatosos regenerativos, circundados por faixas fibrosas e graus variáveis de derivações (shunts) vasculares (muitas vezes portossistêmicos).
No entanto, nem todas as cirroses levam inexoravelmente à insuficiência hepática crônica, e nem todas as doenças hepáticas crônicas de estágio final são cirróticas. Por exemplo, doenças crônicas como a cirrose biliar primária, a colangite esclerosante primária, a hiperplasia nodular regenerativa, a esquistossomose crônica e a doença hepática fibropolicística muitas vezes não são acompanhadas por cirrose plenamente estabelecida, mesmo no estágio final. 
Por outro lado, pacientes com hepatite autoimune bem tratada ou aqueles com hepatite B suprimida ou hepatite C curada, muitas vezes não progridem para o estágio final, embora sejam cirróticos. 
A classificação de Child-Pugh da cirrose distingue entre a classe A (bem compensada), B (parcialmente descompensada) e C (descompensada), que se correlacionam, histologicamente, com diferentes características morfológicas. A utilidade desse sistema é que ele ajuda a monitorar o declínio de pacientes na evolução para a insuficiência hepática crônica.
Mesmo nas doenças que são suscetíveis a dar origem à cirrose, como a hepatite viral não tratada, doença hepática alcoólica, doença hepática gordurosa não alcoólica e doenças metabólicas, a morfologia e fisiopatologia da cirrose podem ser diferentes. 
Portanto, enquanto o termo cirrose implica a presença de doença crônica grave, ele não é um diagnóstico específico e carece de implicações precisas de prognóstico. Algumas vezes, o termo cirrose criptogênica é usado para descrever a cirrose quando não há uma causa clara.
 MORFOLOGIA
Conforme descrito, a cirrose ocorre de forma difusa por todo o fígado, constituindo-se de nódulos parenquimatosos regenerados, cercados por faixas densas de cicatriz e graus variáveis de derivações (shunts) vasculares (Fig. 18-7). O tamanho dos nódulos, o padrão da formação de cicatrizes (ligação de tratos portais uns aos outros versus a ligação de tratos portais a veias centrais), o grau de colapso do parênquima, em que nenhum tecido hepático viável está presente, o grau da trombose vascular macroscópica (particularmente da veia porta), todos variam entre doenças e, até mesmo em alguns casos, entre indivíduos com a mesma doença. Para enfatizar, não há apenas uma cirrose, mas sim várias.
Cirrose resultante de uma hepatite viral crônica. Observe as depressões de tecido cicatricial denso, separando os proeminentes nódulos regenerativos na superfície do fígado. Está cada vez mais claro que as mudanças identificáveis na biópsia, em diferentes pacientes cirróticos, estão correlacionadas com a classificação prognosticamente útil de Child-Pugh mencionada anteriormente e com as pressões de oclusão da veia porta, um novo importante método, embora ainda não universal, que avalia a presença e o grau de hipertensão portal. Amostras de biópsia demonstrando septos fibrosos delgados, densamente compactados e separados por grandes ilhas de parênquima hepático intacto, estão propensas a apresentarem menor hipertensão portal. Aqueles com amplas faixas de cicatriz densa, muitas vezes com espaços linfáticos dilatados, com menor quantidade do parênquima, são propensos a progredirem para a hipertensão portal e, portanto, para o estágio final da doença.
Na doença hepática crônica, as reações ductulares aumentam com o estágio avançado da doença e são geralmente mais proeminentes na cirrose. Há dois correlatos de reações ductulares:
• O papel das células-tronco do fígado na regeneração do parênquima aumenta à medida que os hepatócitos preexistentes sofrem envelhecimento replicativo após anos a décadas de replicação.
• Reações ductulares podem incitar cicatrizes na doença hepática crônica e, portanto, podem ter um efeito negativo sobre a doença hepática progressiva.
Apesar de incomum, a regressão da fibrose, embora rara, ocorre na cirrose plenamente estabelecida; essa é outra razão pela qual a cirrose não deve ser equiparada automaticamente com doença em estágio terminal. 
Com um número crescente de tratamentos eficazes para condições causadoras de cirrose, hoje entendemos que pode ocorrer regressão de cicatrizes. As cicatrizes podem se tornar mais finas, mais densamente compactadas e, eventualmente, fragmentadas. À medida que os septos fibrosos se rompem, nódulos adjacentes de parênquima em regeneração coalescem em ilhas maiores. Todos os fígados cirróticos mostram elementos de ambas, progressão e regressão, sendo o equilíbrio determinado pela severidade e persistência da doença subjacente.
Cirrose alcoólica em um alcoólico ativo (A) e após um longo período deabstinência (B). A, Espessas faixas de colágeno separam os nódulos cirróticos arredondados. B, Após abstinência de 1 ano, a maior parte das cicatrizes desapareceu. (Corante tricromo de Masson).
Aspectos Clínicos
Aproximadamente 40% dos indivíduos com cirrose são assintomáticos até os estágios mais avançados da doença. Quando sintomáticos, eles apresentam manifestações não específicas: anorexia, perda de peso, fraqueza e, na doença avançada, sinais e sintomas de insuficiência hepática discutidos anteriormente. As causas determinantes de morte em insuficiência hepática crônica, sejam elas cirróticas ou não, incluem aquelas observadas na insuficiência hepática aguda, e fatores adicionais desagradáveis, tais como o desenvolvimento de carcinoma hepatocelular no contexto da cirrose. A encefalopatia hepática, o sangramento de varizes esofágicas e as infecções bacterianas (resultantes de danos à barreira mucosa no intestino e disfunção das células de Kupffer) são muitas vezes os eventos terminais.
O curso e a gravidade das manifestações clínicas da cirrose variam de paciente para paciente. Em um pequeno número de casos, conforme mencionado, a cessação da lesão hepática pode fornecer o tempo necessário para a reabsorção do tecido fibroso e a “regressão” da cirrose. Mesmo nesses casos, a hipertensão portal (a partir de derivações vasculares irreversíveis) e o risco de carcinoma hepatocelular geralmente permanecem.
