Tema 5 Mieloma múltiplo (MM) e hipercalcemia

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Tema 5 – Mieloma múltiplo (MM) e hipercalcemia 
Maria Laura Gonçalves Vieira – T XIV 
Gamopatia monoclonal 
Discrasias plasmocitárias 
Krasys: “mistura” ... discrasia sanguínea “sangue com mistura ruim”, isto é, existem elementos sanguíneos malignos em meio aos 
elementos normais. As discrasias plasmocitárias constituem o grupo das neoplasias derivadas dos plasmócitos (células B com 
diferenciação terminal). 
Mieloma múltiplo é um clone plasmocitário que se acumula na medula óssea. 
Macroglobulinemia de Waldenstrom: clone linfoplasmocitário se acumula no tecido linfoide + medula óssea 
Plasmócitos 
São células que se originam na diferenciação dos linfócitos B que chegam até os tecidos conjuntivos através do sangue 
Função: produzir e secretar os anticorpos que atuam nas respostas imunes do organismo 
Os anticorpos são proteínas específicas, da classe das imunoglobulinas 
Estrutura das imunoglobulinas 
São proteínas compostas por 4 cadeias polipeptídicas – 2 cadeias pesadas e 2 cadeias leves. 
Imunoglobulinas pesadas: IgA, 
IgG, IgM, IgD, IgE 
Imunoglobulinas leves: Kappa / 
Lambda 
Nas discrasias plasmocitárias, o 
componente M pode ser 
formado pela imunoglobulina 
completa, ou por apenas uma 
cadeia pesada ou mesmo uma cadeia leve. 
Quando um clone plasmocitário se multiplica no organismo, aparece no plasma o seu produto – a imunoglobulina “monoclonal”. 
Um pico monoclonal, ou seja, formado por uma única imunoglobulina específica, pode então ser detectado na eletroforese das 
proteínas plasmáticas → chamado de “componente M”. 
Como identificar o componente M: 
• Eletroforese de proteínas 
• Imunofixação sérica 
• Dosagem de cadeias leves: FLC 
Mieloma múltiplo 
Principal representante das neoplasias plasmocitárias. 
População > 50 anos (idade média 65 anos), rara em < 40 anos 
Representa cerca de 10% das neoplasias hematológicas, sendo mais comum no 
sexo masculino e raça negra. 
Aumento da incidência do mieloma múltiplos nos últimos anos. 
Tem apresentando maior conhecimento da história natural da doença e sua 
patogênese, além de melhora dos recursos laboratoriais e aumento da expectativa 
de vida mundial. 
Fatores de risco 
Doenças imunológicas crônicas 
Exposição a radiação 
Solventes orgânicos 
Alguns vírus: HIV e HSV8 
Marcos da doença 
Plasmocitose medular 
Gamapatia monoclina 
Lesões de órgão-alvo (anemia, lesões ósseas líticas, hipercalcemia e insuficiência rena) 
Patogênese 
O mieloma múltiplo caracteriza-se por expansão clonal plasmocitária na medula óssea e produção de imunoglobulina monoclonal, 
promovendo progressivamente destruição óssea, falência renal, supressão hematopoiética e infecções. 
Origem do clone neoplásico do MM parece ser um linfócito B de memória ou plasmablasto. Essas células são formadas no tecido 
linfoide (baço, linfonodos), a partir de centrócitos (células B presentes nos centros germinativos e que foram selecionadas pela 
estimulação antigênica). 
Plasmablasto sai do tecido linfoide e migra para a medula óssea, onde se transforma em plasmócito, célula altamente capaz de 
produzir anticorpos. 
No MM o clone plasmático pode surgir inicialmente no tecido linfoide, mas na medula óssea encontra o microambiente para se 
proliferar. A MO se torna repleta de plasmócitos neoplásicos, “células do mieloma”. 
 
Células do mieloma se proliferam na MO, ocupando o espaço das células hematopoiéticas. Nesse processo liberam substâncias que 
inibem a proliferação dos eritrócitos, justificando a anemia, e ativam os osteoclastos, células que atuam na reabsorção óssea. 
Mieloma múltiplos – o que preciso saber 
1. O termo mieloma múltiploa vem do fato da doença acometer múltiplos focos da medula óssea funcionante (vermelha), 
presente nas costelas, coluna vertebral, esterno, clavícula, ossos do crânio, pelve, escápulas e extremidades proximais. Esse 
ossos podem ser fonte de dores contínuas, fraturas patológicas e lesões líticas na radiografia. 
