Diagnóstico e manejo da Miastenia gravis

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MIASTENIA GRAVIS 
Miastenia Gravis (MG) é uma doença autoimune da junção neuromuscular, cuja principal 
característica é fraqueza muscular flutuante, que melhora com o repouso e piora com o 
exercício ou ao longo do dia 
• A MG é causada por um defeito da transmissão neuromuscular, devido a um ataque 
mediado por anticorpos aos receptores nicotínicos de acetilcolina (AChR) ou à 
tirosinoquinase muscular específica (MuSK) na junção neuromuscular (JNM). 
Epidemiologia 
• Prevalência: 100 a 200 casos por milhão de habitantes, 
• Mulheres são mais afetadas (3:2) 
• A idade de início é bimodal, sendo os picos de ocorrência em torno de 20-34 anos para 
mulheres e 70-75 anos para homens 
• Principais complicações: tetraparesia e insuficiência respiratória 
Etiologia 
A MG é um distúrbio autoimune mais comumente causado por anticorpos anti-AChR. Esses 
anticorpos reduzem o número de AChRs disponíveis nas JNMs por três mecanismos distintos: 
1. Turnover acelerado dos AChRs por meio de mecanismo envolvendo o entrecruzamento 
e a rápida endocitose dos receptores; 
2. Lesão da membrana muscular pós-sináptica por anticorpos em colaboração com o 
complemento; e 
3. Bloqueio do sítio ativo do AChR, ou seja, o local onde a ACh liga-se normalmente 
Na maioria dos pacientes, a MG é causada por anticorpos contra receptores de acetilcolina 
(anti-AChR) (cerca de 85%) e o anticorpo anti-tirosinoquinase músculo específico (anti-
MuSk) (7%) 
Fisiopatologia 
• Na JNM, a acetilcolina (ACh) é sintetizada na terminação nervosa motora e armazenada 
em vesículas. 
• Quando um potencial de ação se propaga por um nervo motor e alcança a terminação 
nervosa, a ACh é liberada a partir de vesículas e se combina com os AChRs, distribuídos 
densamente nos picos das pregas pós-sinápticas 
• Quando a ACh se combina com os locais de ligação no AChR, o canal no AChR se abre, 
permitindo a entrada rápida de cátions, sobretudo sódio, o que produz a despolarização na 
região da placa motora da fibra muscular 
• Se a despolarização for suficientemente intensa, ela dá início a um potencial de ação que 
se propaga ao longo da fibra muscular, desencadeando a contração do músculo. 
• Tal processo é rapidamente interrompido pela hidrólise da ACh pela enzima 
acetilcolinesterase (AChE), presente no interior das pregas sinápticas, e por difusão da 
ACh do receptor 
Na MG, o defeito fundamental é a redução no número de AChRs disponíveis na membrana 
muscular pós-sináptica 
• Além disso, as pregas póssinápticas mostram-se achatadas ou “simplificadas”. 
• Tais alterações reduzem a eficiência da transmissão neuromuscular. 
• Por isso, embora a ACh seja liberada normalmente, produz potenciais pequenos na placa 
motora que podem ser incapazes de desencadear potenciais de ação musculares. 
• A incapacidade de transmissão resulta em fraqueza da contração muscular 
A quantidade de ACh liberada por impulso normalmente diminui na atividade repetitiva 
(denominada exaustão pré-sináptica). 
• No paciente miastênico, a eficiência reduzida da transmissão neuromuscular associada à 
exaustão normal resulta na ativação de um número cada vez menor de fibras musculares 
por impulsos nervosos sucessivos e, por conseguinte, aumenta a fraqueza ou fadiga 
miastênica 
 