A icterícia, a encefalopatia e a coagulopatia são praticamente as mesmas que na insuficiência hepática aguda. No entanto, existem algumas características adicionais significativas. A icterícia, quando crônica, pode levar ao prurido, ou seja, coceira, cuja intensidade pode ser profunda. Alguns pacientes podem até mesmo arranhar sua pele, levando a riscos de ataques repetidos de infecção potencialmente fatal. O prurido pode ser tão grave que poderá ser aliviado apenas por transplante de fígado.
Alterações do metabolismo estrogênico e a consequente hiperestrogenemia em pacientes masculinos, com insuficiência hepática crônica, podem resultar em eritema palmar (um reflexo da vasodilatação local) e aranhas vasculares (spider angiomas) na pele. Cada angioma consiste em uma arteríola dilatada, central, pulsante, a partir da qual são irradiados pequenos vasos. Em homens, a hiperestrogenemia também provoca hipogonadismo e ginecomastia. O hipogonadismo também pode ocorrer em mulheres a partir da alteração da função do eixo hipotálamo-hipófise, seja através de deficiências nutricionais associadas à doença hepática crônica ou alterações hormonais primárias.
Insuficiência Hepática Crônica Agudizada
Alguns indivíduos com doença hepática crônica avançada estável, mas bem compensada, de repente desenvolvem sinais de insuficiência hepática aguda. Em tais pacientes, muitas vezes há uma cirrose estabelecida, com extensa derivação vascular. Dessa forma, grandes volumes de parênquima hepático funcional possuem um suprimento vascular limítrofe, deixando-os vulneráveis a agressões sobrepostas potencialmente letais. A taxa de mortalidade, em curto prazo, dos pacientes com esse tipo de insuficiência hepática é de cerca de 50%.
Os pacientes com hepatite B crônica que se tornam superinfectados com hepatite D podem sofrer descompensação súbita, assim como os pacientes com hepatite B controlada por medicamentos, nos quais surgem mutantes virais que são resistentes à terapia. Em ambos os casos há um surto agudo de doença. A colangite ascendente em um paciente com colangite esclerosante primária ou doença hepática fibropolicística (ver adiante) poderia ter o mesmo efeito, rapidamente transformando um indivíduo cronicamente doente, ainda que bem compensado, em alguém com risco de morte ou transplante.
Outras causas podem ser sistêmicas em vez de serem primariamente intra-hepáticas. Por exemplo, a sepse e sua hipotensão associada podem prejudicar ainda mais o parênquima insuficientemente vascularizado, levando a uma lesão aguda sobreposta, que algumas vezes é grave. Da mesma forma, a insuficiência cardíaca aguda, um medicamento administrado ou uma lesão tóxica podem fazer com que um paciente cirrótico, bem compensado, apresente insuficiência. Finalmente, existe a possibilidade de malignidade, seja ela uma malignidade metastática extra-hepática não relacionada com o fígado cronicamente doente ou uma secundária à própria doença do fígado, particularmente carcinoma hepatocelular ou colangiocarcinoma.
Insuficiência Hepática
 A insuficiência hepática pode seguir lesão aguda ou lesão crônica, mas também pode ocorrer como uma agressão aguda sobreposta a outra doença hepática crônica bem compensada.
 Mnemônica para causas de insuficiência hepática aguda:
 A: Acetaminofeno, hepatite A, hepatite autoimune
 B: Hepatite B
 C: Hepatite C criptogênica
 D: Medicamentos/toxinas, hepatite D
 E: Hepatite E, causas pouco compreendidas (doença de Wilson, Budd-Chiari)
 F: Alteração gordurosa do tipo microvesicular (fígado gorduroso da gravidez, valproato, tetraciclina, síndrome de Reye)
 Sequelas graves e por vezes fatais de insuficiência hepática incluem coagulopatia, encefalopatia, hipertensão portal, sangramento de varizes esofágicas, síndrome hepatorrenal e hipertensão portopulmonar.
PORTO:
NTRODUÇÃO
Cirrose é definida anatomicamente como todo e qualquer processo inflamatório difuso e crônico do fígado, caracterizado pela presença de fibrose e nódulos de regeneração.
No Brasil, a incidência da cirrose ainda não é bem conhecida. Em 2001 a 2009, foram registrados 308.290 óbitos por doença hepática, tendo sido a oitava causa de morte. A média de idade dos pacientes é de 58 anos/masculino.
	Fibrose e transformação nodular
	•Fibrose não é sinônimo de cirrose (p. ex., fibrose na zona 3 na IC e na zona 1 na obstrução biliar e na fibrose hepática congênita)
•Transformação nodular sem fibrose também não é sinônimo de cirrose (p. ex., transformação nodular do fígado).
CAUSAS
•Viral (vírus das hepatites B, C e D)
•Alcoólica
•Metabólica: hemocromatose, doença de Wilson, deficiência de alfa-1-antitripsina
•Esteato-hepatite não alcoólica (EHNA)
•Medicamentos e toxinas
•Autoimune e biliar: hepatite autoimune, colangite biliar primária e secundária
•Doenças vasculares: venoclusiva, síndrome de Budd-Chiari, insuficiência cardíaca e pericardite constrictiva
•Anomalias genéticas (glicogenoses, galactossemia, tirosinemia), fibrose cística
•A causa é desconhecida (criptogênica) em alguns pacientes.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Início insidioso, com fadiga, anorexia, náuseas, desconforto e distensão abdominal, ascite, fraqueza e mal-estar (Figura 287.1).
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
•Ascite decorrente de insuficiência cardíaca, trombose da veia porta, peritonite, neoplasia maligna peritoneal, doença pancreática, obstrução linfática, esquistossomose, síndrome nefrótica
•Causas de hemorragia gastrintestinal
•Encefalopatia metabólica: renal, cardiopulmonar, medicamentosa.
EXAMES COMPLEMENTARES
•ALT e AST (marcadores de necroinflamação)
•GGT, FA (marcadores de colestase)
•Bilirrubinas
•Atividade de protrombina e albumina (marcadores de síntese)
•Alfafetoproteína (marcador tumoral)
•Imunoglobulinas
•Hemograma completo + contagem de plaquetas (avaliação de hiperesplenismo).
