Antineoplásico

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Celso Eugênio Silveira | Sirlene de Andrade Maciel
Antineoplásicos
Questões Norteadoras
1. Sobre os fármacos abaixo, descreva o mecanismo de ação e indique a
classe terapêutica a qual pertence:
Ciclofosfamida, Cisplatina, Doxorrubicina, Metotrexato, 5-fluoracil, Etoposídeo, Docetaxel, Vincristina,
Imatinibe, Cetuximabe, Trastuzumabe.
2. Cite quatro mecanismos gerais de resistência aos quimioterápicos.
3. Cite quatro alvos moleculares dos antineoplásicos alvo-específicos.
4. A via da RAS é um bom alvo molecular para a terapia antitumoral? Justifique.
5. Qual é o mecanismo de ação do anti-CLT
Objetivos
• Conhecer as principais classes de quimioterápicos citotóxicos, compreendendo os mecanismos de
ação e principais efeitos adversos.
• Conhecer as principais classes de inibidores de tirosina quinase e anticorpos monoclonais,
compreendendo os seus mecanismos de ação e efeitos terapêuticos.
Incidência no Brasil
Fonte: INCA, 2023
→ Cerca de 704 mil casos novos de câncer entre 2023 e 2025
CÂNCER
Câncer é uma doença relacionada com mudanças na dinâmica do genoma
- Mutações gênicas e cromossômicas
- Mecanismos epigenéticos
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Celso Eugênio Silveira | Sirlene de Andrade Maciel
-Células do câncer sofrem mutações que fazem com que essas células não precisem tanto
de fatores de crescimento para se se proliferarem- ela adquire uma autossuficiência na sua
proliferação;
-A célula normal só entra no ciclo celular se: tiver forma de crescimento suficiente para
entrar no ciclo (se não tiver não entra);
-Outros clones adquirem as mutações relacionadas a capacidade de invadir e formar
metástases, então tem alterações de proteínas relacionadas à degradação de matriz
celular;
-Outros tem uma propriedade invasiva de escapar da detecção do sistema imune, então
tem alteração de marcadores de superfície celular que fazem com que os linfócitos T
citotóxicos detectam essas moléculas alteradas induzindo a toxicidade dependente;
https://www.youtube.com/watch?v=HU2sXd5H48Q
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https://www.youtube.com/watch?v=HU2sXd5H48Q
Celso Eugênio Silveira | Sirlene de Andrade Maciel
↑ A imagem mostra uma variabilidade do ponto de vista genético e molecular ↑ - é
exatamente isso que vai muitas vezes dificultar o tratamento do câncer- (acúmulo de
mutações diferentes e quanto mais tem essa progressão do câncer, a massa vai
aumentando, vai se tornando mais maligno, e mais difícil é o tratamento).
→ Características do câncer:
- Autonomia na capacidade de proliferar;
- Consegue proliferar em um ambiente que tem poucos fatores de crescimento;
- Tem os pontos de checagem no ciclo celular (para cada fase do ciclo celular tem os
pontos de checagem), e esses pontos de checagem vê se tem fatores de crescimento ali,
(por exemplo na etapa G1 sintetizou tudo o que era preciso?), se as células estão
alteradas, se tem mutações (e se tiver, para/pausa o ciclo, para ser destinada a fazer
reparo nesse dano, e se não conseguir reparar destina ela para a morte, porque se ela
prosseguir no ciclo ela começa a gerar células filhas carreada pela mutação).
- Existem mutações que vão causar resistência à apoptose.
- Em qualquer terapia antineoplásica, buscamos que a célula morra por apoptose.
- Células neoplásicas não depende dos fatores de crescimento; mutações na telomerase;
- Processo de angiogênese sustentada (formar novos vasos)
- Fugir do nosso sistema imune (modificam o padrão de expressão de moléculas de
superfície para ficarem "invisíveis" ao sistema imune)
→Mutações em P53; mutações que vão gerar escapes desses mecanismos de reparo;
Tratamento
Cirurgia
Radioterapia
Quimioterapia
Terapia hormonal
Terapias alvo-molecular
Imunoterapia (um tipo de terapia alvo)
Quimioterapia
1. Primária
• Câncer avançado, metastático, sem tratamentos locais alternativos
• Objetivos: ↓ progressão do tumor, ↑sobrevida
→Quimioterápicos são agentes citotóxicos que tem como objetivo primário inibir a
proliferação descontrolada, e aumentar a sobrevida do paciente.
