AINEs

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Mariana Medeiros de Sousa - UFERSA 
1 Farmacologia 
AINES 
INFLAMAÇÃO 
Reação protetora que foi gerada por uma agressão ao 
tecido, levando ao acúmulo de fluidos e leucócitos com 
objetivos de destruir, diluir e isolar os agentes lesivos → 
por meio de mediadores químicos 
Sinais cardinais da inflamação 
Calor, rubor, tumor, dor e perda da função 
 
Componentes da inflamação aguda 
Resposta imune inata – liberação de toxinas autacoides, 
contração de arteríolas, formação de edema e exsudação 
local rica em mediadores químicos 
 Iniciada pelo reconhecimento de padrões moleculares 
associados a patógenos (PAMPs) por receptores de 
reconhecimento de padrão (Tll) nos macrófagos 
 A interação de um PAMP com um receptor Toll faz com 
que a célula dendrítica ou o macrófago respondam 
imediatamente → vias de sinalização intracelular ativam a 
produção de citocinas pró-inflamatórias, prostaglandinas e 
histamina 
Resposta imunológica adaptativa – ativação de células 
competentes contra possíveis patógenos na inflamação 
Eventos locais que disparam a resposta inflamatória 
1. Patógeno (composição molecular característica) 
invade o tecido 
2. Reconhecimento do patógeno pelos macrófagos 
→ produção de IL-2 e TNF-alfa → agem nas 
células endoteliais favorecendo a expressão de 
moléculas de adesão 
3. Chegada de fagócitos pela corrente sanguínea → 
adesão ao endotélio 
4. Produção de quimiotaxinas (C5B, LTB4, IL-8, FAP) 
para atrair os fagócitos ao local de ação 
5. Fagócito fagocitam o patógeno mediados pelo 
C3B e IgG → degradação e digestão → inflamação 
finalizada 
 
 
Cadeia de eventos da invasão pela lesão 
1. Agente agressor ataca a célula → liberação de 
fosfolipídio A2 da membrana celular pela ação da 
fosfolipase A2 (ativada por uma prostaglandina, 
por exemplo) 
2. Fosfolipase A2 digere a fosfatidilcolina → liberação 
de ácido araquidônico (substrato para enzimas) 
3. ação da lipoxigenase para formar leucotrienos ou 
cicloxigenase para formar prostaglandinas, 
prostaciclinas e tromboxano A2 
CICLOXIGENASES 
COX 1 
Constitutiva (constantemente produzida) no: 
Estômago, rim, plaquetas, útero e SNC. 
 
Mariana Medeiros de Sousa - UFERSA 
2 Farmacologia 
COX 2 
Induzida por sinais ou estímulos inflamatórios em: 
macrófagos, linfócitos, PMN e endotélio 
Constitutiva: Rim e SNC 
A depender do tecido, há uma sintase diferente de 
prostaglandina 
PAPÉIS BIOLÓGICOS DOS PRODUTOS DA COX 
PROSTAGLANDINAS 
AÇÃO 
AGENTES ANTI-INFLAMATÓRIO 
Existem os AIES (esteroidais) – glicocorticoides 
Anti-inflamatórios não esteroidais (AINES) 
• Amplamente utilizados 
• Mais de 50 tipos diferentes 
• Nenhum deles atua na modificação dos sinais da 
inflamação 
• Praticamente todos possuem efeitos indesejáveis 
• Efeito “AAA” – anti-inflamatório, antipirético e 
analgésico 
INIBIÇÃO DA SÍNTESE DE EICOSANOIDES 
A aspirina age como inibidor irreversível da cicloxigenase. 
As demais drogas anti-inflamatórias não esteroides ligam-
se de forma não covalente à enzima 
EFEITOS DOS AINES 
EFEITO ANTIPIRÉTICO 
• Regulação térmica vi hipotalâmica 
• AINES reajustam o termostato hipotalâmico 
• Inibição das prostaglandinas de ação hipotalâmica 
(PG2) 
Mecanismo de ação pirético 
EFEITO ANALGÉSICO 
• AINES são eficazes contra a dor 
• Diminuem a produção de 
prostaglandinas que sensibilizam 
os nociceptores 
• Eficazes para bursite, artrite, 
dor de dente, dor por metástases 
cancerosas, dores musculares e 
de origem vascular 
• Utilizados nas cefaleias com o 
objetivo de diminuir a 
vasodilatação cerebral via 
prostaglandinas. 
 