 
Quadro clínico 
As principais manifestações clínicas são fraqueza e fatigabilidade dos músculos esqueléticos 
• Fraqueza com fatigabilidade e flutuação são as grandes características da miastenia 
grave. 
• Deve-se suspeitar do diagnóstico com base na fraqueza e fatigabilidade seguindo a 
distribuição típica, sem perda dos reflexos nem comprometimento da sensibilidade 
ou de outra função neurológica 
• Apresenta-se clinicamente com fraqueza muscular indolor que aumenta com atividade 
muscular e melhora após o repouso 
• A fraqueza aumenta durante uso repetitivo (fadiga) ou no final do dia e pode 
melhorar após repouso ou sono. 
Em muitos pacientes, a fraqueza se inicia nos músculos oculares, resultando em visão dupla 
e ptose (pálpebras caídas) 
• Os músculos cranianos, sobretudo os da pálpebra e os extraoculares, são acometidos 
no início da evolução da MG; a diplopia e a ptose são queixas iniciais comuns. 
• O paciente pode relatar visão dupla, visão borrada ou simplesmente informar 
dificuldade visual 
• A ptose, que frequentemente é assimétrica, e a diplopia podem ser inicialmente 
transitórias e notadas pela primeira vez durante a condução de um veículo, por exemplo. 
• A gravidade pode variar de ptose unilateral leve ou diplopia mínima até ptose bilateral 
grave combinada com oftalmoplegia quase completa 
Em outros, a MG pode afetar primeiro os músculos bulbares ou os músculos dos membros 
• Os sintomas bulbares incluem fraqueza dos músculos faciais com dificuldade em 
fechar os olhos e um sorriso com “rosnado”, dificuldade em mastigar, fala anasalada 
ou arrastada que pode deteriorar-se visivelmente à medida que a fala continua, 
dificuldade de engolir, às vezes associada a regurgitação nasal de líquido, 
movimentos reduzidos da língua, e queda da cabeça relacionada à fraqueza no pescoço 
• A fraqueza facial produz uma expressão de “rosnar” quando o paciente tenta sorrir. 
• A fraqueza na mastigação é mais perceptível após um esforço prolongado, como 
mastigar carne. 
• A fala pode ter um timbre nasal, causado por fraqueza do palato, ou uma característica 
“pastosa” disártrica em razão da fraqueza da língua. 
Praticamente qualquer músculo esquelético pode ser acometido à medida que a doença 
progride 
• Em cerca de 85% dos pacientes, a fraqueza torna-se generalizada, afetando também os 
músculos dos membros. 
• O envolvimento dos músculos proximais geralmente são mais acometidos do que os 
distais e pode ser assimétrica. 
• Apesar da fraqueza muscular, os reflexos tendíneos profundos são preservados! 
• A dificuldade na realização de esforços com os membros superiores prejudica as 
atividades da vida diária como abrir torneiras, carregar pesos antes suportáveis, levar 
alimentos à boca e até dificuldade na higiene pessoal, como lavar o rosto e pentear os 
cabelos. 
• Há referências de dificuldade de passar da posição deitada para sentada, em 
levantar--se de uma poltrona, em subir e descer escadas e quedas imotivadas. 
 
A natureza flutuante da fraqueza miastênica difere de qualquer outra doença 
• Normalmente, a fraqueza varia em distribuição e gravidade de um dia para outro ou de 
uma semana para outra, e costuma piorar à noite 
• A fraqueza varia no decorrer de um único dia, algumas vezes em minutos, e varia de um 
dia para outro ou durante períodos mais longos. 
• As variações prolongadas maiores são denominadas remissões ou exacerbações; 
quando uma exacerbação envolve os músculos respiratórios a ponto de exigir 
intubação e ventilação mecânica assistida, é denominada crise miastênica 
• É quase sempre possível caracterizar uma queixa de piora dos sintomas com o correr 
do dia ou com o uso da musculatura acometida e a flutuação dos sintomas seja no 
decorrer do dia seja surgindo após exercícios inusitados, associados a eventos febris, 
emocionais, na mulher associado à menstruação ou sem causa aparente. 
• É possível encontrar na história pregressa episódios que simplesmente surgiram e 
desapareceram sem que o indivíduo procurasse atenção médica. 
Exame neurológico: 
os sinais principais da miastenia grave são a ptose assimétrica, diplopia em qualquer direção, 
disartro-disfonia, fraqueza dos músculos faciais com não oclusão dos olhos e sorriso retificado 
pela fraqueza dos músculos responsáveis por estas ações. 
• A fatigabilidade é demonstrável pela manutenção do olhar vertical para cima levando 
à queda da pálpebra ou surgimento de visão dupla, que pode ser demonstrada também 
pela manutenção do olhar lateral e surgimento da diplopia horizontal. Este teste deve ser 
feito por pelo menos 2 minutos, para se considerar negativo. 
• A disfoniaaparece ou se acentua ao contar em voz alta até 50 e a disfagia ao tomar um 
copo de água. 
A pesquisa dos sinais tem que ser dirigida mais em relação à fatigabilidade do que à 
fraqueza de grupamentos neuromusculares específicos 
• Os testes devem ter o objetivo de demonstrar incapacidade de manter posturas fixas como 
os membros superiores a 90 graus e os membros inferiores a 30, de manter a cabeça em 
flexão a 30 graus quando deitado e incapacidade de se levantar da posição deitada para 
sentada sem ajuda dos braços. 
Teste do gelo: 
Coloca--se compressa de gelo sobre a pálpebra comprometida, espera--se 1 a 2 minutos e em 
casos positivos ocorre melhora da ptose 
• Se um paciente tiver ptose, a aplicação de uma bolsa de gelo sobre o olho 
frequentemente resulta em melhora da ptose quando causada por defeito na JNM. 
• A hipótese é a de que isso se deva à menor depleção de quanta de AChR com exposição 
ao frio e redução da atividade da AChE na JNM. 
DIAGNÓSTICO 
O diagnóstico baseia-se tanto nas manifestações clínicas neuromusculares como também 
exames complementares (provas sorológicas e estudo eletroneuromiográfico) 
• Os exames complementares de eletroneuromiografia ou dosagem sérica de anticorpos 
são confirmatórios e essenciais para o diagnóstico da doença. 
• O exame de dosagem sérica de anticorpos de acetilcolina (anti-AChR) deve ser 
priorizado. No caso de resultados inconclusivos, o diagnóstico deve se basear em 
achados clínicos e eletroneuromiográficos 
Eletroneuromiografia: 
• estimulação nervosa repetitiva é o teste de escolha para avaliação de pacientes com 
potencial disfunção da junção neuromuscular, variando a sensibilidade conforme o 
segmento anatômico. 
• O estudo será positivo caso seja registrado um decremento do potencial de ação 
muscular composto > 10% na comparação entre o primeiro e o quarto ou quinto estímulo 
Dosagem sérica de anticorpos: 
• Principal: anti-AChR (praticamente sela o diagnóstico de MG, porém um teste negativo 
não o exclui) 
• Anticorpos anti-MuSK: ocorrem em cerca de 40% dos pacientes com MG generalizada 
negativos para anticorpos anti-AChR 
Outros exames: 
• uma vez confirmado o diagnóstico, deve-se investigar a ocorrência concomitante de 
outras doenças frequentemente associadas com MG. 
• Especialmente, preconiza-se investigação radiológica do mediastino, para a avaliação do 
timo. 
Criterios de inclusão 
• Clínicas compatível + pelo menos um exame complementar confirmatório 
• Para pacientes com diagnóstico clínico compatível com MG, mas com resultados negativos 
de anticorpos ant-Ach e eletroneuromiografia, preconiza-se a prova terapêutica com 
piridostigmina por 3 meses para avaliação da resposta e confirmação do diagnóstico 
 