• Passíveis de cura*: →*cura: É quando o paciente passa 5 anos sem progressão da doença
✓ Adultos: Linfoma de Hodgkin e não-Hodgkin, Leucemia mieloide aguda (LMA),
câncer de testículo
✓ Crianças: Leucemia linfoblástica aguda (LLA), Linfoma de Burkitt, tumor de Wilms
2. Neoadjuvante
• Tratamento feito antes da cirurgia em câncer localizado.
• Frequente utilizada nos cânceres: mama, pulmão de células não
pequenas, laringe, esôfago, bexiga, anal
• Administrada antes da cirurgia, com radioterapia
(concomitantemente ou de modo sequencial):
- Objetivo de fazer antes da cirurgia:
✓ Redução do tamanho do tumor (facilitar ressecção)
✓ Preservação de órgão vitais
3. Adjuvante - depois da cirurgia
• Câncer localmente avançado
• Administrada após a cirurgia:
✓ Reduzir recidiva local e sistêmica (depois de remover o tumor, matar o resto de células
que ficou), e para micrometástases
✓ Prolongar sobrevida sem doença e sobrevida global (tempo de sobrevida total)
• Costuma ser realizada nos casos de: câncer de cólon e reto, ovário, testículo, mama,
pulmão, estômago, bexiga e útero, entre outros.
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➡ Adjuvantes: Quimioterapia, Radioterapia, Terapia hormonal, Imunoterapia, Terapia alvo
molecular (pegar as células que ficaram no local após
a cirurgia)
Quimioterapia: -
• Diagnóstico precoce, melhor prognóstico
• Vários ciclos (combo de fármacos com vários efeitos
colaterais) - não é um tratamento específico; intervalos
dos ciclos,
• Doses, intervalos entre os ciclos e fármacos utilizados
devem ser ajustados conforme a cinética celular
Poliquimioterapia (conjunto de fármacos)
- objetivos
• Destruir o máximo de células, em diferentes fases do ciclo celular, dentro de uma faixa
tolerável de toxicidade
✓ Combinar fármacos com diferentes perfis de toxicidade
• Retardar o surgimento da resistência aos agentes individuais
• Intervalo entre os ciclos deve ser o mais curto possível, para recuperar tecidos normais
(sobretudo medula óssea) e impedir novo crescimento tumoral
- limitações
• Fármacos citotóxicos só atingem um aspecto da biologia tumoral (atingir o crescimento
descontrolado)
• Toxicidade sobre células normais que se dividem rapidamente:
❖ Mielossupressão (É uma diminuição da atividade da medula óssea que resulta em:
menos glóbulos vermelhos (anemia); menos glóbulos brancos (neutropenia) e
plaquetas)- fator de estimulação de colônia de granulócitos e eritropoietina
❖ Dano ao epitélio gastrointestinal
❖ Náuseas e vômitos graves - profilaxia antiemética
❖ Perda de pelos/cabelos (alopecia)
❖ Comprometimento da cicatrização
❖ Depressão do crescimento em crianças
❖ Esterilidade [afeta muito os gametas, sobretudo os masculinos]
❖ Teratogenicidade
❖ Carcinogenicidade: muitos fármacos citotóxicos são mutagênicos - tem o objetivo
de danificar o DNA
Comparação do potencial mielossupressão dos fármacos quimioterápicos
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Resistência
Mecanismos de resistência
→ Aumento do efluxo dos fármacos (↑ na expressão gene MDR (múltipla resistência a
drogas) = ↑ expressão da glicoproteína P)- Desregulação das proteínas apoptóticas
→ Ativação insuficiente do fármaco (p. ex., fluoracil)
→ Aumento na inativação da molécula (p. ex., citarabina)- Maior concentração da
enzima-alvo (metotrexato)
→ Maior utilização de vias metabólicas alternativas (antimetabólitos)
→ Aumento no reparo no DNA (agentes alquilantes)- Mutações nos alvos, como no gene
abl (imatinibe)
→ Mutações em diversos genes (ex: família Bcl-2, p53, telomerase)
ESTRATÉGIAS TERAPÊUTICAS
Resistência:
-Efluxo de fármaco
-Mutações dos alvos
-Escape dos mecanismos de reparo do DNA
-Inibição da célula a apoptose
-Proliferação descontrolada
Estratégicas terapêuticas:
-Olhar para as características do câncer e esses mecanismos de resistência
-Reduzir a sinalização para a proliferação descontrolada
-Aumentar mecanismos de indução de morte, principalmente por apoptose
-Prevenir esse potencial replicativo ilimitado
-Aumentar mecanismos para suprimir esse crescimento descontrolado-Bloquear angiogênese
-Aumentar mecanismos para suprimir esse crescimento descontrolado
-Bloquear angiogênese, suprimir vias relacionadas a proliferação e crescimento
descontrolado, inativar os mecanismos relacionados a esse potencial de invasão e
formação de metástases.