Exames específicos
•Marcadores virais: HBsAg, anti-HBc, anti-HCV
•Autoanticorpos (FAN, antimúsculo liso, anti-LKM1: hepatite autoimune
•Anticorpo antimitocôndria (colangite biliar primária)
•Hemocromatose: ferro, ferritina, TBIC, índice de saturação transferrina
•Pesquisa de mutação do gene HFE (C282Y, H63D)
•Doença de Wilson: ceruloplasmina e cobre sérico e urinário
•Deficiência de alfa-1-antitripsina: dosagem de alfa-1-antitripsina.
Exames de imagem e de estadiamento
•Exames de imagem – ultrassonografia, tomografia computadorizada, ressonância magnética (RM): para a determinação do contorno, textura e volume do fígado, bem como avaliação do parênquima e detecção de nódulos, presença de ascite e de hipertensão portal (esplenomegalia) e de circulação colateral
•Dopplerfluxometria: avaliação do calibree do fluxo na veia porta, mesentérica superior e esplênica
•Métodos não invasivos para avaliação do grau de fibrose: elastografia hepática (fibroscan, acoustic radiation force imaging [ARFI], shear wave, elastografia por RM)
•Biópsia hepática (percutânea, laparoscópica); ver Figura 287.1
•Endoscópicos: para identificação de varizes esofagogástricas; gastropatia hipertensiva portal e lesões pépticas.
COMPROVAÇÃO DIAGNÓSTICA
•Dados clínicos + exames laboratoriais + biópsia hepática (exames histopatológicos com colorações especiais podem sugerir a causa da cirrose e índices de atividade).
COMPLICAÇÕES
•Hemorragia digestiva alta
•Ascite: peritonite bacteriana espontânea
•Encefalopatia hepática
•Síndrome hepatopulmonar
•Síndrome hepatorrenal
•Síndrome osteometabólica e nutricional
•Hepatocarcinoma
•Insuficiência hepática aguda ou crônica.
Ver Figura 278.2.
	Síndromes clínicas relacionadas com as complicações
	•Hemorrágica: hematêmese e melena
•Encefalopatia hepática: déficits cognitivos, asterixe
•Síndrome ictérica
•Síndrome de hipertensão portal: hepatomegalia, esplenomegalia
•Síndrome edemigênica: ascite, edema
•Síndrome hormonal e metabólica: ginecomastia, atrofia testicular, eritema 
palmar, angiomas aracniformes (telangiectasias), cianose, hipocratismo digital, 
prurido.
TRATAMENTO
Medidas gerais
•Dieta hipossódica, especialmente para pacientes com ascite
•Dieta pobre em proteínas animais somente para pacientes com encefalopatia hepática
•Não ingerir bebidas alcoólicas
•Não usar sedativos (risco de encefalopatia hepática)
•Não usar anti-inflamatórios não esteroides (risco de síndrome hepatorrenal)
•Dosar alfafetoproteína e realizar ultrassonografia a cada 6 meses para pesquisa de carcinoma hepatocelular
•Endoscopia para pesquisa de varizes (ver Capítulo 256, Varizes Esofágicas)
•Tratamento da disfunção hepática (ver Capítulo 295, Insu-ficiência Hepática Aguda).
Tratamento específico medicamentoso
•Profilaxia da peritonite bacteriana espontânea: norfloxacino por via oral (VO), 400 mg/dia
•Doença de Wilson: penicilamina, VO, 1.000 a 1.500 mg/dia, associada à piridoxina, VO, 25 mg/dia
•Hepatite crônica autoimune: corticoides, associados ou não a azatioprina
•Hepatite B crônica: lamivudina, entecavir, tenofovir, tenofovir alafenamide (TAF)
•Hepatite C: agentes antivirais diretos (DAA): sofosbuvir + ledipasvir; sofosbuvir + velpatasvir, glecaprevir + pibrentasvir
•Cirrose biliar: ácido ursodesoxicólico
•Hemocromatose: flebotomias semanais ou quinzenais.
PREVENÇÃO
•Não ingerir bebidas alcoólicas
•Vacina para hepatite B
•Uso de medicamentos somente com orientação médica.
EVOLUÇÃO E PROGNÓSTICO
Na cirrose de causa tratável, a deterioração hepática pode ser interrompida. Por isso, é muito importante determinar a etiologia da cirrose, para que se possa instituir o tratamento específico. Em geral, a evolução é progressiva. 
Distúrbios biliares intra-hepáticos
As doenças biliares intra-hepáticas impedem o fluxo da bile no fígado e causam colestase e cirrose biliar. Entre as causas de doença biliar intra-hepática estão cirrose biliar primária e cirrose biliar secundária.
Cirrose biliar primária
Cirrose biliar primária (CBP) é uma doença hepática crônica, que se caracteriza por destruição autoimune dos ductos biliares intralobares com colestase secundária.71 Essa doença é mais comum em mulheres de 40 a 60 anos. Casos familiares da doença foram diagnosticados em pais, filhos e irmãos. Entretanto, ao contrário dos outros distúrbios autoimunes, há pouca ou nenhuma associação a determinados alelos do MHC. Além disso, com a exceção possível de um risco alegadamente maior de ter um polimorfismo do gene do receptor da vitamina D, não há influências genéticas claras nessa doença. Como também ocorre com outros distúrbios autoimunes, fatores ambientais desencadeantes podem incluir agentes infecciosos e químicos.
Manifestações clínicas. A doença caracteriza-se por início insidioso com fibrose e destruição progressivas dos tecidos hepáticos. O fígado aumenta e adquire tonalidade esverdeada em razão da bile acumulada. Os primeiros sintomas são prurido inexplicável, emagrecimento e fadiga seguidos por urina escura (colúria) e fezes claras (acolia). Entre as mulheres com essa doença, 51% têm osteoporose.72 Icterícia é uma manifestação tardia da doença, assim como outros sinais de insuficiência hepática. Os níveis séricos de fosfatase alcalina estão elevados nos pacientes com CBP.