 
TRATAMENTO 
• Tratamento sintomático: inibidores da acetilcolinesterase (piridostigmina) 
• Tratamento modificador da doença/manutenção/crises miastênicas/casos refratários: 
imunossupressores, imunoglobulina, plasmaférese e timectomia 
Inexiste tempo predefinido de tratamento, visto que se trata de uma doença crônica e com 
sintomas muitas vezes flutuantes. 
• Assim, deve-se tentar sempre o controle da doença com a menor dose necessária com 
vistas à suspensão de medicamentos, se possível, conforme o alívio dos sinais e 
sintomas referidos 
Tratamento sintomático 
Produzem melhora pelo menos parcial na maioria dos pacientes miastênicos, ainda que a 
melhora completa seja em poucos 
• Os inibidores da acetilcolinesterase, como a piridostigmina, inibem transitoriamente o 
catabolismo da acetilcolina (ACh) pela acetilcolinesterase aumentando a quantidade e a 
duração desse neurotransmissor na fenda sináptica e, consequentemente, melhorando a 
força muscular. 
• A piridostigmina é indicada para o tratamento inicial da doença e também pode ser 
utilizada no tratamento de manutenção 
• Se não responder: associe prednisona. 
Tratamento modificador da doença ou de manutenção 
Se não for possível manter a remissão com uma dose suficientemente baixa de corticosteroide, a 
imunossupressão é introduzida 
• O uso dos imunossupressores azatioprina, ciclosporina, ciclofosfamida são indicados 
de forma isolada ou em associação com prednisona para pacientes resistentes, com 
efeitos adversos importantes ou que precisem de redução da dose da prednisona. 
Timectomia: 
• Indicada para pacientes com timoma 
• Pode ser considerada em pacientes com piora progressiva, especialmente em pacientes 
com diagnóstico mais recente 
Tratamento da doença refratária 
Indicações de imunoglobulina ou plasmaférese : 
• Tratamentos de curto prazo em pacientes com MG com sinais de ameaça à vida, como 
insuficiência respiratória ou disfagia; 
• Na preparação para cirurgia em pacientes com disfunção bulbar significativa; 
• Quando é necessária uma resposta rápida ao tratamento; 
• Quando outros tratamentos são insuficientemente eficazes; e 
• Antes do início dos corticosteroides, se necessário, para prevenir ou minimizar as 
exacerbações 
 
 CRISE MIASTÊNICA (CM) 
CM é a complicação mais grave da MG, sendo definida por episódio de rápida deterioração da 
força muscular suficiente para causar insuficiência respiratória com necessidade de 
ventilação mecânica 
• O mecanismo da CM ocorre devido fraqueza da musculatura orofaríngea (prejudicando 
a proteção de vias aéreas e consequente aspiração de secreções) e fraqueza dos 
músculos intercostais e diafragma (causando hipoventilação) 
Manejo 
 
 
A causa mais comum das crises é infecção intercorrente. 
• A infecção deve ser tratada imediatamente, já que as defesas mecânicas e imunológicas 
do paciente devem estar comprometidas. 
• O paciente miastênico com febre e no início de infecção deve ser tratado como os 
outros pacientes imunocomprometidos. 
• Tratamento: antibioticoterapia precoce e efetiva, a assistência ventilatória e a 
fisioterapia respiratória.