-Imunoterapia- objetivo de fazer com que o corpo possa voltar a reconhecer essas células
como sendo tumorais e ocorrer o processo de indução e morte por apoptose
Quimioterápicos - Agentes citotóxicos
Mecanismos gerais de ação
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1. Formam complexos com o DNA, impedindo sua replicação, e a célula tumoral
sofre apoptose
- ‣ Agentes Alquilantes
- ‣ Compostos de platina
2. Bloqueiam as vias metabólicas envolvidas na síntese do DNA
- ‣ Antimetabólitos
3. Antimitóticos (impede a mitose, a proliferação de células filhas) e Inibidores da
topoisomerase (interfere no processo de replicação do DNA)
Derivados de plantas:
- ‣ Alcalóides da vinca,
- ‣ Taxanos,
- ‣ Etoposídeo,
- ‣ Campotecina
4. Bloqueiam a divisão celular e síntese de RNA
- ‣Antibióticos antitumorais
Ciclo-inespecíficos
→Não vai pegar uma população de células que está em uma fase mais específica
(ex: fase de síntese de DNA, fase G1, fase S), ou seja, não tem especificidade para
nenhuma fase.
1. Agentes Alquilantes
• Triazenos - Dacarbazina
• Mostardas nitrogenadas - Ciclofosfamida, Bendamustina
• Nitrosureias - Lomustina
• Arizidinas - Tiotepa
2. Compostos de platina
• Cisplatina
• Carboplatina
3. Antibióticos citotóxicos
• Antraciclinas:
‣ Doxorrubicina
‣ Daunorrubicina medu
Ciclo-específicos
→Serão mais específicos para uma determinada fase do ciclo
1. Antimetabólitos - inibem fase S (afetam as células da fase S)
• Antagonistas de folato: Metotrexato
• Análogos de pirimidina: 5-Fluoracil
• Análogos de purina: Mercaptopurina
→Falsos nucleotídeos, afetam a síntese de DNA
2. Inibidores da topoisomerase II - inibem fases S/G2
• Etoposídeo
3. Antibióticos citotóxicos - inibem fase G2/M
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• Bleomicina
4. Antimitóticos - inibem fase M
• Alcalóides da vinca: Vincristina, Vimblastina
• Taxanos: Paclitaxel, Docetaxel
ALVOS DIRETOS DA MOLÉCULA DE DNA / do processo de replicação
➔ Doxorrubicina- vai inibir a topoisomerase ll (enzima que evita a super torção
da fita de DNA quando tem o processo de replicação), afetando a síntese
do DNA;
➔ Os compostos de platina (cisplatina) vão se intercalar no DNA;
➔ Trabectedina- inibe a DNA polimerase (enzima que faz a síntese da nova
fita);
➔ Gencitabina e 5-Fluoracil (um dos principais alvo é inibir a enzima timidilato
sintase)- Falsos nucleotídeos, afetam a síntese de DNA;
➔ Paclitaxel, Docetaxel- tem como alvo os microtúbulo;
Ciclo-inespecíficos
1. Agentes alquilantes
Mecanismo de ação:
Formação de ligações covalentes com grupos nucleofílicos (amina, hidroxila, fosfato) de
constituintes celulares, principalmente o DNA
‣ Bloqueio da replicação do DNA
‣ Incapacidade de reparo do dano → apoptose
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Mecanismo de alquilação ‣ Uma mostarda nitrogenada forma um íon 2-cloroetildiazônio,
que reage com uma base, como N7 da guanina no DNA, produzindo uma purina
alquilada (um grupamento alquil fazendo uma ligação covalente com grupamentos
nucleofílicos- N2, amina, fosfato, hidroxila- essas moléculas tem 2 pares de elétrons por
isso vai ter atração com espécie catiônica-> reação de alquilação); E quando faz
alquilação no DNA, quando esse DNA for replicar vai dar erro, e o objetivo desses
alquilantes é causar o bloqueio da replicação. Essa célula vai ser incapaz de reparar
esse dano que foi gerado e a célula vai morrer por apoptose.