Diagnóstico e tratamento. O diagnóstico dessa doença é estabelecido quando o paciente tem dois dos três sinais e sintomas descritos a seguir: destruição dos ductos biliares e sinais de colangite não supurativa na biopsia de fígado; colestase com elevação da fosfatase alcalina, há pelo menos 6 meses; e presença de anticorpos antimitocondriais nos hemogramas.73
O tratamento consiste basicamente em medidas de suporte. O ácido ursodesoxicólico (ursodiol) – único fármaco aprovado para tratar CBP – aumenta o fluxo de bile, atenua os efeitos tóxicos do conteúdo biliar e diminui comprovadamente a taxa de deterioração clínica. A colestiramina, um fármaco que se liga aos ácidos biliares, pode ser eficaz como tratamento do prurido. A colchicina (atua impedindo a migração dos leucócitos e a fagocitose) e o metotrexato (imunossupressor) também produziram efeitos benéficos relatados em termos de alívio dos sintomas. Estudos demonstraram que os corticoides melhoram a histologia hepática e as provas de função hepática séricas, mas causam efeitos colaterais a longo prazo.74 Transplante de fígado ainda é o único tratamento para os casos de doença avançada.74 A CBP não recidiva depois do transplante de fígado, contanto que seja utilizada imunossupressão apropriada.
Cirrose biliar secundária
A cirrose biliar secundária é causada pela obstrução prolongada da árvore extrabiliar. A causa mais comum é colelitíase. Outras causas de cirrose biliar secundária são neoplasias malignas do sistema biliar ou da cabeça do pâncreas, e estenose do ducto biliar comum em consequência de procedimentos cirúrgicos pregressos. A cirrose biliar extra-hepática pode ser corrigida com procedimentos cirúrgicos destinados a eliminar a obstrução.
Doença hepática induzida pelo álcool
O espectro da doença hepática alcoólica inclui esteatose hepática, hepatite alcoólica e cirrose. A maioria dos óbitos por cirrose hepática é atribuível à insuficiência hepática, aos sangramentos de varizes esofágicas ou à insuficiência renal. Algumas estimativas sugeriram que existam 14 milhões de alcoólicos nos EUA.28 Cerca de 10% desenvolverão cirrose se continuarem a beber exageradamente.75
Metabolismo do álcool etílico
O álcool etílico é prontamente absorvido no sistema digestório e é uma das poucas substâncias que podem ser absorvidas no estômago. Como substância química, o álcool situa-se em algum ponto entre alimento e droga ilícita, ou seja, fornece calorias que não podem ser decompostas ou armazenadas na forma de proteínas, gordura ou carboidratos. Como alimento, o metabolismo do álcool produz 7,1 kcal/g.76 Cerca de 80 a 90% do álcool que um indivíduo ingere são metabolizados pelo fígado. O restante é excretado pelos pulmões, rins e pele.
O metabolismo do álcool (etanol ou álcool etílico) ocorre simultaneamente por meio de duas vias metabólicas: sistema da álcool-desidrogenase (ADH) localizado no citoplasma dos hepatócitos; e sistema de oxidação microssomal do álcool (SOMA) situado no retículo endoplasmático.76 As vias da ADH e do SOMA produzem transtornos metabólicos e tóxicos específicos. Uma terceira via metabólica menos importante – a via da catalase, localizada nos peroxissomos – consegue decompor o etanol em condições excepcionais.76
A via principal de metabolismo do álcool envolve a ADH, uma enzima que catalisa a conversão do álcool em acetaldeído. Com a oxidação do álcool mediada pela ADH, há formação de acetaldeído e hidrogênio. Os íons hidrogênio (H+) são transferidos ao cofator dinucleotídio de nicotinamida e adenina (NAD), que é convertido em sua forma reduzida (NADH). Oacetaldeído formado perde novamente hidrogênio e é metabolizado em acetato, do qual grande parte é liberada na corrente sanguínea. Em consequência, o metabolismo do etanol gera quantidades excessivas de NADH, que parecem contribuir para a lesão hepática frequentemente associada à ingestão excessiva de álcool.
O NAD também é necessário em muitos outros processos metabólicos, inclusive metabolismo dos piruvatos, uratos e ácidos graxos. Como o álcool compete pela utilização do NAD, tende a interromper outras funções metabólicas do fígado. O uso preferencial do NAD no metabolismo do álcool pode aumentar a produção e a acumulação de ácido láctico no sangue. Com a redução da quantidade de NAD disponível, o álcool também limita a função hepática de formar glicose a partir dos aminoácidos e de outros precursores da glicose. A hipoglicemia induzida pelo álcool pode ocorrer quando há ingestão excessiva durante períodos de esgotamento das reservas hepáticas de glicogênio.
A via do SOMA, localizado no retículo endoplasmático liso, forma acetaldeído e radicais livres. A ingestão excessiva e prolongada de álcool acarreta indução enzimática e aumenta a atividade do SOMA. Uma das enzimas mais importantes desse sistema – um membro do sistema CYP P-450 – também oxida outros compostos, inclusive vários fármacos (p. ex., paracetamol, isoniazida), toxinas (p. ex., tetracloreto de carbono, halotano), vitaminas A e D e agentes carcinogênicos (p. ex., aflatoxina, nitrosaminas). A atividade exacerbada desse sistema aumenta a suscetibilidade dos indivíduos que ingerem grande quantidade de álcool aos efeitos hepatotóxicos das outras substâncias.