 
 
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3 Farmacologia 
 
Hiperalgia – aumento da sensibilidade dolorosa. Estímulos 
antes inóculos passam a causas dor devido à facilidade de 
despolarização dos neurônios aferentes nociceptivos 
polimodais. 
Limiar da dor acaba diminuindo, o que causa uma maior 
sensibilidade ao estímulo doloroso 
EFEITO ANTI-INFLAMATÓRIO 
Variam muito em potencial de ação: indometacina, 
piroxicans (fortes), ibuprofeno (média), paracetamol 
(pouca). 
Reduzem: vasodilatação, edema (vasogênio) e dor 
AINEs podem responder melhor em uma região a outra 
Por exemplo: na cólica menstrual, há a resposta melhor 
aos ibuprofeno do que escopalamina, e não ceptofreno, 
pois seleciona melhor o receptor uterino 
TENTATIVA PARA REDUZIR O DANO AO TGI 
INDUZIDA POR AINES 
o Utilizar junto com IBP 
o Prescrever doses mais baixas 
o Utilizar outra classe de analgésico 
o Usar AINEs menos tóxicos 
COX-2 → efeitos inflamatórios 
COX-1 → efeitos homeostáticos, intestinal, renal... 
INDICAÇÕES CLÍNICAS 
o Atividade anti-inflamatória 
o Úteis no tratamento de dores pós-operatórias, 
odontológicas e menstruais 
o Alívio de cefaleias e enxaquecas 
o Alívio sintomático de dor e edema em afecções 
inflamatórias agudas e crônicas 
o Atividade antipirética – febre 
o Efeito antiagregante plaquetário (profilaxia da 
trombose) 
AAS bloqueia irreversivelmente a COX, o que torna melhor 
na profilaxia da trombose 
Mecanismos adicionais 
• Redução da quimiotaxia; 
• Infrarregulação da produção de interleucina-1 (IL-
1); 
• Produção diminuída de radicais livres e 
superóxido; 
• Interferência nos eventos intracelulares mediados 
pelo cálcio. 
Não devem ser indicados à: 
• pacientes que façam uso de anticoagulantes, 
antiplaquetários ou agentes trombolíticos; 
• a pacientes que possuam alguma alteração 
plaquetária ou distúrbio hemorrágico (atentar-se 
para a dengue hemorrágica), gastrite erosiva ou 
úlcera péptica, disfunção renal e desidratação 
• indivíduos com gota. 
• Seu uso deve ser evitado em pacientes com 
insuficiência hepática ou renal 
CLASSIFICAÇÃO DOS AINES 
o Inibidores não seletivos: AAS, ibuprofeno, 
naproxeno, cetorolaco (alteamente seletivo para 
COX-1) 
o Inibidores seletivos da COX-2: rofecoxibe, 
celecoxibe, valdecoxibe... cerca de 300x mais 
seletivo para COX-2 
MECANISMO DE AÇÃO FARMACOLÓGICA 
 
Após a lesão há a liberação do AA que sofre ação da COX-1 
→ produção de prostaglandinas (pgi) e prostaciclinas (pge) 
– 10-15% na inflamação 
 
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4 Farmacologia 
Os AINES que inibem a COX-1 vão inibir a inflamação 
inicial 
A lesão também vai liberar citocinas → estimulam as 
células do sistema imune a expressar a COX-2 
(principalmente em macrófago e SNC) → produção de pgi 
e pge - 85-90% na inflamação 
 Os AINES que inibem a COX-2 vão inibir a inflamação 
tardia, sendo mais eficaz 
 
ANTI-INFLAMATÓRIOS DE 1ª GERAÇÃO – 
INIBIDORES NÃO SELETIVOS DA COX 
 
EFEITOS ADVERSOS 
Principal efeitos adverso: lesão na mucosa gástrica – 
prostaglandinas também agem na citoproteção gástrica 
por meio da produção de bicarbonato e muco, além de 
↓ácido clorídrico 
 