Mecanismo de agente alquilante: Vai formar ligações covalentes com grupos
nucleofílicos, principalmente grupos nucleofílicos presentes no DNA e a célula morre por
apoptose.
-Lembrando que esses agentes não alquila somente o DNA da célula tumoral, mas
também das células que estão proliferando rapidamente, isso vai causar um processo de
carcinogenicidade em células normais);
Classes de agentes alquilantes:
O que um agente alquilante faz? ↓↓↓ - faz uma ligação cruzada no DNA e atrapalha no
processo de replicação;
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• Foram inicialmente desenvolvidos como armas químicas
• São extremamente citotóxicos
• Também são eficazes em tecidos com baixas taxas de mitose - Não são ciclo específicos
(embora DNA seja mais suscetível à alquilação nas fases G1 tardia e S)
Principais fármacos:
✓ Triazenos: Dacarbazina, Procarbazina
✓ Nitrosureias: Lomustina, Carmustina (trata tumores cerebrais- bastante lipofílico)
✓ Mostardas nitrogenadas: Ciclofosfamida, Bendamustina, Melfalano
✓ Arizidinas (Tiotepa), Alquilsulfonatos, (Bulssufano)
→ Nitrosureias atravessam barreira hematoencefálica:
- Usadas em tumores do cérebro e das meninges
- Efeito cumulativo depressor grave sobre a medula óssea
Toxicidade:
✓ Efeitos GI
- •Emese aguda
- •Ulceração oral, Desnudação intestinal
✓ Mielossupressão
- •Trombocitopenia, Anemia, Neutropenia, Leucopenia
‣ É obrigatório o uso de fator estimulador de colônias granulocitárias
(G-CSF), para todos os pacientes que usam agente alquilante
‣ Em caso de trombocitopenia e/ou anemia é necessária a transfusão de sangue
- •Imunossupressão humoral e celular
‣Útil em doenças autoimunes e transplantes
‣Infecções oportunistas (pode ser necessária profilaxia antibiótica)
✓ Alopecia
✓ Depressão da gametogênese (sobretudo nos homens)
✓ Aumento no risco do desenvolvimento de leucemia não linfocítica aguda
✓ Neurotoxicidade
- •Convulsões, ataxia cerebelar, alterações do estado mental, coma
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2. Compostos de platina
Mecanismo de ação: Análogo aos dos agentes alquilantes, mas eles não fazem
alquilação, eles vão se intercalar no DNA, vai formar ligação covalente com o DNA e
vai bloquear replicação.
-Formação de ligações covalentes intra e entre as fitas do DNA
‣ Bloqueio da replicação do DNA
‣ Incapacidade de reparo do dano → apoptose, inclusive o mecanismo de resistência
que pode vir para esses fármacos é exatamente essas células tumorais aumentar a sua
capacidade de reparo, começar a aumentar a expressão de proteínas associadas a reparo
de danos de DNA.