2. A anemia é decorrente não só da ocupação medular, mas principalmente dos fatores inibitórios da eritropoiese secretados 
pelas “células do mieloma”. Está quase sempre presente no momento do diagnóstico 
3. Aproximada 80% dos casos de MM aparecem cadeis leves na urina, proteínas de Bence Jones. As cadeias leves são 
sintetizadas numa proproção maior que as cadeias pesadas, ou seja, tem uma “sobra” de cadeia leve que circulam de forma 
livre no plasma e são rapidamente filtradas nos glomérulos. 
No MM com a síntese exagerada de imunoglobulina, produção igualmente exagerada de cadeias leve determinando 
proteinúria significativa. Por serem tóxicas aos túbulos renais, as cadeias leves acabam causando uma nefropatia crônica – 
famoso “rim do mieloma”. 
4. A destruição óssea contínua promove a liberação de cálcio. A hipercalcemia e hipercalciúria resultantes podem contribuir para 
a insuficiência renal ou mesmo causá-la. 
5. Apesar do total de imunoglobulinas estar bastante elevado, devido ao componente M, o nível das imunoglobulinas normais 
encontra-se baixo (hipogamaglobulinemia funcional) sendo o principal mecanismo da susceptibilidade as infecções dos 
pacientes com MM) 
Plasmócito são reconhecidos por serem células de núcleo excêntrico 
e citoplasma basofílico. 
Células de Mott são plasmócitos binucleados com grandes vacúolos 
citoplasmáticos, contendo imunoglobulina monoclonal. 
Lesões esqueléticas 
Em sítios que possuem medula óssea funcionante, como as coisas as costelas, corpos vertebrais, calota craniana, esterno, porções 
proximais das cinturas pélvica e escapular. 
Dor óssea é o principal sintoma – relacionado a destruição óssea, multiplicação das células do mieloma na medula óssea → indica 
atividade plena da neoplasia 
Inicalmente dor intermitente, localizada em coluna lombar, dor movimento-dependente. Dor pode irradiar para os membros 
inferiores, radiculopatia associada 
Fraturas patológicas são frequente, geralmente na coluna torácica → dor intensa e refratária a AINEs 
Dor tipicamente intermitente associada ao movimento, mas quando se torna contínua devemos suspeitar de fratura patológica 
Exames de imagem 
Alterações radiológicas: 
• Lesões líticas, arredondadas, do tipo “insuflantes”, saca-bocado 
• Nas costelas: aspecto pontilhado 
• Principal diagnóstico diferencial: CA de mama, CA de pulmão 
Cintilografia óssea não detecta as lesões 
Exames: radiografia, TC, RNM, Pet-Scan 
FA: normal (devido inibição osteoblástica) 
Susceptibilidade a infecção 
Infecção bacteriana é a principal causa de morte nos pacientes com MM. Fatores responsáveis por essa susceptibilidade: 
• Queda na produção e um aumento na degradação periferica das imunoglobulinas normais → hipogamaglobulinemia funcional 
• Diminuição dos T CD4+ 
• Opsonização defeituosa 
• Função granulocítica defeituosa 
Paciente com MM possui problema tanto na imunidade humoral, quanto celular, e também da imunidade inata. 
Agentes mais comuns: 
• Fases precoces da doença: bactérias encapsuladas – Streptococcus pneumoiae, Haemophilus influenza 
• Fases tardias: Staphylococcus aureus, Gram-negativos entéricos 
Antibioticoprofilaxia com sulfataxazol-trimetropim 
Envolvimento renal 
No diagnóstico da doença 50% dos pacientes já tem redução da TFG e 25% dos pacientes já tem azotemia (alteração bioquímica 
caracterizada pela presença de altas concentrações de produtos nitrogenados) 
Disfunção por diversos fatores: 
• “rim do mieloma” 
• Hipercalcemia 
• Lesão glomerular por amiloidose AL 
• Hiperuricemia (alto turnover celular) 
“Rim do mieloma” 
As cadeias leve da imunoglobulina são filtradas pelo glomerulo e aparecem na urina → proteínas de Bence-Jones 
Podem causar lesões irreversíveis nas células tubulares 
O excesso de BJ provoca insuficiência renal crônica 
As células tubulares proximais lesadas não conseguem reabsorver a BJ → alcança a alça de Henle e o néfron distal e se ligam a 
proteína de Tamm-Horsefall, formando os cilindrosde cadeia leve. Esse cilindros se acumulam obstruindo de forma generalizada 
o lúmen tubular e lesando outros segmentos tubulares e intersticial. 