Os produtos finais do metabolismo do álcool (p. ex., acetaldeído, radicais livres) são responsáveis por várias alterações metabólicas que podem causar lesão hepática. Por exemplo, o acetaldeído causa vários efeitos tóxicos nas células hepáticas e na função do fígado. Idade e sexo desempenham um papel importante no metabolismo do álcool e na formação de metabólitos perigosos. O sistema da ADH é deprimido pela testosterona. Desse modo, as mulheres tendem a produzir quantidades maiores de acetaldeído e estão mais predispostas a desenvolver lesão hepática induzida pelo álcool que os homens.76 A idade também parece afetar a capacidade de o fígado metabolizar álcool e a resistência aos efeitos hepatotóxicos. Além disso, fatores genéticos podem afetar a gravidade da doença hepática induzida pelo álcool. A ADH tem várias isoenzimas e, hoje em dia, seu polimorfismo genético tem sido estudado em termos de possíveis implicações clínicas.76
Hepatopatia alcoólica
O metabolismo do álcool acarreta agressão química de algumas membranas do fígado, mas ainda não está claro se este dano é causado pelo acetaldeído ou por outros metabólitos. O acetaldeído é conhecido por sua capacidade de bloquear o sistema de transporte de elétrons mitocondrial, sistema responsável pelo metabolismo oxidativo e pela produção de ATP; consequentemente, os íons hidrogênio produzidos nas mitocôndrias são desviados para a síntese de lipídios e a cetogênese.76 Acúmulos anormais dessas substâncias são encontrados nos hepatócitos (i. e., fígado gorduroso ou esteatose hepática) e no sangue. A ligação do acetaldeído a outras moléculas dificulta a destoxificação dos radicais livres e a síntese de proteínas. Além disso, o acetaldeído estimula a síntese de colágeno e a fibrogênese. Os danos associados à lesão hepatocelular tendem a ser mais difundidos na região centrolobular que circunda a veia central, onde se concentram as vias de metabolismo do álcool. Isso corresponde à parte do lóbulo que tem menor pressão de oxigênio e, aparentemente, a concentração baixa de oxigênio nessa área do fígado pode contribuir para a lesão hepática.
A quantidade de álcool necessária para causar doença hepática crônica varia amplamente, dependendo do tamanho corporal, da idade, do sexo e da etnia, mas o limite superior da faixa é de cerca de 80 g/dia durante 10 a 12 anos.77 Essa quantidade de álcool pode ser ingerida na forma de 240 mℓ de uísque com teor alcoólico de 86 (41% de álcool), duas garrafas de vinho ou seis latas de cerveja de 350 mℓ. Mesmo após a interrupção do consumo e a metabolização de todo o conteúdo de álcool, os processos de lesão das células hepáticas podem continuar por algumas semanas ou meses. Os efeitos clínicos e bioquímicos geralmente são agravados antes que a doença regrida. Em geral, a acumulação de gordura desaparece depois de algumas semanas; a colestase e a inflamação também regridem com o tempo. Entretanto, a fibrose e as retrações fibróticas persistem. Os lóbulos hepáticos tornam-se distorcidos à medida que hepatócitos novos regeneram e formam nódulos.
Embora o mecanismo pelo qual o álcool etílico produz seus efeitos tóxicos nas estruturas do fígado esteja indefinido até certo ponto, as alterações que ocorrem podem ser divididas em três estágios: fígado gorduroso, hepatite alcoólica e cirrose.77
A esteatose hepática (fígado gorduroso) caracteriza-se por acumulação de gordura nos hepatócitos (Figura 38.12). O fígado torna-se amarelado e aumenta de tamanho em consequência da acumulação excessiva de gordura. A patogênese da esteatose hepática não está totalmente esclarecida e pode depender da quantidade de álcool consumida, do teor de gordura da dieta, das reservas corporais de gordura, do estado hormonal e de outros fatores. Existem evidências de que a ingestão de grandes quantidades de álcool possa causar alterações gorduras no fígado, mesmo quando a dieta é adequada. As alterações gordurosas que ocorrem com a ingestão de álcool geralmente não causam sintomas e podem regredir quando a ingestão é interrompida.
Esteatose hepática. Os citoplasmas de quase todos os hepatócitos estavam distendidos por gordura, que deslocava os núcleos para a periferia. Fonte: Rubin E., Strayer D. (2015). Rubin’s pathology: Clinicopathologic foundations of medicine (7. ed., Fig. 20-34, p. 855). Philadelphia, PA: Williams & Wilkins.
Hepatite alcoólica é o estágio intermediário entre as alterações gordurosas e a cirrose. Em geral, essa condição é observada depois de aumento súbito da ingestão de álcool e é comum nos “bebedores de farra”. Embora seja uma forma passível de tratamento de hepatopatia alcoólica, as taxas de mortalidade a curto e longo prazo são elevadas. A taxa de mortalidade global de pacientes hospitalizados foi de 6,6 a 6,8% para hepatite alcoólica aguda e 13,6% para hepatite crônica em estudos populacionais.78
A hepatite alcoólica caracteriza-se por inflamação e necrose das células do fígado. Em geral, esse estágio evidencia-se por hipersensibilidade hepática, dor, anorexia, náuseas, febre, icterícia, ascite e insuficiência hepática, mas alguns pacientes podem não ter sintomas. Essa condição sempre é grave e pode ser fatal em alguns casos. O prognóstico imediato está relacionado com a gravidade da lesão dos hepatócitos. Em alguns casos, a doença progride rapidamente para insuficiência hepática e morte. Nos pacientes que sobrevivem e continuam a beber, a fase aguda geralmente é seguida de hepatite alcoólica persistente com progressão para cirrose dentro de 1 a 2 anos.
Cirrose alcoólica é o resultado final de repetidos episódios de lesão hepática causada pela ingestão alcoólica e marca o início da hepatopatia alcoólica terminal. O aspecto macroscópico da cirrose hepática em estágio inicial é evidenciado por nódulos pequenos e homogêneos na superfície do fígado. Tradicionalmente, essa condição é conhecida como cirrose micronodular ou de Laennec. Com a progressão da cirrose, os processos regenerativos resultam na formação de nódulos maiores e mais irregulares em tamanho e forma. À medida que isso ocorre, os nódulos provocam a reorganização dos lóbulos hepáticos em razão da formação de novos sistemas porta e canais de drenagem venosa. Os nódulos podem comprimir as veias hepáticas, desviando o fluxo sanguíneo para fora do fígado e causando hipertensão porta, shunts portossistêmicos extra-hepáticos e colestase.