Principais fármacos:
✓ Cisplatina - baixa mielotoxicidade (potencial menor de mielotoxicidade- afeta menos a
medula óssea), mas é altamente nefrotóxica, causa vômitos muito graves e neuropatias
periféricas;
✓ Carboplatina - derivado da cisplatina, com menor toxicidade (nefro, neuro e
ototoxicidade), mas é altamente mielotóxica;
Os complexos de coordenação da platina possuem ampla atividade antineoplásica e
tornaram-se a base do tratamento dos cânceres de ovário, cabeça e pescoço, bexiga,
esôfago, pulmão e cólon.
3. Antibióticos antraciclínicos
Os antibióticos antraciclínicos, isolados de Streptomyces
peucetius var. caesius, estão entre os fármacos
antineoplásicos citotóxicos mais amplamente usados.
-Doxorrubicina*, Daunorrubicina
Mecanismos de ação:
✓ Intercalação com o DNA e estabilização do complexo
DNA- topoisomerase II → bloqueio da síntese do DNA
e RNA (Entra na célula e se intercala no DNA, quando
ela intercala no DNA ela vai se ligar na topoisomerase
ll- enzima que tem o objetivo durante o processo de
replicação evitar que tenha uma super torção e isso
gera uma quebra- então quando o fármaco inibe a topoisomerase ll gera quebras no
DNA, bloqueando a síntese de DNA. Então se intercala com o DNA e estabiliza o
complexo DNA- topoisomerase ll).
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✓ produção de radicais livres de semiquinona e radicais livres de oxigênio(a
Doxorrubicina é reduzida pelo citocromo P450 na presença de oxigênio, então isso faz
com que tem a geração de superóxidos e peróxido de hidrogênio e vai causar peroxidação
membranas celulares o problema é que uma dessas membranas afetadas são as células
cardíacas);
→ Além dos efeitos adversos gerais, o efeito adversomais grave é a cardiotoxicidade
dose-dependente e irreversível, resultante da geração de radicais livres e da peroxidação
de lipídeos.
Ciclo-específicos
1. Antimetabólitos
Mecanismo de ação: Atuam na fase S (fase de síntese do DNA)→ afetam as vias da
síntese do DNA
• Análogos de folato: Metotrexato, Pemetrexede
• Análogos de pirimidina: 5-Fluoracil
• Análogos de purina: Mercaptopurina
-> Eles têm uma semelhança, e é essa semelhança dessas moléculas que fazem eles
inibirem as enzimas que estão e voltadas, principalmente na via de síntese do folato,
porque essa via vai ser importante para sintetizar timidina, purina, mas não somente isso,
precisa também dos precursores para sintetizar alguns tipos de aminoácidos, então nesse
caso acaba não afetando somente a síntese do DNA, mas também do RNA e de várias
proteínas para a célula tumoral.
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-Thioguanine: vai querer imitar a guanina
-Fluorouracil: acrescenta um flúor na molécula tornando ela
bem reativa.
A. Análogos do folato: Metotrexato
Mecanismo de ação:
Inibição da Diidrofolato redutase → Inibição da síntese de
purinas, timidina e dos aminoácidos metionina e serina →
Inibição da síntese de DNA, RNA e proteínas-chaves.
-Atuam na fase S de síntese inibindo a replicação, inibindo a
síntese de DNA
(A enzima diidrofolato redutase converte o folato em
diidrofolato, ela também atua na conversão de diidrofolato
em tetraidrofolato, e a partir dessa conversão que será
produzido adenina, guanina, timidina, metionina, serina)
FH2, di-hidrofolato;
FH4, tetrahidrofolato;
dTMP, monofosfato de desoxitimidina;
dUMP, monofosfato de desoxiuridina;
B. Análogos de pirimidina: ATENÇÃO NO 5-FLUORURACILA
5-fluoracil
(muito usado para câncer de pulmão)
Mecanismos de ação:
Fluoracil (ou 5-fluoracil) é um análogo da uracila que é:
➔ Precisa entrar na célula para ser metabolizado, para ser Convertido em um
nucleotídeo falso, o FdUMP (monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina), que
inibe a timidilato-sintase → inibição da síntese de timidilato → inibição da
síntese de DNA
➔ O 5-Fluoracil é Convertido em FUTP (5-fluoruridina-5′-trifosfato), que é
então incorporado ao RNA → interfere na síntese de proteínas
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➔ Convertido em FdUTP (5-fluorodesoxiuridina-5′- trifosfato), que pode ser
incorporado no DNA → quebras e erros no pareamento
→O 5-Fluoracil é convertido em vários nucleotídeos falsos, e esse substrato falso
vai se ligar na timidilato-sintase, com isso vai inibir, de forma direta, a síntese de
DNA. Mas nessa etapa ele forma outro intermediário/outro falso nucleotídeo, falso
substrato que vai se ligar no RNA, falso nucleotídeo de uridina, vai se passar pela
uracila. Se não tem formação de RNA, vai comprometer a síntese de proteínas.