Hipercalcemia 
Maior reabsorção óssea + imobilidade = deposição de cálcio no parênquima renal → insuficiência renal crônica (nefrocalcitose) 
Cálcio em excesso catalisa a formação dos cilindros de cadeia leve obstruindo o túbulo e causando IRA 
Hipercalcemia é a principal causa de insuficiência renal aguda (IRA) no MM 
Envolvimento neurológico 
Compressão medular: células do mieloma invadem o canal espinhal e causam compressão extradural da medula espinhal ou de 
suas raízes nervosas; 
Dor radicular agravada pela tosse ou espirros; 
Achados tardios: perda da função esfincteriana e paraplegia (mielopatia) 
Crise hipercalcêmica: principal mecanismo de alteração do estado mental no paciente com MM; 
Cefaleia, náusea, vômito, constipação intestinal, convulsões, torpor e coma. 
Síndrome de hiperviscosidade: As imunoglobulinas aumentam a viscosidade sérica → cefaleia, 
fadiga, distúrbios visuais, papiledema, epistaxe, hemorragias retinianas, zumbido e ataxia. 
Diagnóstico 
Baseia-se em exames laboratoriais, radiológicos e biópsia da medula óssea 
(mielograma) para identificação dos plasmócitos atípicos 
Exames laboratoriais: hemograma, ureia, creatinina, sódio, potássio, cálcio, 
ácido úrico, LDH, FA, beta-2- microglobulina, dosagem de imunoglobulinas 
séricas, eletroforese de proteínas séricas com imunofixação, proteinúria de 24 
horas, com imunoeletroforese e imunofixação, aspirado e biópsia de MO 
(incluindo avaliação citogenética), inventário radiológico do esqueleto 
(coluna, pelve, crânio, úmero, fêmur) 
Componente M 
Eletroforese de proteínas – quantificação: Componente M aparece como um pico alto e base estreita na faixa gama, menos comum 
na faixa beta e raramente na faixa alfa-2; 
Níveis >3g/dl são altamente sugestivos de MM; 
Níveis inferiores são encontrados na gamopatia monoclonal de significado indeterminado; 
Quanto maior a dosagem do componente M pior o prognóstico com MM (maior carga tumoral). 
Pico monoclonal: 
• 65,9% pico monoclonal na região de gamaglobulinas; 
• 14,1% em betaglobulinas; 
• 1,2% apresentou pico biclonal; 
• 18,8% não apresentaram pico monoclonal; 
• MM tipo IgG é o mais frequente 
Tipo de mieloma múltiplo segundo o componente M:
• IgG (mais comum): 52%; 
• IgA: 21%; 
• Cadeia leve isolada: 16%; 
• IgD (mais grave): 2% 
Imunofixação ou eletroforese: fundamental para tipar o componente M (IgG, IgA, cadeia leve Kappa ou lambda); 
Componente M urinário (proteína de Bence Jones) não costuma ser detectado na eletroforese urinária, mas aparece na eletroforese. 
Eletroforese de proteínas no soro detecta o componente M em cerca de 80% dos pacientes; 
Imunoeletroforese urinária detecta componente M em 75% dos pacientes; 
A realização dos 2 exames em conjunto é capaz de encontrar o componente M em 99% dos casos 
Critérios diagnósticos 
Critério obrigatório: plasmocitose medular ≥ 10% e/ou presença de plasmocitoma (confirmando por biópsia) 
Mais um ou mais dos critérios: 
• Presença de alguma lesão de órgão-alvo. As lesões de órgão alvo do MM são lembradas através do mnemônico “CARO” 
(Cálcio (hipercalcemia); Anemia; Rim (insuficiência renal); Osso (lesões ósseas líticas)) 
• Presença de algum “biomarcador”. Os biomarcadores são dados que apontam para um comportamento biológico mais 
agressivo da doença, indicando maior risco de evolução desfavorável em curto prazo, mesmo que ainda não tenham 
surgido lesões de órgão-alvo. 
o Plasmocitose medular ≥ 60% 
o Dosagem cadeias “envolvidas” / cadeias “não envolvidas” ≥ 100 
o Presença de > 1 lesão focal vista por RNM 
Diagnóstico diferencial 
Gamopatia monoclonal de significado indeterminado 
Critérios: 
• Pico monoclonal em eletroforese de proteína (<3g/dl) 
• Plasmocitose medular < 10% 
• Ausência de evidências de outra doença linfoproliferativa de células B 
• Ausência de lesão em órgão-alvo ou amiloidose AL; 
Patologia plasmocitária mais comum. Presente em aproximadamente 3% da população acima de 50 anos. Risco de evolução para 
mieloma de 1% ao ano até os 60 anos e cerca de 5% após os 70 anos. 