Hepatopatia esteatóticanão alcoólica
A condição descrita pelo termo hepatopatia esteatótica não alcoólica (HENA) é causada por disfunção metabólica do fígado e é a doença hepática mais comum nos países desenvolvidos.79,80 Nos EUA, essa é a forma mais comum de doença hepática crônica10 e pode variar de esteatose simples (infiltração gordurosa do fígado) a uma esteato-hepatite não alcoólica (esteatose com inflamação e necrose dos hepatócitos). Embora a esteatose simples não pareça ser um distúrbio progressivo, cerca de 10 a 25% dos pacientes com esteato-hepatite não alcoólica evoluem à cirrose.81 Obesidade, diabetes melito do tipo 2, síndrome metabólica e hiperlipidemia são distúrbios coexistentes associados frequentemente à hepatopatia esteatótica. Essa condição também está associada a outros distúrbios nutricionais, processos cirúrgicos, fármacos e exposição ocupacional às toxinas. Emagrecimento rápido e nutrição parenteral podem causar HENA. O bypass jejunoileal – um procedimento cirúrgico usado para reduzir o peso – foi praticamente abandonado por esse motivo.
Patogênese. A patogênese da HENA parece envolver tanto a acumulação de lipídios no interior dos hepatócitos quanto a formação de radicais livres por um mecanismo semelhante ao que ocorre no metabolismo do álcool. As anormalidades metabólicas primárias que resultam na acumulação de lipídios não estão bem esclarecidas, mas parecem incluir alterações das vias de captação, síntese, decomposição ou secreção dos lipídios hepáticos resultantes da resistência à insulina. A obesidade aumenta a síntese e reduz a oxidação dos ácidos graxos livres. O diabetes melito do tipo 2 ou a resistência à insulina também aumenta a lipólise do tecido adiposo e a síntese subsequente de ácidos graxos livres.82 Quando a capacidade hepática de exportar triglicerídios é ultrapassada, o excesso de ácidos graxos contribui para o desenvolvimento da esteatose hepática.82 As cetonas e os ácidos graxos livres são indutores das enzimas do CYP P-450, descrito anteriormente, que fazem parte da via do SOMA, resultando na formação de radicais livres, inclusive peróxido de hidrogênio e superóxido. A seguir, a peroxidação lipídica é alterada e há lesão direta dos hepatócitos, liberação de subprodutos tóxicos, inflamação e fibrose.
Manifestações clínicas. Em geral, a HENA não causa sintomas, embora alguns pacientes possam referir fadiga e desconforto no quadrante superior direito do abdome. Em geral, as únicas anormalidades dos exames laboratoriais são elevações brandas a moderadas dos níveis séricos de AST, ALT ou ambas. Outras anormalidades como hipoalbuminemia, prolongamento do tempo de protrombina e hiperbilirrubinemia podem ocorrer nos pacientes com hepatopatia cirrótica terminal. O diagnóstico da HENA baseia-se na biopsia de fígado e na exclusão do álcool como causa do problema.
Cirrose é o estágio terminal da doença hepática crônica, no qual grande parte dos tecidos hepáticos funcionantes foi substituída por tecido fibrótico. Embora a cirrose geralmente esteja associada ao alcoolismo, também pode ocorrer com outros distúrbios, inclusive hepatites virais, reações tóxicas aos fármacos e compostos químicos, obstrução biliar e HENA. A cirrose também ocorre com distúrbios metabólicos que causam deposição de minerais no fígado. Dois desses distúrbios são hemocromatose (i. e., deposição de ferro) e doença de Wilson (i. e., deposição de cobre).
Cirrose
A cirrose caracteriza-se por fibrose difusa e conversão da arquitetura hepática normal em nódulos contendo hepatócitos proliferantes circundados por fibrose. A formação dos nódulos, cujas dimensões podem variar de lesões muito pequenas (< 3 mm, ou micronódulos) a muito grandes (vários centímetros, ou macronódulos), representa um equilíbrio entre atividade regenerativa e fibrose constritiva.10 O tecido fibroso que normalmente substitui o tecido hepático funcionante forma faixas constritivas, que bloqueiam o fluxo nos canais vasculares e nos ductos biliares do fígado. O bloqueio dos canais vasculares predispõe à hipertensão porta e suas complicações; obstrução dos canais biliares e exposição aos efeitos destrutivos da bile; e destruição dos hepatócitos com progressão para insuficiência hepática.
Manifestações clínicas. As manifestações clínicas da cirrose são variadas, desde hepatomegalia assintomática até insuficiência hepática (Figura 38.13). Em muitos casos, não há sintomas até que a doença esteja muito avançada.10 Os sinais e sintomas mais comuns de cirrose são emagrecimento (algumas vezes, mascarado pela ascite), fraqueza e anorexia. Diarreia é comum, embora alguns pacientes se queixem de constipação intestinal. Hepatomegalia e icterícia também são sinais comuns de cirrose. O paciente pode referir dor abdominal causada pelo crescimento do fígado ou estiramento da cápsula de Glisson. Essa dor localiza-se na região epigástrica ou no quadrante superior direito e é descrita como vaga e incômoda, causando sensação de plenitude.
Essa última manifestação clínica da cirrose está relacionada com a hipertensão porta e a insuficiência hepatocelular. Esplenomegalia, ascite e shunts portossistêmicos (i. e., varizes esofágicas, hemorroidas e cabeça de Medusa) são consequências da hipertensão porta.10 Outras complicações incluem sangramentos secundários à redução dos níveis dos fatores de coagulação, trombocitopenia devido à esplenomegalia, ginecomastia e padrão feminino de distribuição dos pelos pubianos nos homens em consequência da atrofia testicular; angiomas aracneiformes e eritema palmar; e encefalopatia com asterixe e sinais neurológicos.
Hipertensão porta
A hipertensão porta caracteriza-se por aumento da resistência ao fluxo sanguíneo no sistema venoso porta e pressão sustentada na veia porta. Em condições normais, o sangue venoso que retorna dos órgãos abdominais ao coração acumula-se na veia porta e circula através do fígado antes de entrar na veia cava. A hipertensão porta pode ser causada por vários distúrbios que aumentam a resistência ao fluxo sanguíneo hepático, inclusive obstruções pré-hepáticas, pós-hepáticas e intra-hepáticas (aqui, com hepática significando os lóbulos do fígado, em vez de todo o órgão). Entre as causas pré-hepáticas de hipertensão porta estão trombose da veia porta e compressão extrínseca por câncer ou linfonodos aumentados, que causam obstrução da veia porta antes de sua entrada no fígado.