→Ainda tem outro intermediário que também pode ser diretamente
incorporado no DNA, não vai inibir nenhuma enzima mas vai se passar por
um falso nucleotídeo e vai imitar a adenina.
C. Análogos de purina
Mercaptopurina
Mecanismos de ação:
É convertida em monofosfato nucleotídeo ácido
6-tioinosínico (TIMP, falso nucleotídeo/falsa purina) →
inibição de várias enzimas envolvidas na síntese das
purinas
A forma monofosfato é metabolizada à forma trifosfato,
que pode ser então incorporada ao RNA e ao DNA →
quebras e erros no pareamento.
2. Inibidores da topoisomerase
Topoisomerase II: Enzima que reduzem o estresse torcional
no DNA durante a replicação
Etoposídeo:
Inibe topoisomerase II → quebra das fitas do DNA →
parada nas fases S e G2 → apoptose
Usos: câncer de pulmão, linfomas, câncer gástrico
Dar uma olhadinha em citometria de fluxo.
3. Antibióticos citotóxicos
Bleomicinas
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-Mecanismo de ação: são antibióticos glicopeptídeos quelantes de metal → geração de
radicais superóxido e/ou hidroxila → fragmentação do DNA
-Atuam nas fases G2/M
Vantagem: mielossupressão leve
Efeito mais grave: fibrose pulmonar.
4. Antimitóticos
a. Alcalóides da Vinca
Mecanismo de ação: Se ligam a
tubulina, impedindo a polimerização
dos microtúbulos → inibem formação
do fuso mitótico não ocorre
segregação dos cromossomos, e
ocorre morte por apoptose
• Inibem outras atividades celulares que
requerem o funcionamento microtubular,
como a fagocitose de leucócitos e a
quimiotaxia, bem como o transporte
axonal em neurônios → neurotoxicidade
•Vincristina:
tem atividade mielossupressora muito
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leve, mas é neurotóxico e comumente causa parestesias (alterações sensoriais)
• A vimblastina
é menos neurotóxica, mas causa leucopenia.
b. Taxanos
★ Paclitaxel e derivados
docetaxel e cabazitaxel
→Impede que o fuso se desfaça
Mecanismo de ação: Estabiliza os
microtúbulos na forma polimerizada (o
fuso não se dissolve e a célula fica
congelada na metástase) → apoptose
Efeitos adversos que podem ser
graves: mielossupressão e
neurotoxicidade cumulativa
Resumo da toxicidade dos quimioterápicos
Terapias alvo específicas
Os antineoplásicos classificados como terapias-alvo atuam inibindo
um alvo específico envolvido na tumorigênese
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Podem ser:
• anticorpos monoclonais (mab’s)
‣Altamente específicos
‣ t1/2 longa ‣Administrados em combinação
‣Ativar resposta imune do paciente ou inativar fatores de
crescimento ou inativar os receptores para fatores de
crescimento
• moléculas de baixo peso molecular (inibidores
enzimáticos)
‣ Inibidores de tirosina quinase (tinib’s)
Mantra: Proliferação, crescimento e sobrevivência.
-Alguns anticorpos monoclonais podem se ligar direto
← Anticorpos monoclonais
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The MAPK Signaling Pathway
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https://youtu.be/oDjDUUhGVsI
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Via PI3K/AKT e sobrevivência celular
https://youtu.be/hcGrpd0CRV0
1. Inibidores da quinase Bcr/Abl
• BCR-ABL é um oncogene resultante da translocação
cromossômica em que proto-oncogene ABL é transferido para a
região do BCR, criando o BCR-ABL.