Sem elas as células gástricas ficam susceptíveis a ação do 
ácido clorídrico e bacteriana (H. pylori) 
 Principais causadores de úlcera péptica: aspirina, 
ibuprofeno, etodolaco e associação de mais de 1 AINE. 
Reações cutâneas: Erupções na pele, urticária, reações de 
fotossensibilidade. 
Outros efeitos adversos: Vertigem, fadiga, sono; 
Prolongam tempo de sangramento; Distúrbios hepáticos; 
Broncoespasmo: Asma sensível à aspirina (5% dos 
pacientes expostos); Diminuição da motilidade uterina; 
Reações de hipersensibilidade; Fechamento prematuro do 
ducto arterioso fetal. 
Efeitos adversos renais: Pacientes suscetíveis! Insuficiência 
Renal Aguda! “Nefropatia por analgésicos”; Interfere com 
a síntese de PG e Prostaciclinas envolvidas na manutenção 
do fluxo sanguíneo renal (filtração glomerular, fluxo renal, 
excreção de sódio e água). 
Efeitos adversos cardiovasculares: Elevação da pressão 
arterial e predisposição a eventos cardiovasculares 
adversos (AVC e infarto do miocárdio); 
Rofecoxibe retirado do mercado em 2004 
 
ANTI-INFLAMATÓRIOS DE 2ª GERAÇÃO – 
INIBIDORES SELETIVOS DA COX -2 
Nãoapresenta efeito antitrombótico e não apresentam 
efeitos gástrico 
Principais coxibes: Rofecoxib, Celecoxib, Etoricoxib 
Apresentam excelente perfil de tolerabilidade 
gastrointestinal 
 
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5 Farmacologia 
Efeitos cardiovasculares pelo uso crônico, principalmente 
tromboembolíticos 
Acontece devido a inibição seletiva → desbalanço das 
prostaglandinas, favorecendo: 
• Proteção da mucosa gástrica 
• Efeitos vaso oclusivos 
o Agregação plaquetária 
o Vasoconstricção 
o Proliferação do músculo liso vascular 
• Exacerbação dos efeitos induzidos pela COX-1 
UTILIZAÇÃO PARA ASMA 
O uso de AINEs gera inibição da via da COX → AA é 
desviado para a via da lipoxigenase, gerando aumento da 
síntese de leucotrienos cisteínicos que apresentam ação 
broncoconstritora → ocorre risco de precipitação de crise 
asmática 
Os medicamentos modificadores de leucotrienos 
apresentam eficácia para que se impeça a 
broncoconstrição provocada pelo uso de AINEs, sendo 
assim utilizados em pacientes nessa condição 
Mecanismos adicionais 
Diclofenaco de K ou Na? Em teoria, o de K+ teria absorção 
e efeito mais rápido. Na prática, não há diferença de 
solubilização 
Paciente pode ter hepatotoxidade com paracetamol a 
4g/dia caso seja usuário crônico de álcool, pois são ambos 
metabolizados pela mesma enzima CYP. 
 Paracetamol produz um metabólito tóxico por meio da 
via da CYP1E2 (menos de 10% de utilização da via, mas 
potencializada em overdose ou uso concomitante ao 
álcool), a benzoquinonaimina, a qual ataca as proteínas do 
hepatócitos ou agindo como radical livre. Já ao se unir a 
glutationa, ela é inativada, mas caso sua concentração 
aumente, não ocorre essa inativação. 
INIBIDORES NÃO-ESPECÍFICOS 
o Aspirina (ácido acetilsalicílico) 
o Dipirona (metamizol)x 
o Paracetamol – preferível para idoso → não 
interferem no funcionamento plaquetário, 
proteção gástrica e na regulação vascular 
o Ibuprofeno – menor risco gastrointestinal 
o Cetoprofeno 
o Naproxeno 
o Indometacina 
o Piroxicam 
INIBIDORES PREFERENCIAIS DA COX -2 
o Nimesulide 
o Meloxicam 
o Diclofenaco 
INIBIDORES SELETIVOS DA COX -2 
o Rofecoxib (Vioxx ®) - 2004 
o Valdecoxib (Bextra ®) - 2005 
o Lumiracoxib (Prexige ®) - 2008 
o Celecoxib (Celebra ®) 
o Etoricoxib (Arcoxia ®) 
o Etodolaco 
SALICILATOS 
Aspirina 
 
Os salicilatos não devem ser indicados à crianças ou 
adolescentes que tenham algum tipo de infecção viral, em 
função do risco de desenvolver Síndrome de Reye. 
DERIVADOS DE ÁCIDOS PROPIÔNICOS 
Ibuprofeno, flubiprofeno, Cetoprofeno e Naproxeno 
 
OXICANS 
Piroxiam e meloxicam 
 
 
Mariana Medeiros de Sousa - UFERSA 
6 Farmacologia 
COXIB 
 
DERIVADOS DO ÁCIDO FENILACÉTICO 
Diclofecano