O termo obstrução pós-hepática refere-se a qualquer obstrução do fluxo sanguíneo pelas veias hepáticas depois dos lóbulos do fígado, seja dentro do órgão ou nos segmentos circulatórios distais. Esse tipo de obstrução é causado por distúrbios como trombose das veias hepáticas, doença venoclusiva e insuficiência cardíaca direita grave, que impede a drenagem do sangue venoso do fígado. Síndrome de Budd-Chiari é uma doença congestiva do fígado, causada por obstrução de várias veias hepáticas ou do segmento hepático da veia cava inferior.10 A causa principal dessa síndrome é trombose das veias hepáticas associada a diversas doenças, inclusive policitemia vera, estados de hipercoagulabilidade causados por tumores malignos, gestação, infecção bacteriana, doença metastática do fígado e traumatismo. A síndrome de obstrução sinusoidal ou doença venoclusiva hepática é uma variante da síndrome de Budd-Chiari encontrada mais comumente nos pacientes tratados com certos quimioterápicos antineoplásicos, irradiação do fígado ou transplante de medula óssea.85,86
As causas intra-hepáticas de hipertensão porta são os distúrbios que causam obstrução do fluxo sanguíneo no fígado. Na cirrose alcoólica, principal causa de hipertensão porta, faixas de tecido fibroso e nódulos fibróticos distorcem a arquitetura do fígado e aumentam a resistência à circulação porta, resultando em hipertensão porta.
As complicações da hipertensão porta são atribuídas à elevação da pressão e à dilatação dos canais venosos situados antes da obstrução (Figura 38.14). Além disso, vasos colaterais formam-se para conectar a circulação porta aos vasos sanguíneos sistêmicos. Ascomplicações principais da elevação da pressão porta e a abertura de vasos colaterais estão associadas à ascite, esplenomegalia, encefalopatia hepática e formação de shunts portossistêmicos com sangramento de varizes esofágicas.
Hipertensão porta
•O sangue venoso proveniente do sistema digestório drena na veia porta e circula através do fígado, antes de entrar na circulação venosa sistêmica
•A obstrução do fluxo sanguíneo da veia porta aumenta a pressão hidrostática nos capilares peritoneais, contribuindo para o desenvolvimento de ascite, congestão esplênica com sequestro e destruição de células sanguíneas e plaquetas, e desvio do sangue para veias colaterais causando dilatações varicosas das veias hemorroidárias e esofágicas.
Ascite. Ocorre quando o volume de líquido da cavidade peritoneal aumenta e é uma manifestação clínica tardia de cirrose e hipertensão porta.87 É comum encontrar pacientes com cirrose avançada e acúmulo de 15 ℓ de líquido ascítico. Em geral, esses pacientes referem desconforto abdominal, dispneia e insônia, mas também podem ter dificuldade de andar ou viver independentemente.
Embora os mecanismos responsáveis pelo desenvolvimento da ascite não estejam totalmente esclarecidos, vários fatores parecem contribuir para a acumulação de líquidos, inclusive elevação da pressão capilar em consequência da hipertensão porta e obstrução do fluxo venoso através do fígado; retenção de sal e água pelos rins; e diminuição da pressão coloidosmótica por causa da síntese reduzida de albumina pelo fígado. Redução do volume sanguíneo (i. e., teoria do enchimento insuficiente) e aumento excessivo do volume sanguíneo (i. e., teoria do enchimento excessivo) são mecanismos citados para explicar a retenção aumentada de água e sal pelos rins. De acordo com a teoria do enchimento insuficiente, a contração do volume sanguíneo efetivo é um sinal aferente, que leva os rins a reterem sal e água. O volume sanguíneo efetivo pode estar reduzido em consequência das perdas de líquido para a cavidade peritoneal, ou da vasodilatação causada pela presença de substâncias vasodilatadoras na circulação. A teoria do enchimento excessivo propõe que o evento inicial da patogênese da ascite seja retenção renal de sal e água em consequência dos distúrbios do próprio fígado. Um desses distúrbios seria incapacidade de o fígado metabolizar aldosterona, aumentando a retenção de sal e água pelos rins. Outro fator contribuinte provável para a patogênese da ascite é a redução da pressão coloidosmótica, reduzindo a reabsorção de líquidos da cavidade peritoneal.
Em geral, o tratamento da ascite enfatiza restrição dietética da ingestão de sódio e administração de diuréticos. Também pode ser necessário reduzir a ingestão de líquidos. Em vista das diversas limitações impostas pela restrição de sódio, o uso de diuréticos tornou-se a medida terapêutica principal na ascite. Duas classes de diuréticos são utilizadas: um diurético que atua no segmento distal do néfron, de modo a inibir a reabsorção de sódio dependente de aldosterona, e um diurético de alça (p. ex., furosemida). Suplementos orais de potássio são administrados frequentemente para evitar hipopotassemia. Repouso no leito é tradicionalmente preconizado para pessoas com ascite porque a posição ortostática eleva os níveis de aldosterona, associada à retenção de sódio. Embora o repouso no leito comprovadamente aumente a natriurese na cirrose hepática, não há dados disponíveis sobre melhora clinicamente relevante dos desfechos nos pacientes com ascite. Além disso, o repouso no leito por períodos prolongados é inviável, caro e difícil de ser mantido.88
A paracentese de volumes grandes (remoção de 5 ℓ de líquido ascítico ou mais) pode ser realizada nos pacientes com ascites volumosas e distúrbios respiratórios. Como a remoção de líquidos diminui o volume vascular e aumenta a atividade da renina plasmática e a reabsorção renal de sódio e água mediada pela aldosterona, geralmente se administra um expansor de volume (p. ex., albumina) para manter o volume circulante efetivo.89 Nos pacientes com ascite refratária ao tratamento clínico, pode ser colocado um shunt portossistêmico intra-hepático transjugular (SPIT).89
Peritonite bacteriana espontânea é uma complicação dos pacientes com cirrose e ascite. A infecção é grave e tem taxa de mortalidade alta, mesmo quando tratada com antibióticos. Aparentemente, o líquido peritoneal é contaminado por bactérias provenientes do sangue ou da linfa, ou por bactérias que atravessam a parede intestinal. Os sinais e sintomas são febre, alteração do estado mental e dor abdominal. Outros sinais e sintomas incluem agravação da encefalopatia hepática, diarreia, hipotermia e choque. O diagnóstico de peritonite é confirmado por uma contagem de neutrófilos igual ou superior a 250/mm3.90
Esplenomegalia. Na hipertensão porta, o baço cresce progressivamente em consequência do desvio (shunting) do sangue para a veia esplênica. O baço aumentado frequentemente causa sequestro de quantidades significativas de elementos sanguíneos e leva ao desenvolvimento de uma síndrome conhecida como hiperesplenismo. O hiperesplenismo caracteriza-se por redução da sobrevida de todos os elementos celulares do sangue, com redução subsequente de suas contagens e anemia, trombocitopenia e leucopenia.90 A sobrevida reduzida dos elementos celulares do sangue parece ser causada pela taxa acelerada de remoção em consequência do tempo de trânsito prolongado pelo baço aumentado.