• A proteína quinase bcr-abl ativa vias de transdução envolvidas
na proliferação e sobrevivência celular
• A mutação BCR-ABL está associada à Leucemia Mieloide
Crônica (LMC)
https://xvivo.com/blog/gleevec/
Fármacos: • Imatinibe (Gleveec®) inibidores de quinase
• Dasatinibe
• Nilotinibe
São inibidores seletivo das proteínas da família da
tirosina quinase, incluindo a proteína bcr/abl e o
receptor c-kii
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https://youtu.be/hcGrpd0CRV0
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•Toxicidade
•Efeitos GI
•Diarreia, náusea e vômito
•Retenção de fluidos
•Edema
•Hepatotoxicidade
•Mielossupressão
•Resistência
•Mutação na BCR-ABL
•↑ glicoproteína P
2. Inibidores do EGFR
(Epidermal Growth Factor Receptor)
EGFR (ou HER1)
HER2: Human Epidermal growth factor Receptor-type 2
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Inibidores EGFR:
• Gefitinibe, Erlotinibe (Tarceva®) → inibidor de quinase
• Cetuximabe (Erbitux®) e Panitumumabe → anticorpo
monoclonal
•Toxicidade •Efeitos dermatológicos •Pele seca •Rash Cutâneo •Prurido •Efeitos GI
•Diarreia, náusea e vômito •Doença pulmonar intersticial •Resistência •Mutação no EGFR
3. Inibidores do HER2)
(Epidermal Growth Factor Receptor 2)
Trastuzumabe
Lapatinibe
https://youtu.be/jq5cqBeL73M
4. Inibidores do BRAF e MEK
BRAF (B-Raf proto-oncogene)
ERK: extracellular signal-regulated kinase
https://youtu.be/74ZJLRmXSmE
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5. Inibidores da angiogênese
•Bevacizumabe (anti-VEGF)
•Sunitinibe, Sorafenibe
•Lenalidomida
https://youtu.be/IqdVnCiy-sw
https://youtu.be/JiltLlj1VKQ
https://youtu.be/IqdVnCiy-sw
6. Inibidores do checkpoint imunológico
Ipilimumabe: anti-CTLA4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Associated Protein 4)
Nivolumabe: anti-PD-1 (programmed cell death 1)
https://youtu.be/K09xzIQ8zsg
• Estes fármacos promovem a reativação do reconhecimentodas células tumorais pelo LT
• Efeitos adversos são parecidos com sintomas de doenças auto-imunes: Diarréia, Fadiga,
Prurido, Rash, Psoríase
• Pode haver resistência via aumento de receptores CTLA-4 ou via outros mecanismos de
imunossupressão
keep message → Mensagem Final
Mutações frequentes nos tumores:
p53, pRb, proteínas da família Bcl-2, EGRF, HER2, Ras, Raf, Braf, Mek
Principais resultados: Proliferação descontrolada e resistência a apoptose.
Vias frequentemente desreguladas: RAS, PI3K/AKT
A maioria dos anticorpos se ligam externamente aos receptores para fatores de
crescimento, bloqueando a ligação do ligante.
Os inibidores de tirosina quinase impedem a fosforilação dos resíduos de tirosina dos
receptores TK (do tipo tirosina quinase, como são os receptores para fatores de
crescimento), bloqueando a ativação do receptor. Resultado: inibição das vias de
sinalização desencadeadas pela ativação desses receptores
Anticorpos monoclonais (mabs) ou inibidores de tirosina quinase (inib) que inibem as vias
do EGFR ou HER2: diminuem proliferação e sobrevivência celular (bloqueio da transcrição
das proteínas do ciclo celular e de proteínas anti-apoptóticas)
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https://youtu.be/IqdVnCiy-sw
https://youtu.be/JiltLlj1VKQ
https://youtu.be/IqdVnCiy-sw
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Anticorpos monoclonais (mabs) ou inibidores de tirosina quinase (inib) que inibem as vias
do VEGFR: supressão da angiogênese.
** ouvir audio 1:46hs**
n
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