Mieloma múltiplo assintomático (Smoldering Myeloma) 
• Proteína M sérica > ou = 3g/dl ou proteína M urinária > ou = 500mg/24 horas; 
• Plasmocitose medular clonal entre 10-60%; 
• Ausência de lesão de órgão-alvo ou amiloidose 
Plasmocitoma solitário 
• Tumor ósseo constituído de plasmócitos neoplásicos monoclonais; 
• Ausência de proteína M sérica ou urinária; 
• Lesão única, cística; 
• Não há acometimento de outras áreas do esqueleto e nem componente M; 
• Mieloma localizado; 
• Tem que investigar MM; 
• Grande parte desses pacientes evoluem para MM 
Mieloma múltiplo não secretor 
• Ausência de proteína M sérica ou urinária com imunofixação; 
• Plasmocitose medular ≥ 10% ou plasmocitoma; 
• Lesão de órgão-alvo. 
Fatores prognósticos 
• Magnitude do componente M 
• Grau de anemia 
• Número de lesões ósseas 
• Níveis de cálcio sérico 
• Escórias nitrogenadas 
• Albumina (mais importante) 
• Beta-2- microglobulina (mais importante) 
Estadiamento 
 
Sistema Dure & Salmon amplamente utilizado, baseia-se na combinação de fatores: 
• Hemoglobina 
• Cálcio sérico 
• Componente monoclonal 
• Acometimento ósseo 
• Creatinina sérica 
Esse sistema não é capaz de relacionar adequadamente a sobrevida global ao tempo livre de doença 
Atenção: A elaboração de projetos de educação continuada para os profissionais de saúde sobre as manifestações clínicas e 
laboratoriais do MM = diagnóstico precoce → menos complicações → mais qualidade de vida 
Evolução 
 
Tratamento (incurável) 
Quimioterapia e/ou transplante autólogo de medula óssea 
Todo paciente com idade inferior a 70 anos deve ser encaminhado para o tratamento autólogo de células hematopoiéticas após um 
tratamento inicial bem sucedido. 
 
Hipercalcemia 
Crise hipercalcêmica: 
• Cálcio > 12mg/dl (de 8,8 até 10,4 mg/dl) 
• Provoca poliúria, vômitos, desidratação IRA e encefalopatia 
• Potencialmente fatal 
Etiologia 
Hiperparatioreoidismo primário + neoplasias malignas são 90% dos casos; 
Geralmente por aumento do cálcio ionizado. 40% do cálcio no soro está ligado a proteínas (albumina). 
 Se aumento de proteínas (ex: MM), pode aumentar o cálcio total e o ionizado está normal; 
Hipoalbuminemia (desnutrição, doença renal) o cálcio total pode ser normal e cálcio ionizado aumentado; 
Manifestações clínicas 
Neuropsiquiátricas: confusão mental, rebaixamento do nível de consciência, depressão e ansiedade, estupor e coma 
Cardiovasculares: desidratação, encurtamento do intervalo QT, bradicardias, hipertensão 
Gastrintestinais: náuseas, vômitos e anorexia, constipação intestinal e distensão gasosa, pancreatite aguda, doença ulcerosa péptica 
Renais: poliúria, litíase renal e nefrocalcinose, lesão renal aguda, acidose tubular renal tipo I 
Diagnóstico 
 
Tratamento 
Classificação: 
• Leve: <12mg/dl, assintomático ou levemente sintomático → não necessita de tratamento 
• Moderada: entre 12 e 14 mg/dl 
• Grave: >14mg/dl → tratar 
• Se crônico pode não necessitar tratamento 
Fluidoterapia: solução salina isotônica, manter diurese entre 100 e 150ml/hora; 
Antirreabsortivos: bifosfonados – análogos de pirofosfato que inibem reabsorção óssea mediada pelos osteoclastos, assim inibindo 
liberação de cálcio. Escolha: ácido zoledrônico. 
Calcitonina: diminuem reabsorção óssea e aumenta a excreção renal. Efeito dura apenas 48h / taquifilaxia. (pouco usada) 
Corticoides: usar em pacientes com doença granulomatosa e linfomas (aumento de absorção de vitamina D). 
• Diminuem a produção de calcitriol por inibir a enzima 1-alfa-hidroxilase; 
Furosemida: efeito calciúrico, após hidratação; 
• Contraindicado: diurético tiazídico.