Shunts portossistêmicos. Com a obstrução gradativa do fluxo sanguíneo venoso do fígado, a pressão na veia porta aumenta e formam-se vasos colaterais calibrosos entre a veia porta e as veias sistêmicas (que drenam o segmento inferior do reto e o esôfago) e as veias umbilicais do ligamento falciforme, que tem sua inserção na parede anterior do abdome. Os vasos colaterais formados entre as veias ilíacas inferior e interna podem causar hemorroidas. Em alguns pacientes, a veia umbilical fetal não está totalmente fechada e forma um canal na parede anterior do abdome. As veias dilatadas ao redor do umbigo são conhecidas como cabeça de Medusa.91 Shunts portossistêmicos também podem desenvolver-se e causar desvio do sangue dos capilares pulmonares, interferindo na oxigenação sanguínea e ocasionando cianose.
Clinicamente, os vasos colaterais mais importantes são os que interligam as veias porta e coronária, resultando na inversão do fluxo e na formação de dilatações varicosas de paredes finas na submucosa do esôfago92 (Figura 38.15). Essas varizes esofágicas de paredes finas podem romper e causar hemorragias profusas e fatais em alguns casos. A síntese hepática reduzida dos fatores de coagulação e a diminuição das contagens de plaquetas (i. e., trombocitopenia) secundária à esplenomegalia pode dificultar ainda mais o controle do sangramento esofágico.
Varizes esofágicas são encontradas em quase 30 a 40% das pessoas com cirrose hepática compensada e em 60% das pessoas com cirrose hepática descompensada. A hemorragia varicosa é, talvez, a complicação relacionada com hipertensão porta mais devastadora em pessoas com cirrose hepática, ocorrendo em até 30% delas durante o curso da doença. Embora nos últimos anos haja relatos de queda das taxas de mortalidade por hemorragia varicosa em pessoas com cirrose hepática por causa da implementação de tratamentos efetivos e aprimoramento da assistência médica geral, a taxa de mortalidade ainda chega a 20% nas 6 semanas seguintes ao episódio de sangramento.92
O tratamento da hipertensão porta e das varizes esofágicas tem como objetivos evitar o primeiro episódio de hemorragia, controlar um sangramento agudo e evitar recidivas da hemorragia. O tratamento farmacológico é usado para reduzir a pressão da veia porta e evitar o primeiro episódio de sangramento. Bloqueadores beta-adrenérgicos (p. ex., propranolol) são usados frequentemente com essa finalidade. Esses fármacos reduzem a pressão na veia porta diminuindo o fluxo sanguíneo esplâncnico e, deste modo, diminuem o fluxo sanguíneo dos vasoscolaterais.
Obstrução do fluxo sanguíneo na circulação porta com hipertensão porta e desvio do sangue para outros canais venosos, inclusive veias gástrica e esofágica.
Várias técnicas são usadas para controlar hemorragia aguda, inclusive infusão de octreotida ou vasopressina, tamponamento por balão, escleroterapia endoscópica, ligadura de vasos ou transecção esofágica. A octreotida – um análogo sintético da somatostatina com ação prolongada – reduz o fluxo sanguíneo esplâncnico e hepático e as pressões da veia porta dos pacientes cirróticos. A vasopressina (hormônio antidiurético) – hormônio secretado pela neuro-hipófise – é um vasoconstritor não seletivo que pode causar efeitos colaterais indesejáveis e, por isso, tem uso clínico restrito.93 Como causa menos efeitos colaterais e parece ser mais eficaz que a vasopressina, a octreotida passou a ser o fármaco preferido para o tratamento farmacológico dos sangramentos varicosos agudos.93 O tamponamento por balão permite comprimir as varizes e é realizado introduzindo-se um tubo com balões esofágico e gástrico infláveis. Depois de introduzir o tubo, os balões são inflados; o balão esofágico comprime as veias esofágicas que sangram, enquanto o balão gástrico ajuda a manter a posição do tubo. Durante a escleroterapia endoscópica, uma solução esclerosante é injetada nas varizes para obstruir seus lúmens.
A profilaxia dos sangramentos repetidos enfatiza a redução da pressão da veia porta e desvio do fluxo sanguíneo para longe dos vasos colaterais que podem romper facilmente. Dois procedimentos podem ser realizados com essa finalidade: criação cirúrgica de um shunt portossistêmico, ou colocação de um SPIT. As cirurgias para criação de um shunt portossistêmico cirúrgico consistem em estabelecer uma comunicação entre a veia porta e uma veia sistêmica. Esses shunts estão associados a taxas significativas de complicações, de modo que o SPIT tornou-se o método terapêutico preferido para hipertensão porta refratária. O procedimento de colocação do SPIT consiste em introduzir um stent metálico expansível entre um ramo da veia hepática e a veia porta usando um cateter introduzido pela veia jugular interna. Uma das limitações desse procedimento é que, com o tempo, ocorrem estenoses e tromboses do stent na maioria dos casos com subsequente risco de recidiva dos sangramentos. Encefalopatia hepática é uma complicação associada à criação de um shunt portossistêmico, que parece ocorrer quando a amônia e outras substâncias neurotóxicas provenientes do intestino passam diretamente para a circulação sistêmica sem circular no fígado.